エーラスダンロス症候群患者に発生した舌癌の1例

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(1)口腔腫瘍 33 巻 1 号 29 ∼ 34 頁 2021. エーラスダンロス症候群患者に発生した舌癌の 1 例. 吉吉岸. 川恭田和本裕. 平 1）野功 1）森充 1）. 口一寺邦. 馬 1）山根木康嗣 2）康 1）高岡一樹 1）. 要旨：エーラスダンロス症候群（以下 EDS）は，関節の過可動性，皮膚の過伸展性，血管の脆弱性などを特徴とするまれな遺伝性疾患であり，現在 13 の病型に分類されている。なかでも血管型 EDS は，動脈解離や動脈瘤破裂，腸管破裂などのリスクがある最も重篤な病型である。渉猟し得た限り，これまでに EDS 患者に発生した口腔癌の報告はない。われわれは，血管型 EDS 患者に発生した極めてまれな舌癌の 1 例を経験したので概要を報告する。患者は 48 歳女性で左側舌縁に悪性腫瘍を疑う白色病変を認め，当科を受診した。全身麻酔による循環変動で生じ得る重篤な合併症を回避するために，静脈鎮静下にて切除生検を施行した。術中の循環動態は安定し，全身的合併症や異常出血は生じなかった。病理組織検査の結果，高分化型扁平上皮癌の診断を得た（pT1N0M0，stageⅠ）。創部治癒遅延を認めたが，術後 13 か月経過した現在再発なく経過している。キーワード：エーラスダンロス症候群，舌癌，静脈鎮静. に伴う合併症リスクを患者が懸念し，治療方針の相談目的に当科を受診した。. 緒言. 現症：. Ehlers-Danlos 症候群（EDS）は，コラーゲン遺伝子の. 全身所見；体格は中程度，栄養状態は良好であった。. 異常により，皮膚の過進展や血管の脆弱性および関節過伸. 口腔内所見；左側舌縁部に最大径 19mm の表面粗造な. 展を特徴とするまれな遺伝性結合組織疾患である。なかで. 白色病変を認めた（図 1）。またその後方には一部粘膜萎. も血管型 EDS は，動脈の異常な脆弱性を有し，動脈解離. 縮による発赤を伴う表面平滑な 10mm 程度の索状白色病. や動脈破裂，また腸管破裂などの重篤な合併症リスクが. 変を認めた。病変の境界は不明瞭であり，硬結は触知しな. 最も高い常染色体優性遺伝形式の病型である。これまで. いが軽度の接触痛を認めた。. EDS 患者に発生した口腔癌の報告はなく，われわれは血. 口腔外所見；顔貌は左右対称。手指関節の可動域がやや. 管型 EDS 患者に発生した極めてまれな舌癌の 1 例を経験. 大きく（図 2A），血管が透見される薄い皮膚と（図 2B），. したので文献的考察を含めて概要を報告する。. 3 か月前に生じた擦過創の治癒遅延を認めていた（図 2C）。. 1）. 画像所見：病変は表在性であり MRI では有意な異常信症例患者：48 歳，女性。初診：2019 年 6 月。主訴：左側舌縁部の白色病変。既往歴：血管型 EDS（循環器専門病院で管理中。遺伝子解析にて確定診断済）。総腸骨動脈や脾動脈に 10mm 程度の動脈病変があり経過観察中。家族歴：母親，娘，姉が血管型 EDS。現病歴：左側舌縁部の白色病変に対して近医で白板症と診断され，全身麻酔下で手術を予定していたが，全身麻酔兵庫医科大学歯科口腔外科学講座（主任：岸本裕充教授）兵庫医科大学病理学講座（病理診断部門）（主任：廣田誠一主任教授）〔受付：2020 年 5 月 18 日，受理：2021 年 1 月 26 日〕 1） 2）. 図 1 初診時口腔内写真左側舌縁部に最大径 19mm の表面粗造な白色病変を認め，後方には一部粘膜萎縮による発赤を伴う表面平滑な 10mm 程度の索状白色病変を認めた。.

(2) 30. 口腔腫瘍 33 巻 1 号 2021. 吉川恭平ほか. 図 2 A：手指関節の可動域がやや大きい。 B：血管が透見される薄い皮膚。 C： 3 か月前に生じた擦過創の治癒遅延を認める（矢印）。. 号は認めなかった。臨床診断：左側舌悪性腫瘍の疑い。処置および経過：白色病変は悪性腫瘍の可能性が高いと考えられたため，切除が必要と判断した。患者は当科での手術を希望され，頻回の外科処置を回避するため，術前の生検は行わずに切除生検を計画した。EDS の経過観察を行っているかかりつけ医に対診した上で，全身麻酔に関しては気管挿管の際に気道や粘膜損傷による出血リスクが高く，また循環変動に伴う動脈破裂などの致命的な合併症を引き起こすリスクがあるため，全身麻酔は回避した方が安全であると判断した。当院麻酔科に全身管理を依頼し， 2019 年 9 月にデクスメデトミジンを用いた静脈鎮静下で切除生検を施行した。ヨード染色を行い，悪性腫瘍が疑わ. 図 3 切除後の口腔内写真フィブリン糊を用いてポリグリコール酸シートを貼付している。. れる粗造な病変から 10mm，かつその周囲にみられた表面平滑な粘膜部の不染域から 5 mm の安全域を設けて舌部分. 合併症は生じなかった。術後 2 日目から流動食による経口. 切除術を施行した。この際，粗造病変深部では筋層を一部. 摂取を開始し，徐々に粥食へ移行した。創部および全身状. 含め 10 mm 程度の厚みを確保して切除した。術中迅速病理. 態は問題なく経過したため術後 7 日目に退院した。慎重な. 診にて粗造な病変部には扁平上皮癌を認め，さらに切除断. 経過観察を継続したが，術後 1 か月経過時点では創部の上. 端には異型細胞がないことを確認した後，創部にはフィブ. 皮化は遅延傾向を呈していた（図 4A）。経過観察中は歯. リン糊を用いてポリグリコール酸シートを貼付した（図 3）。. の接触に起因する接触痛や軽度の出血を時折認めたため，. 術中のバイタルサインは安定しており，異常出血や全身的. 下顎に保護床を装着して舌創部への刺激を緩和した。その.

(3) エーラスダンロス症候群患者に発生した舌癌. 口腔腫瘍 33 巻 1 号 2021. 31. 図 4 A：術後 1 か月の口腔内写真。上皮化は未熟であり治癒遅延傾向を呈する。 B：術後 3 か月の口腔内写真。創部は完全に上皮化している。. 図 5 HE 染色病理組織像（A；× 20 B；× 100）上皮の基底細胞付近での核の大小不同，配列不正を認め，一部に異型を伴う浅層間質への微小浸潤を認める（矢印）。. 後徐々に上皮化は進み術後 3 か月経過した時点では完全に. 皮膚の弛緩，脆弱性を伴った症例報告がその名の由来とさ. 上皮化していた（図 4B）。現在術後 13 か月経過している. れている1-3）。. が，再発や後発転移を認めていない。. EDSは以前，古典型（classical type），関節型（hyper-. 病理組織学的所見：切除検体中央部に上皮の基底細胞付. mobility type），血管型（vascular type），後側轡型. 近での粗造なクロマチンを有する細胞の増加および核の大. （kyphosco-liosis type），多発関節弛緩型（arthrochlasia. 小不同，配列不正を認め，異常 mitosis が散見された。また. type），皮膚脆弱型（dermatosparaxis type）の 6 病型に. 一部に明らかな異型を伴う浅層間質への微小浸潤を認めた. 分類されていたが，2017 年に新しい国際分類が提唱され，現在は 13 の病型分類（表 1）が用いられている4）。このう. （図 5A, B）。病理組織学的診断：高分化型扁平上皮癌（pT1N0M0，. ち，常染色体優性遺伝疾患である血管型 EDS の発症頻度. stageⅠ，DOI：1 mm）。. は 50,000 ～ 200,000 出生に対して 1 人とされ，77％で動脈破裂や動脈解離，動脈瘤を合併し，また 28％で腸管破裂，. 考察. 臓器破裂などの生命を脅かす重篤な合併症を生じると報告されている5，6）。その理由として血管型 EDS では，心臓，. EDS は，皮膚の過伸展性，脆弱性，関節の可動性亢進，. 血管や消化管，子宮などの伸展を要する組織により多く. 血管の脆弱性に伴う易出血性などを主症状とし，結合組織. 分布し組織の過膨張に抑制的に働くⅢ型コラーゲン遺伝. 成分の先天性代謝異常により生じるまれな疾患である。発. 子（ＣＯʟ₃Ａ₁）が変異していることによって，他の病型. 生頻度は 5,000 ～ 10,000 出生に対して 1 人程度とされてお. の EDS と比較して重篤化しやすいとされている7）。さら. り，1901 年の Ehlers による皮膚の弛緩，皮下出血および. に 20 歳までに 25％，40 歳までに 80％の症例においてこ. 関節の弛緩を伴った症例報告と，1908 年の Danlos による. れらの重篤な合併症を発症すると報告され，死亡年齢の中.

(4) 32. 口腔腫瘍 33 巻 1 号 2021. 吉川恭平ほか. 表 1 2017 年に新たに提唱された EDS 病型分類. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13. EDS subtype. Genetic basis. Protein. Classical EDS Classical-like EDS Cardiac-valvular EDS Vascular EDS Hypermobile EDS Arthrochalasia EDS Dermatosparaxis EDS Kyphoscoliotic EDS Brittle Cornea syndrome Spondylodysplastic EDS Musculocontractural EDS Myopathic EDS Periodontal EDS. Major : COL5A1，COL5A2 Rare : COL1A1 TNXB COL1A2 Major : COL3A1 Rare : COL1A1 Unknown COL1A1，COL1A2 ADAMTS2 PLOD1，FKBP14 ZNF469，PRDM5 B4GALT7，B3GALT6，SLC39A13 CHST14，DSE COL12A1 C1R，C1S. Type Ⅴ，Ⅰcollagen Tenascin XB Type Ⅰ collagen Type Ⅲ，Ⅰcollagen Unknown TypeⅠcollagen ADAMTS-2 LH1，FKBP22 ZNF469，PRDM5 β4GalT7，β3GalT6，ZIP13 D4ST1，DSE Type Ⅻ collagen C1r，C1s 引用文献 4）を改変. 央値は 48 歳とされている1）。. て施行した EDS 患者の歯科治療の 1 例を報告している。. 村瀬ら8）は EDS 患者に発生した若年性大腸癌の報告を. 自験例では，鎮痛効果を兼ね備え，かつ呼吸や循環抑制が. しているが，われわれの渉猟し得た限りでは国内外におい. 少ないとされるデクスメデトミジンを選択して静脈鎮静を. て口腔癌を発症した EDS 患者の報告はない。また，EDS. 行い 12），血圧や脈拍など循環動態は大きな変動なく安定. と悪性腫瘍の関連性を示唆する報告もこれまでになく，本. して経過し，問題なく手術を終了できた。術中所見として. 症例は極めてまれな 1 例と考えられた。. 異常出血等はみられなかったが，鈍的剥離や切除などの手. 早期の舌悪性腫瘍が疑われる場合は通常手術が第一選択. 術操作の際に組織脆弱性を認め，通常より容易に組織が裂. であるが，血管型 EDS 患者において治療方針を計画する. けやすい状態であり，EDS 患者の組織の特徴的な所見と. 際はより慎重に検討するべきである。一般に血管型 EDS. 推察された。術後創部は明らかな創傷治癒遅延傾向を認. 患者に対しては，日常生活では激しい運動を避け，血圧を. め，完全な上皮化に 3 か月程度要した。EDS 患者の外科. 低めに安定させること，排便習慣をつけることなどが推奨. 的手術に際しては，術後出血や術後感染，創傷治癒遅延を. されており9），これらは循環動態の変動を回避するためと. 生じやすいことが報告されており13），より慎重な術後経過. 考えられる。そのため，手術による侵襲や全身麻酔による. 観察を行うべきと考える。. 循環変動が重篤な合併症を引き起こす可能性があることに. 本症例では患者がすでに血管型 EDS と診断されていた. 十分留意して治療計画を立案しなければならない。EDS. ため，治療計画の立案や術後管理を慎重に行うことがで. 患者において全身麻酔手術を行った村瀬ら8）の報告でも同. き，良好な経過が得られている。しかし EDS の確定診. 様に，全身麻酔が不可欠な場合はリスクを十分に把握した. 断には皮膚生検や遺伝学的検査が不可欠であり，EDS が. 上で慎重に手術手技を行うべきと考察している。. 発覚せず生活している患者も存在すると言われている14）。. 本症例では EDS の管理を行っている主治医および当院. そのため，EDS に特徴的な身体所見や原因不明の異常出. 麻酔科と慎重に協議した結果，リスクの高い血管型 EDS. 血などを認める患者に遭遇した場合は，発覚していない. のため可能であれば全身麻酔は回避すべきとの見解に至. EDS の可能性があることを歯科医師も認知しておくべき. り，また表在性の病変であったため局所麻酔下での切除が. である。また，表 1 に示す病型の中に歯周型（periodontal. 可能と判断した。しかし，局所麻酔下の手術は疼痛コント. type）があり4），若年者の難治性歯周炎や歯肉欠損といっ. ロールに苦慮すれば著明な循環変動を引き起こす可能性が. た口腔内症状を特徴とする場合があるため，歯科受診によ. あるため，当院麻酔科に慎重な全身管理を依頼し，十分な. り発覚する可能性がある疾患といえる。. 局所鎮痛および適切な鎮静度を維持しながら手術を施行し. 本症例は悪性腫瘍であったが，早期の病変であったため. た。伊藤らは，EDS 患者の麻酔管理において，皮膚の. 局所麻酔下での手術が可能であった。しかし，進行癌であ. 損傷を起こしやすいことによる体位変換の注意，慎重な静. れば全身麻酔が必須となり，また今後再発や転移を認めた. 脈路確保，急激な血圧変動を避けることの重要性を報告し. 場合には再度手術が必要となる可能性がある。その際は，. ており，また布谷ら11）はミダゾラムを用いた静脈鎮静下に. 組織剥離や血管結紮など一つ一つの手術操作をより愛護的. 10）.

(5) エーラスダンロス症候群患者に発生した舌癌. にかつ慎重に行うことに留意すべきである。また，全身麻酔や高侵襲手術に伴うリスクについて十分に患者にインフォームドコンセントを行うこと，また可能であれば化学療法や放射線療法も検討した上で，より慎重に治療計画を立案する必要があると考える。結語今回われわれは，まれな EDS 患者に発生した舌癌に対して，患者および循環器内科医，麻酔科医とも十分に協議し，より慎重な治療計画と術後経過観察を行うことで良好な経過が得られた 1 例を経験したので報告した。本論文の要旨は，第 38 回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会（令和 2 年 1 月，東京）において発表した。本論文に関して，開示すべき利益相反状態はない。本報告は，科研費（課題番号：18K17186）を用いて行った。文. 献. 1） Beighton, P., De, Paepe, A., et al. : Ehlers-Danlos syndrome : revisednosology, Villefranche, 1997. Am J Med Genet 77： 31-37, 1998. 2） Ehlers, E. : Cutis laxa, Neigung zu Haemorrhagien in der Haut, Lockerung mehrerer Artikulationen. Dermat Zachr 8：173-174, 1901. 3） Danlos, H. : Un cas de cutis laxa avec tumeurs par comtu-. 口腔腫瘍 33 巻 1 号 2021. 33. sion chronique des coudes et desgenoux. Bull Soc Franc Dermatol Syph 19：70-72, 1908. 4） Malfait, F., Francomano, C., et al. : The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet 175：8-26, 2017. 5） Pepin, M., Schwarze, U., et al. : Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type Ⅳ, the vascular type. N Engl J Med 342：673-680, 2000. 6） Byers, P.H., Belmont, J., et al. : Diagnosis, natural history, and management in vascular Ehlers Danlos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 175：40-47, 2017. 7） McKusick, V.A. : Editorial : Multiple forms of the EhlersDanlos syndrome. Arch Surg 109：475-476, 1974. 8）村瀬秀明，眞田克也，他：Ehlers-Danlos 症候群に併存した若年性大腸癌の 1 例．日臨外会誌 73：2311-2315，2012． 9） Ong, K.T., Perdu, J., et al. : Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome : aprospective randomized, open, blinded-endpoints trial. Lancet 376：1476-1484, 2010. 10）伊藤博徳，山田圭輔，他：Ehlers-Danlos 症候群の麻酔経験．北陸麻誌 27：59-62，1993. 11）布谷陽子，金田一弘，他：異常絞扼反射を有する EhlersDanlos 症候群患者の歯科治療における静脈内鎮静法の 1 例．日歯麻会誌 36：208-209，2008. 12）渋谷伸子，奥寺敬，他：ICU におけるデクスメデトミジン使用時の鎮静効果と循環変動．ICU と CCU 30：963-969， 2006. 13） Freeman, R.K., Swegle, J., et al. : The surgical complications of Ehlers-Danlos syndrome. Am Surg 62：869-873, 1996. 14）和田美智子，林子耕，他：エーラスダンロス症候群が疑われたが術前評価により手術可能と判断し全腹腔鏡下子宮全摘術を施行した一例．日産婦内視鏡会誌 35：290-293，2019..

(6) 34. 口腔腫瘍 33 巻 1 号 2021. 吉川恭平ほか. A case of tongue carcinoma occurred in patient of Ehlers-Danlos syndrome Kyohei Yoshikawa1）, Kazuma Noguchi1）, Koji Yamanegi2）, Kazunari Yoshida1）, Kuniyasu Moridera1）, Kazuki Takaoka1） and Hiromitsu Kishimoto1） Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Hyogo College of Medicine. 1）. （Chief : Prof. Hiromitsu Kishimoto） 2）. Department of Pathology, Hyogo College of Medicine （Chief : Prof. Seiichi Hirota） Abstract. Ehlers-Danlos syndrome （EDS） is a rare hereditary disease characterized by joint hypermobility, skin hyperextensibility, and vascular fragility. The disorder is classified into 13 subtypes, of which vascular EDS is the most severe subtype involving high risks of artery dissection, arteriorrhexis, and rupture of the intestines. To the best of our knowledge, there are no reports describing oral cancer occurring in an EDS patient. We present an extremely rare case of tongue carcinoma that occurred in a patient suffering from vascular EDS. A 48-year-old Japanese woman was referred to our hospital for examination of a white lesion on the left edge of the tongue, which was highly suspicious of malignancy. We performed an excisional biopsy under intravenous sedation to prevent severe complications caused by circulatory fluctuation during general anesthesia. No general complications or abnormal bleeding occurred during the operation with stable circulatory dynamics. The histopathological diagnosis was welldifferentiated squamous cell carcinoma（pT1N0M0, stage Ⅰ）. Wound healing was delayed, but there has been no recurrence in the 13 months after surgery. Key words：Ehlers-Danlos syndrome, tongue carcinoma, intravenous sedation Requests for reprints to : Dr. Yoshikawa K., Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Hyogo College of Medicine, 1-1, Mukogawa-cho, Nishinomiya-city, Hyogo 663-8501, Japan.

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