PowerPoint プレゼンテーション

(1)

認知症、うつ病高齢者の感情を理解する会平成23年2月24日

認知症・老年期うつ病の治療と病態

∼神経免疫学から考える∼

九州大学大学院医学研究院精神病態医学堀川英喜

(2)

1. 認知症とは（主にアルツハイマー型認知症） 2. アルツハイマー型認知症の診断 3. アルツハイマー型認知症の病態と治療 4. 認知症のケア 5. うつ病の病態および抗うつ薬の未知の作用について ∼神経免疫学から考える∼

本日お話しする内容

(3)

1. 認知症とは

(4)

JAAD

認知症

いったん正常に発達した知的機能が持続的に低下し、

複数の認知障害があるために社会生活に支障をきた

すようになった状態。

（認知障害の中でも記憶障害が中心となる症状で、早

期に出現することが多い）

＜認知症と区別すべき病態＞意識障害・せん妄、加齢による認知機能の低下、うつ状態による仮性認知症、精神遅滞ほか。認知症の定義

(5)

JAAD

ほぼ支障なし

支障あり

日常生活

加齢に伴う

認知機能低下

認知症

※認知症初期（前段階）の記憶障害と加齢による記憶障害

との区別は必ずしも容易ではない場合がある。

認知症と加齢に伴う認知機能低下

（もの忘れ）との違い

(6)

JAAD

体験の一部分を忘れるヒントを与えられると思い出せる時間や場所など見当がつく日常生活に支障はないもの忘れに対して自覚がある体験全体を忘れる新しい出来事を記憶できないヒントを与えられても思い出せない時間や場所などの見当がつかない日常生活に支障があるもの忘れに対して自覚がない

「認知症によるもの忘れ」と

「加齢によるもの忘れ」の違い

認知症によるもの忘れ加齢によるもの忘れ

(7)

JAAD

日本醫事新報. No4074（2002年5月25日）

「認知症によるもの忘れ」と

「加齢によるもの忘れ」の違い

体験の流れ

記憶の帯抜け落ちる

体験の流れ

記憶の帯健康なもの忘れ認知症によるもの忘れ加齢によるもの忘れ

(8)

JAAD

（万人）（％） 2001年 2006年 2011年 2016年 2021年 2026年 165 201 240 278 309 330 7.3％ 7.8％ 8.5％ 8.6％ 9.3％ 10.0％＊％は65歳以上の高齢者人口に対する割合平成9年1月の「日本の将来推計人口」をもとに、平成13年に大塚が推計したもの（大塚敏男：日本における認知症性老人数の将来推計、平成9年の「将来推計人口」をもとに. 日精協誌 20:65-69, 2001）

認知症を有する高齢者の将来推計数

0 100 200 300 400 0 5 10 15 20 65歳以上の認知症高齢者数

(9)

JAAD

「老人保健福祉計画策定に当たっての認知症老人の把握方法等について」平成４年２月老計第29号、老健14号高齢者の年齢段階別認知症出現率 1.5 _3.6 7.1 14.6 27.3 65∼69 70∼74 75∼79 80∼84 85歳以上

認知症を有する高齢者の割合

（％） 30 25 20 15 10 5 0

(10)

JAAD

周辺症状（反応性） • 不安落ち着かない、イライラしやすい • 抑うつ気持ちが落ち込んでやる気がない • 徘徊無目的に歩き回る、外に出ようとする • 不眠 • 妄想物を盗まれたというなど思考・推理・判断・適応・問題解決ほか • 失認 • 失行 • 言語障害︵失語︶ • 見当識障害 • 判断力低下 • 記憶障害認知機能障害

認知症症状とは？

認知症症状中核症状

(11)

JAAD

中核症状

認知機能障害記憶障害・見当識障害・判断力低下など

認知症の中核症状

新しく経験したことを記憶にとどめることが困難となる。ここはどこで、今がいつなのか、わからなくなる状態。計画を立てる、組織化する、順序立てる、抽象化する、判断するということが出来なくなる。記憶障害見当識障害判断力の低下

(12)

JAAD

認知症の中核症状と周辺症状

程度の差はあれすべての患者にみられる

疾患の進行とともに悪化する

神経細胞の脱落にともなう能力の喪失

みられない患者もいる

疾患の重症度（進行）と比例しない

残存する神経細胞の障害に対する反応

中核症状

（記憶障害、認知障害、人格変化）

周辺症状

（精神症状、行動障害）

(13)

JAAD

認知症の主な原因疾患

(1)神経変性疾患 ①アルツハイマー型認知症 ②非アルツハイマー型認知症：レビー小体型認知症、ピック病、神経原線維変化型老年認知症、嗜銀顆粒性認知症、運動ニューロン疾患に伴う認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病など (2)脳血管障害（脳血管性認知症）脳出血、脳梗塞など (3)その他の原因疾患 ①内分泌・代謝性中毒性疾患：甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、ビタミンB12欠乏、ビタミンB1欠乏、ペラグラ、脳リピドーシス、ミトコンドリア脳筋症、肝性脳症、肺性脳症、透析脳症、低酸素症、低血糖症、アルコール脳症、薬物中毒など ②感染性疾患：クロイツフェルト・ヤコブ病、亜急性硬化性全脳炎、進行性多巣性白質脳症、各種脳炎・髄膜炎、脳腫瘍、脳寄生虫、進行麻痺など ③腫瘍性疾患：脳腫瘍（原発性、続発性）、髄膜癌腫症など ④外傷性疾患：慢性硬膜下血腫、頭部外傷後後遺症など ⑤その他：正常圧水頭症、多発性硬化症、神経ベーチェット、サルコイドーシス、シェーングレン症候群など

(14)

JAAD

＊調査対象は65歳以上の認知症患者「平成7年度東京都社会福祉基礎調査・高齢者の生活実態」 1987年（n=156） 1995年（n=123）

認知症の原因疾患の割合

アルツハイマー型アルツハイマー型 23.7 23.7％％脳血管性認知症脳血管性認知症 31.4 31.4％％その他 7.7％不明の認知症不明の認知症 37.2 37.2％％アルツハイマー型アルツハイマー型 43.1 43.1％％脳血管性認知症脳血管性認知症 30.1 30.1％％不明の認知症不明の認知症 18.7 18.7％％その他 8.1％

(15)

JAAD

（Alzheimer s Disease:AD）

（Senile Dementia of Alzheimer Type:SDAT）（Dementia of Alzheimer Type:DAT又はAD）

最近ではADとSDATの両者をまとめてADと呼ぶ傾向がある。

また、アルツハイマー型認知症については他に「Alzheimer -Type Dementia」と呼ぶこともある。

アルツハイマー型認知症

アルツハイマー型認知症アルツハイマー病アルツハイマー型老年認知症

(16)

JAAD

アルツハイマー病と

アルツハイマー型老年認知症の異同

病理：初期から侵される病巣老年性痴呆･･･脳が全般的に侵されるアルツハイマー病･･･脳が限局性に侵される臨床症状老年認知症･･･失語・失行・失認(巣症状)を伴わないアルツハイマー病･･･失語・失行・失認(巣症状) を伴う 1950年代･･･ De Ajuriaguerra 老年性痴呆でも失語がある。 1960年代･･･ Lauter 両者には臨床的・病理学的共通性がある。 1976年･･･Katzman 両者を区別せずアルツハイマー病と呼ぶべき。老年性痴呆とアルツハイマー病は同じか、違うかの議論が続く

(17)

JAAD

記憶障害やさまざまな認知機能障害のために

日常の生活に支障をきたす

緩徐に発症して進行する

局所神経症候がみられない

（付）認知症をきたす他の原因が除外できる

アルツハイマー型認知症とは

(18)

JAAD

（末期）人格変化，無言・無動失外套症候群 30 20 10 0 （発症前期）不安，抑うつ，もの忘れ (MCI) （初期）記憶・記銘力障害，失見当識（時間）（中期）失名詞，着衣失行，構成失行視空間失認，錐体外路障害経過精神症状問題行動（妄想，幻覚，徘徊） MMSE の点数知的機能障害軽度高度 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ｍ認知症性老人の日常生活自立度自立困難要介護介護困難・施設入所 1年 3年 5年 7年 10年

アルツハイマー型認知症の

経過を追った症状の変化

(19)

2. アルツハイマー型認知症

∼診断について∼

(20)

JAAD

①

記憶

②

失語・失認・失行

③

家事など

④

感情面

⑤

その他

アルツハイマー型認知症の初期徴候

初期診断のポイント

(21)

JAAD

家事など

例１) 料理が手抜き、同じメニューの繰り返し（遂行機能障害の表れ）２) 同じものを何度も買う

感情面

例１)うつやアパシー（やる気のなさ）で始まる例も多い２) おどおどした自信のない態度

その他

例１) 体重減少

アルツハイマー型認知症の初期徴候

(22)

JAAD

新たにインプット（記銘）できない

（記憶の３段階：記銘、保持、想起）

例１) 電話を済ませた後で元の会話が思い出せない２) 電車に乗っていて目的地を忘れる３) 駐車場の何処に停めたか思い出せない

失語・失認・失行に関して

例１) 人の話についていけない物の名前が出てこないなど２) 方向感覚の悪さ見知らぬ所で・運転中に道に迷う３) 着衣の乱れネクタイを結びにくい

アルツハイマー型認知症の初期徴候

(23)

JAAD

a: b: c: a : b : c : 0 1 2 0 1 2 0 1 2 先ほど覚えてもらった言葉をもう一度言ってみて下さい。（自発的に回答があれば各2点、もし回答がない場合は以下のヒントを与えて正解であれば1点） a）植物 b）動物 c）乗り物 0 1 0 1 0 1 0 1 年月日曜日今日は何年の何月何日ですか何曜日ですか（年月日、曜日が正確でそれぞれ1点づつ） 0 1 0 1 0 1 これから言う3つの言葉を言ってみて下さい。あとでまた聞きますからよく覚えておいて下さい。（以下の系列のいずれか1つで、採用した系列に○印をつけておく） 1 ： a）桜 b）猫 c）電車 2 ： a）梅 b）犬 c）自動車

浦上克哉：Jpn J Cancer Chemother 30(Suppl. I):49-53, December, 2003

日常の診療でできる簡易スクリーニング法

(24)

JAAD

立方体の模写

見本左の図形と同じものを、ここに書き写して下さい。・立方体を正しく描ける･････2点・正確ではないが、一部描ける･････ 1点・全く描けない･････ 0点

日常の診療でできる簡易スクリーニング法

浦上克哉：Jpn J Cancer Chemother 30(Suppl. I):49-53, December, 2003 もの忘れスクリーニング検査（例）②

(25)

JAAD

見本

患者

アルツハイマー型認知症脳血管性認知症

立方体の模写

(26)

JAAD

正常コントロール

アルツハイマー型認知症

〈原図〉金沢大学神経内科山田正仁

アルツハイマー型認知症の脳萎縮

(27)

JAAD

Control

AD

アルツハイマー型認知症

(MRI)

〈原図〉東京医科大学病院老年病科羽生春夫

(28)

アルツハイマー型認知症でみられる

海馬の萎縮（やせ）

海馬とは：脳の記憶や空間学習能力に関わる

タツノオトシゴ英語でseahorse、中国語で海馬。 学名(ラテン語)はHippocampus coronatus

(29)

JAAD

アルツハイマー型認知症

(MRI)

Control

AD

〈原図〉東京医科大学病院老年病科羽生春夫

(30)

JAAD

横断断層像

アルツハイマー型認知症

(SPECT)

(58y/F, MMSE 18) (58y/F, MMSE 18) 〈原図〉東京医科大学病院老年病科羽生春夫

(31)

JAAD

認知症の鑑別（治療可能な認知症）

疾患鑑別のための検査甲状腺機能低下症ビタミンB12欠乏髄膜炎・脳炎正常圧水頭症慢性硬膜下血腫脳腫瘍甲状腺ホルモン測定（TSH, F-T3, F-T4）ビタミンB12測定髄液検査 CT, MRI, タップテスト、システルノグラフィ CT, MRI CT, MRI

(32)

3. アルツハイマー型認知症

∼病態と治療について∼

(33)

JAAD

①老人斑（主成分：アミロイド・ベータ蛋白(Aβ)） ②神経原線維変化（主成分：異常リン酸化タウ蛋白） ③神経細胞の脱落メセナミン-Bodian染色〈原図〉金沢大学神経内科山田正仁

アルツハイマー型認知症の脳病変の特徴

(34)

脳にはどんな細胞がいる？

・神経細胞（ニューロン）・グリア細胞(Glia細胞) ････････神経細胞の10倍の数！･････脳に数千億個神経と神経のすきまを埋める糊・接着材のようなものと昔は考えられていた（※糊は英語でGlue） ⇒

・グリア細胞は3種類

アストロサイト･･･脳の環境保全・栄養管理などオリゴデンドロサイト･･神経信号の伝わりの高速化ミクログリア･･･免疫を担当（外敵から身を守る）

(35)

アルツハイマー型認知症とグリア細胞

McGeer P.L. らの研究老人斑の周囲に集まったミクログリア( ) アミロイドβ蛋白ﾐｸﾛｸﾞﾘｱ活性化放出活性酸素炎症性ｻｲﾄｶｲﾝなど神経細胞を傷める

(36)

JAAD

アルツハイマー病

の病態

アミロイドβ蛋白の沈着アポリポ蛋白Ｅの遺伝子型の組み合わせ

加齢

プレセニリン_{遺伝子変異} アミロイド前駆体蛋白(ＡＰＰ) 遺伝子変異認知症タウ蛋白の異常リン酸化神経細胞の脱落・変性老人斑神経原線維変化アセチルコリンなどを分泌する神経細胞の機能低下・細胞死

(37)

JAAD

アセチルコリンは脳全体を活性化する

マイネルト基底核ブローカ対角帯中隔核

前頭葉

頭頂葉

後頭葉

海馬

(38)

JAAD

アセチルコリンが減少すると脳全体の活動性が低下する

マイネルト基底核

海馬

ブローカ対角帯中隔核

前頭葉

頭頂葉

後頭葉

(39)

JAAD

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤

(AChEI)

_(AChEI)

の概念

_の概念

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤アセチルコリンエステラーゼアセチルコリン正常アルツハイマー型認知症（ＡＤ）ＡＤ+AChEI

(40)

JAAD

選択的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤世界90カ国以上で承認。日本においては1999年発売軽度∼高度アルツハイマー型認知症治療薬肝毒性が低く、また、血中の半減期が長いことが特徴である（5ｍｇ経口投与で約90時間）。

ドネペジル（アリセプト

ⓇⓇ

_、

_E2020

_）

H3CO H3CO O N ・HCI

(41)

JAAD

アルツハイマー型認知症の診断・治療マニュアル（日本老年精神医学会編）より

ドネペジルで変化がみられた

日常生活上の行動

1

置き忘れが減った簡単な食事の準備ができるようになった自分から気づいて草取りをするようになったベルが鳴ると電話機をとるようになった

(42)

JAAD

浦上克哉ら：診療と新薬、37,1087(2000) 意欲が出た。挨拶するようになった。何度も尋ねることが減った。トイレでの失敗がなくなった。趣味をするようになった表情が良くなった。

ドネペジルで変化がみられた

日常生活上の行動

2

(43)

JAAD

認知症症状の強さ時間の流れドネペジルを増量し_て治療してい_る場合ドネペジルで_治療している場合治_療していない場合

ドネペジルの増量で、何か出来る能力や

判断力を少しでも残してあげることができます

監修：香川大学医学部教授中村祐

(44)

JAAD

処方のポイント

1

1 ：

：

低用量から投与開始し、徐々に用量を上げる。

投与量別消化器系症状（因果関係なしを含む）一覧後期臨床第Ⅱ相試験2_） 7.4倍（v.s.プラセボ）

1）Taylor, P. Anticho Finestrase Agents., Goodman and Gilman s The

Pharmacological Basis of Therapeutics 8th cd. P131-149, Pergamon Press, New York(1990) 2) 本間昭ら：臨床評価, 26, 251 (1998) 3) エーザイ社内資料 1.8倍（v.s.プラセボ）後期臨床第Ⅲ相試験3_）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による末梢のムスカリン様の副作用（消化器系症状）は漸増投与により、ある程度抑えられるとの報告がある。1）投与群プラセボ群ドネペジル5mg群評価対象例数 59 64 発現例数 1例（1.7％） 8例（12.5％）嘔気・嘔吐 1件 7件食欲不振 2件腹痛 1件胃もたれ感 1件投与群プラセボ群ドネペジル3→5mg群評価対象例数 131 136 発現例数 11例（8.4％） 20例（14.7％）下痢 4件 5件腹痛 3件 2件食欲不振 2件 2件嘔吐 2件 2件嘔気 1件 6件便秘 1件 2件胃もたれ感 1件腹部膨満感 1件おくび 1件出血性胃潰瘍 1件胃不快感 1件

(45)

JAAD

・程度の差はあれすべての患者にみられる

・疾患の進行とともに悪化する

・みられない患者もいる

・疾患の重症度（進行）と比例しない

中核症状

（記憶障害、認知障害、人格変化など）

周辺症状BPSD

（神経症状、行動障害など）

認知症の中核症状と周辺症状

(46)

JAAD

BPSD

の分類

抑うつ、不安、緊張、焦燥、妄想、幻覚

心理症状（面接によって評価）

落ち着きのなさ、暴言、暴力、徘徊、

不適切な行動

行動症状（観察によって評価）

(47)

JAAD

神経遮断薬による一般的治療

せん妄および中等度以上の身体的攻撃性、

幻覚、妄想に対して

第1選択

チアプリド

25ｍｇ/day

第2選択

リスペリドン

0.5ｍｇ/day

ハロペリドール

0.5∼1ｍｇ/day

低用量から投与し、漸増する。

投与期間は長くて12週間。

老年精神医学会監修（2001年）アルツハイマー型認知症の診断・治療マニュアル

(48)

(49)

JAAD

認知症ケアの理念

利用者本位のケア

１．認知症だから仕方がない２．認知症になると何もわからなくなる３．認知症は本人より周囲が大変だ！４．病気や症状に着目５．家族や一部が抱え込み、負担が増大１．認知症でも治療やケアの効果期待できる２．認知症でも感情や心身の力がわずかに残っている３．本人中心、本人理解が基本４．病気や症状ではなく認知症の「人」に着目５．専門職と地域がチームで関わる問題対処型ケア

利用者本位のケア

(50)

JAAD

認知症ケアの基本

本人理解がケアの基本

「わからない」ことの連続 → 不安と混乱思い出せない、何かがおかしい考えても考えてもわからない家事や仕事の失敗 → 自尊心の喪失自信がなくなる、孤独、あきらめ現実の世界についていけない → 焦燥・恐怖周囲とのずれ、戸惑い、焦り、苛立ち自分自身が壊れていく → 強い恐怖認知症の人の心理、体験している世界認知症を持ち、懸命に自分らしくありたいと願っている姿

(51)

JAAD

愛情(きずな)

→ 結びつき、なじみ、関係性

包含性(受容性)

→ 共感、誰かと共にいる

没頭性(役割意識)

→ 誰かの役にたちたい

その人らしさ(物語性)→「自分らしく」生きる

慰め(安定性)

→ 心穏やかに暮らす

トム・キッドウッド「パーソン・センタードケア」より

認知症ケアの基本

認知症の人の心理的ニーズ

一つが安定すると他に波及する効果がある

新しい認知症ケア＝利用者本位のケア

(52)

JAAD

認知症のケアマネジメントを行うためには

生活を対象にしたアプローチ社会資源の活用各職種間の連携病態・症状を対象にしたアプローチ主治医との連携専門医との連携 2つの視点の支援が必要支援相談ケア的視点医学的視点ケアマネジメントケアマネジャー本人・介護者 2つの視点を持って両者をつないでコーディネイトしていくことがケアマネジメントには求められる

(53)

5. うつ病の病態および

抗うつ薬の未知の作用について

(54)

トリプトファンうつ病のモノアミン仮説（セロトニンシナプス） MAO阻害剤 (iproniazid) セロトニン（5-HT） 5-ヒドロキシトリプトファン 5-HT 5-HT 5-HTレセプター MAO 5-HIAA ｾﾛﾄﾆﾝﾄﾗﾝｽﾎﾟｰﾀｰ三環系抗うつ薬 SSRI・SNRI IDO キヌレニン抑制抑制 5-HT Coppen A., 1967. Br. J. of Psychiatry 113:1237-1264

(55)

炎症とうつ病

• 炎症に関連した身体疾患（脳血管障害、悪性腫

瘍、糖尿病など）を持つ患者はうつ病の発症率が

高いことが知られている。

(56)

サイトカインとうつ病の関係

うつ病患者の血清/血漿における炎症性サイトカイン（ IL-6, TNF-, and Il-1）や CRPが高値を示す。 これらの血中濃度と抑うつ症状の重症度・および治療抵抗性が正の相関を示すという報告もある。 C型肝炎などのインターフェロン療法(IFN-α）によるうつ病の惹起。

炎症性サイトカイン

免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、特定の細胞に情報伝達。一部は、細胞を傷害する作用を持つ。 (Dantzer et al., 2008) (Besedovsky et al., 2000, Golden et al., 2005)

(57)

トリプトファンセロトニンシナプスに対する炎症性サイトカインの影響 MAO阻害剤 (iproniazid) セロトニン（5-HT） 5-ヒドロキシトリプトファン 5-HT 5-HT 5-HTレセプター MAO 5-HIAA ｾﾛﾄﾆﾝﾄﾗﾝｽﾎﾟｰﾀｰ三環系抗うつ薬 SSRI・SNRI IDO キヌレニン炎症性サイトカインによる活性化炎症性サイトカインによる活性化抑制抑制 5-HT