原
著
／餐女轟 織。
第鱗
。翠蹄〕
糖尿 病 性神 経 障 害に お ける 赤 血球 内 ア ル ドース 還 元 酵素
東 京 女 子 医 科 大 学 第 三 内 科 学 教 室 （主 任 ： 大 森 安 恵 教 授） イ ト ウ タ ケ シ伊
藤
威
之
（受 付 平 成 ７ 年 ５ 月１３日） 趾 ｙ 伽 ｒ ㏄ ｙｔｅ Ａ１ｄｏｓｅ Ｒｅ 砒 ｃ 施 ｓ⑧ ｉｎ Ｄｉａ 脇 ｉｃ Ｐ 就ｉ ㎝ ｔｓ ｗ 鮎 Ｎ ㎝ ｒｏ 脾 伽 ｙ Ｔａ汰６ｓｈｉ ＩＴＯ Ｄｅｐａｒｔｍ ㎝ ｔ ｏｆ Ｍ ｅｄｉｃ１ｎｅ ＩＩＩ （Ｄｉｒｅｃｔｏｒ： Ｐｒｏｆ． Ｙ ａｓ似ｅ Ｏ Ｍ Ｏ ＲＩ） Ｔ ｏｋｙｏ Ｗ ｏ ㎜ ㎝’ｓ Ｍ ｅｄｉｃａ１ Ｃ ｏｎｅｇｅ Ａ１ｄｏｓｅ ｒｅｄｌユｃｔａｓｅ （Ａ Ｒ） １ｅｖｅ１ｓ ｉη ｔｈｅ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ ｏｆ １２２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉ 出 ｎｏ公一ｉ 鵬 ｕ１ｉｎ ｄｅｐｅｎ ｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅ１１ｉ軸 ｓ （ＮＩＤ Ｄ Ｍ） ａｎｄ ７６ ｈｅａ１ｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒ㎜ｉ双ｅｄ ｂｙ ｓ 狐 ｄ ｗ 虻ｃｈ Ｅ ＬＩＳ Ａ ｔｏ ｉ篶ｙｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗ ｅｅ忍 Ａ Ｒ １ｅｙｅ１ｓ ａれｄ ｄ亘ａｂｅｔｉｃ 篶ｅ 岨 ｏ ｐａｔｈ ｙ． Ｔｈｅ ｍｅａ訂 ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ Ａ Ｒ １ｅｖｅ１ ｏｆ ＮＩＤ Ｄ Ｍ ｐａｔｉ㎝ ｔｓ ［９．盗± ３．４ｎｇ／ ｍｇ Ｈｂ （㎜ｅ 狐 士 ＳＤ）］ ｗａｓ ｎｏｔ ｓ嬉 搬 ｉｃａ 跳１ｙ ｄ 雌 ｅｒｅｎｔ ｆｒｏ ｍ ｔｈａｔ ｏｆ ｈｅａ１ｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ （１０．２ 土２．Ｏｎｇ／ ｍｇ Ｈ ｂ）． Ｉ双 ３６ ｏｆ １２２ ＮＩＤ Ｄ Ｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ， Ａ Ｒ １ｅｖｅ亘ｓ ｃｏ 肌ｅ１ａｔｅ ｓｉ騨ｉｆｉｃａ篶ｔＩｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ １ｅｖｅ１ｓ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒ ㏄ ｙｔｅ ｓｏｒｂ１ｔｏ１／ｂ１ｏｏｄ ｇ１凹ｃｏｓｅ，ｂｕｔ ｄｉｄ ｎｏｔ ｃｏｒτｅ１ａｔｅ ｗｉｔｈ ａｇｅ， ｂＩｏｏｄ ｇ１ｕｃｏｓｅ １ｅｖｅ１， Ｈ ｂ Ａ呈。 １ｅｖｅＩ ｏｒ 曲 ｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｗ ｈｅｎ ｔｈｅ ＮＩＤ Ｄ Ｍ ｐａｔ１ｅ就 ｓ ｗｅｒｅ ｃ１ａｓｓｉｆｉｅｄ １ｎｔｏ ｔｈ 搬 ｇｒ ㎝ ｐｓ；ｎｏ 烈ｅ 岨 ｏｐａｔｈｙ， ｍｉ１ｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ＆ｎｄ ｓｅｙｅｒｅ ｎｅ 岨 ｏｐａｔｈｙ， ｔｈｅ ｍ ｅ 狐 ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ Ａ Ｒ １ｅｖｅ１ｓ ｗ ｅｒｅ ８．３ 土 １．細 ｇ／ ㎜ ｇ Ｈ ｂ，９．０ ± ２．９， ａｎｄ １１．７ ± ４．９， ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ１ｙ１ Ｔ ｈｅ ｅｒｙｔ 旋 ｏｃｙｔｅ Ａ Ｒ １ｅｖｅＩｓ ｉη ｐ ａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏ ｏｒ ｍ ｉ胴 ｎｅ 岨 ｏｐａｔｈｙ ｗ ｅｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃ 汕 ｔ亘ｙ Ｉｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｏｆ ｈｅａ１ｔｈｙ ｓびｂｊｅｃｔｓ ｗ ｈｉ１ｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗ｛出 ｓｅｖｅｒｅ 鵬 ｕｒｏｐａｔｈｙ ｈａｄ Ａ Ｒ １ｅｖｅ１ｓ ｃｏ ｍ ｐａｒａｂ１ｅ ｔｏ ｔｈｏｓｅ ｏｆ ｈｅａ１ｔｈｙ ｓ皿ｂｊｅｃｔｓ． Ｔ ｈｅ ｍ ｅａ篶 ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ Ａ Ｒ １ｅｖｅＩ ｉ双 ｐ ａｔｉｅｒ１ｔｓ ｗ 搬 忍ｏ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｗ ａｓ １ｏ ｗ， ｅｖｅｎ ｉむ ｔｈｏｓｅ ｗ 搬 ｄ リｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｅｘ ｃｅｅｄ亘ｎｇ １Ｏ ｙｅａｒｓ， ｗ ｈｉ１ｅ ｔｈｅ Ａ Ｒ １ｅ∀ ｄ ｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖ α ｅ ｎｅ 岨 ｏｐａｔｈｙ ｗ ｅｒｅ ｈｉ 曲 ｅｒ ｗ ｈｅｎ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｄびｒａｔｉｏ烈 ｗ ａｓ １ｅｓｓ ｔｈａｎ ｌＯ ｙｅａｒｓｌ Ｔ ｈｅｓｅ ｒｅｓｕＩｔｓ 醐 ｐｐｏｒｔ ｔｈｅ ｃｏ ｎｃｅｐｔ ｔｈａｔ ｈｉｇｈ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ Ａ Ｒ １ｅｖｅ１ｓ 五ｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔ五ｅｎｔｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏ ｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ 鵬 岨 ｏｐａｔｈｙ．緒
言
糖 尿 病 性 神 経 障 害 は 糖 尿 病 発 症 の 比 較 的 早 期 か
ら 認 め ら れ る 糖 尿 病 性 合 併 症 で あ り， 種 々 の 合 併 症 の 中 で も 合 併 頻 度 が 高 い童） ． 糖 尿 病 健 神 経 障 害 の 成 因 を 考 え る 上 で， 長 期 間 の 高 血 糖 状 態 が 重 要 で あ る こ と は １９９３ 年， ＤＣ Ｃ Ｔ （Ｄ１ａｂｅｔｅｓ Ｃｏ 飲 ｏ１ ａ 銅 Ｃｏ ｍ ｐ１ｉｃａｔｉｏｎｓ ＴｒｉａＩ） の 結 果 か ら も 明 ら か と な っ た２〕． し か し， 高 血 糖 状 態 が 合 併 症 を 引 き 起 こ す 機 序 は 今 な お 明 ら か に さ れ て は い な い． 近 年， 高 血 糖 状 態 で 起 こ る と さ れ る 血 管 障 害３）， 糖 化 作 用 （ｇ１ｙＣａｔｉ ㎝）４〕と と も に ポ リ オ ー ル 代 謝 カミ 糖 尿 病 性 神 経 障 害 に 大 き く 関 与 し て い る こ とカミ明 ら か と な っ た． 糖 尿 病 性 神 経 障 害 患 者 に お け る ア ル ド ー ス リ ダ ク タ ー ゼ （Ａ Ｒ） 活 性 の 充 進§）， ＡＲ 活 性 充 進 に よ っ て 生 じ る ソ ル ビ ト ー ル の 神 経 内 蓄 積 ６，｛８〕 ， お よ び 神 経 障 害 に 対 す る Ａ Ｒ 阻 害 ９）∼１２）の 効 果 な ど の 報 告 は 糖 尿 病 性 神 経 障 害 に お け る ポ リ オ ー ル 代 謝 充 進 を 嚢 付 け て い る． 最 近， 西 村 ら に よ り 遺 伝 子 組 換 え に よ る ヒ ト Ａ Ｒ の 大 量 発 現 が 可 能 と な り １３） ， ブ ド ウ 糖 を ソ ル ビ ト ー ル に 変 換 す る ＡＲ の 定 量 法 カミ確 立 さ れ た １４）１５）． 本 研 究 は こ の 方 法 を 用 い て， 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 一 ８０８ 一量 を 測 定 し， 赤 血 球 内 ＡＲ 量 の 健 常 者 お よ び 糖 尿 病 患 者 の 加 齢 に よ る 変 化， な ら び に ＡＲ 量 と 糖 尿 病 性 神 経 障 害 の 重 症 度 と の 関 係 に つ い て 検 討 し た 初 め て の 報 告 で あ る．
対 象 と 方 法
１． 対 象 東 京 女 子 医 科 大 学 糖 尿 病 セ ン タ ー に 入 院 し だ イ ン ス リ ン 非 依 存 糖 尿 病 （ＮＩＤ Ｄ Ｍ）＝患 者 で， 肝 ・ 腎 障 害， 貧 血 を 認 め ず， ＡＲ 阻 害 剤 を 投 与 さ れ て い な い１２２名（男 性６５名， 女 性５７名） を 対 象 と し た． １２２ 名 は い ず れ も Ｇ Ｏ Ｔ ２５Ｋ Ｕ， Ｇ Ｐ Ｔ １９Ｋ Ｕ， 血 清 ク レ ア チ ン１．３ ｍｇ／ｄ１ 以 下 で あ る． 研 究 対 象 者 を 表 １ に ま と め た． 検 査 時 年 齢 は２０∼６０歳 代 の 各 年 代 に 分 布 し， 平 均４７±１３（ｍｅａｎ±ＳＤ） 歳 で あ っ た． 糖 尿 病 発 見 後 年 数 は 聞 き う る 限 り 詳 細 に 間 診 し た． 対 象 者 の 検 査 時 Ｈ ｂＡ１。は 平 均 ８．８ ± ２．４ ％ で，各 年 代 間 に 有 意 差 は な い． 対 象 者 全 体 の 糖 尿 病 発 見 後 年 数 は 平 淘 １０± ７ 年 で あ っ た． ２０， ３０歳 代 と 比 較 し て ４０歳 代 以 上 は 有 意 に 発 見 後 年 数 カミ長 か っ た （ｐ ＜ Ｏ．００５）． 治 療 法 は３２名 （２６％） カミ食 事 療 法 の み， ４９名 （４０％） が 血 糖 降 下 剤 を 服 用 し， ４１名 （３逐％） が イ ン ス リ ン 療 法 で あ っ た． 網 膜 症 は， 単 純 性 網 膜 症 を 持 つ も の４０名， 増 殖 性 網 膜 症３５名， 残 り の４７名 に は 網 膜 症 を 認 め な か っ た． 対 照 は， ＮＩＤ Ｄ Ｍ 患 者 と ほ ぼ 同 じ く２０∼６０歳 代 に 分 布 す る 平 均４５±１３歳 の 健 常 者７６名 （男 性４０名， 女 性３６名） で， 年 １ 回 の 検 診 に て 健 康 と 診 断 さ れ て い る （表 １） ． ま た， 健 常 者 の 採 血 時 Ｈ ｂＡｉ。 は ４．３ ± Ｏ．８ ％ （ 正 常 域 ： ３．６ ∼ ５．５ ％） で あ っ た． ２． 神 経 障 害 の 判 定 対 象 の ＮＩＤＤ Ｍ 患 者 全 例 に ア キ レ ス 腱 反 射， 下 肢 の 運 動・知 覚 神 経 伝 導 速 度 （Ｎｅ岨ｏｐａ改 ２Ｍ ＥＢ・ ７１８２型， 日 本 光 電）， 深 呼 吸 負 荷 心 拍 変 動 （心 電 図 ＲＲ 分 析 装 置 Ｔ Ｍ−５０型， 日 本 電 気 三 栄）， 立 位 負 荷 試 験 （脈 波 ・コ ロ ト コ フ 音 記 録 計， パ ラ マ テ ッ ク）， 温 痛 覚 （痛 覚 計 Ｕ Ｄ Ｈ−１０４ 型， ユ ニ ー ク メ デ ィ カ ル）， 振 動 覚 （振 動 感 覚 計 Ｔ Ｍ・３１ 型， メ デ ィ ッ ク イ 表 １ ＮＩＤＤ Ｍ， 健 常 者 各 年 代 の 症 例 数 と 臨 床 的 背 最 ２０歳 代 ３０ 歳 代 ４０歳 代 ５０歳 代 ６０ 歳 代 糖 尿 病 男 性 焚 性 勇 性 女性 男 性 女 性 男 牲 女 性 男 性 女性 １９ ２王 ２６ ３３ ２３ 対 象 数（人） ９ １０ １至 １０ 玉３ 玉３ ２２ １王 １０ １３ ２７．３ ± １．６ ３５．６ ± ２，王 ４５．８ 士 ２．９ ５４．８ ± ２．７ ６迅．３ ± ２．５ 年 齢（歳） ２７．７ ± ２，１ ２７．１ ± １．２ ３５．４ ± ２，２ ３５．８ ± ２．１ ４７．１ 士 ２．４ 丞４．５ ± ２．９ ５５．１ ± ２．遂 ５逐．１ 塗 ３．３ ６５．１ ± ２，６ ６３．７ ± ２，４ ９．３ ±３．３ ９．２ 土 ２．５ ８，６土 ２．遂 ８．６ ± ２．王 ８．４± 王．６ Ｈ ｂ Ａ 工。（％ ） ユＯ．５ 士４．２ ８．１± １．９ ９ ．５ ± ２．６ ８．８ ± ２．５ ７．８± ２．３ ９．遂 ± ２．４ ８．４ 士！．９ ９．８士 ２．２ ７，３ 士 １．４ ９．２ 士 １．２ ４．３ ±４，５ ５．７ ± ４．８ １０．５土 ６．２ １ １．工 ±５，６ １４．９士 ８．５ 糖 尿 病 発見 後 年 数 （ 年） ３，２ 士 ２．５ ５．３ 士 ５．６ ４．５ ± ３．０ ６．１ 士 ２．Ｏ ８．９ 土 ６．６ 王２．！ 圭 ５．６ ｎ．２ ± ５．１ 王１．０ 士 ６，６ １１．８ 士 ７．玉 王７．３ ± ９．０ ９／４／６ ７／５／９ ５／１１／１０ ６／１９／８ ５／１０／８ 治 療 法 Ｄｉｅｔ／Ｏ ＨＡ／ｉｎｓ 舳 ｎ ５／２／２ ４／２／４ ２／３／６ ５／２／３ ２／６／５ ３／５／５ 遂／１２／６ ２／７／２ ２／５／３ ３／５／５ ２０歳 代 ３０歳 代 ４０ 歳 代 ５０歳 代 ６０ 歳 代 健 常 者 努 性 女 性 男 性 女 性 男 性 女 性 男 性 吏 性 男 性 吏性 １３ １１ １９ ２０ １３ 対 象 数（人） ６ ７ ５ ６ １０ ９ 玉２ ８ ７ ６ ２遂．５ ± ２．８ ３遂．３ ± ３、王 ４遂．７ ± ３．１ ５４．６ ± ３．１ ６２．６ ± ２．７ 年 齢（歳） ２５．０ 士 ３．０ ２垂．１ 士 ２．７ ３４．０ 士 ３，１ ３皇．５ 士 ３．１ ４追．６ ± ３，０ ４４．８ ± ３，３ ５４．２ ± ３，６ ５５．３ ± ２．３ ６３．４ 士 ３，２ ６１．７ 士 １，９ 獅 ｅａｎ ± Ｓ Ｄ， Ｏ 鴬 Ａ １ 経 口 血 糖 降 下 剤 ． 一 ８０９ 一１０ 表 ２ 神 経 障 害 各 群 に お け る 臨 床 的 背 景 人 数 （人） 年 齢（歳） 早 期 空 腹 時 血 糖 （㎜ｇ／ｄ１） 脳 Ａｉ。（％） 発賛 麟 数（年） 治 療 法 Ｄｉｅｔ／Ｏ 河 Ａ／ｉｎｓｕｌｉｎ （ 一） ４３ ４４．５ ± ユ３．３ （２３ ∼ ６９） １５５．６ 土 ５７．５ （６３ ∼ ２７５） ９．５ 士 ２．８ （４．８ ∼ １５．９） ６．２ 圭 ５．５ （１ ∼ ２３） １２／王４／１７ ｍ 胴 ４８ ４８．逐 ± ！３．２ （２５ ∼ ６８） １４５．２ ± ３５．５ （６８ ∼ ２２皇） ８．４ ± ２．１ （５．５ ∼ １３．１） １０．６ ± ６．２ （１ ∼ ２２） １２／２１／玉５ ＳｅＶｅｒｅ ３１ ４８，６ 士 １０．９ （２７ ∼ ６５） １４孝．１ ± ３１ ．５ （７８ ∼ ２１８） ８．６ 土 ２．０ （５ ．２ ∼ １２．９） １３ ．１ 士 ７．９ （玉 ∼ ３雀） ８／１４／９ ｍｅａ 杜 ＳＤ， （ ） 内 は ｒａｎｇｅ， Ｏ 細Ａ ： 経 口 血 糖 降 下 斉蓼． ン タ ー ナ シ ョ ナ ル） の ７ 項 目 を 施 行 し た． ア キ レ ス 腱 反 射 は 反 射 消 失 を， 立 位 負 荷 試 験 は 収 縮 期 血 圧 差３０ｍ ㎜ Ｈｇ 以 上 を， 温 痛 覚 は 足 背 で５ぴＣ 以 上， ４ 秒 問 無 自 覚 を 各 々 異 常 と 判 定 し た． 他 の 検 査 の 判 定 は 当 科 で 測 定 し た 各 年 代 に お け る 正 常 値 の ㎜ ｅａ篶 ± Ｓ Ｄ を 超 完 花 者 を 異 常 と し た ． ３ 項 目 以 上 異 常 を 認 め た 者 を 神 経 障 害 ｓｅｙｅｒｅ 群， １ ∼ ２ 項 目 異 常 を 認 め た 者 を 神 経 障 害 ｍｉｌｄ 群， 全 て 正 常 で あ っ た 者 を 神 経 障 害 （一） 群 と し た （表 ２ ） ． ま た 糖 尿 病 性 神 経 障 害 を 有 す る 患 者 の う ち， 糖 尿 病 性 単 神 経 障 害， 多 発 性 単 神 経 障 害 ま た は 糖 尿
病 性 治 療 後 有 痛 性 神 経 障 害 な ど の 比 較 的 可 逆 的 な
症 候 を 除 き， 糖 尿 病 の 進 行 に 伴 い 慢 性 的， 左 右 対 称， 末 梢 優 位 に 進 行 す る 糖 尿 病 性 末 梢 神 経 障 害 や 自 律 神 経 障 害 を 有 す る 患 者 の み を 対 象 と し た． 脊 椎 骨 関 節 性 神 経 障 害， 虚 血 性 神 経 障 害， 圧 迫 性 神 経 障 害 な ど の 糖 尿 病 以 外 の 原 因 で 生 じ る 神 経 障 害 は 対 象 か ら 除 外 し た． ３． 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 の 測 定１
） 赤 血 球 の 溶 血
早 期 空 腹 時 に 静 脈 血４ｍ１ を ヘ パ リ ン 採 血 し た． そ の 静 脈 血１ｍ１ と ＡＣＤ 溶 液１ｍ１ を 混 和 さ せ た 後， １０倍 量 の ＰＢＳ 溶 液 に て 赤 血 球 を ２ 回 洗 浄 し， ド ラ イ ア イ ス／ア セ ト ン を 用 い た 凍 結 融 解 に て 赤 血 球 を 溶 血 さ せ た． そ の 溶 血 液 を ４ ℃， １５ ，０００ ｘ ｇ で２０分 間 遠 心 し， そ の 上 清 を 検 体 と し た． ２） 赤 血 球 内 ＡＲ 定 量 （ｓａｎｄｗｉｔｃｈ ＥＬＩＳＡ） 抗 ＡＲ ポ リ ク ロ ナ ー ル 抗 体 （２μｇ／㎜１， １５０μ１／ ｗｅ１１） を 固 相 化 し た イ ム ノ プ レ ー ト に，標 準 ＡＲ 溶 液 （Ｏ∼１６ｎｇ／㎜１） お よ び ブ ロ ッ キ ン グ 溶 液 で４００倍 に 薄 め た 検 体 を１００μ１／ｗｅ１１ ず つ 加 え， ９０分 間 静 置 し た． 洗 浄 し た 後， ペ ル オ キ シ ダ ー ゼ （Ｈ ＰＯ） 標 識 抗 Ａ Ｒ一モ ノ ク ロ ナ ー ル 抗 体 の Ｆａｂ１フ ラ グ メ ン ト （１５０ｎｇ／ｍ１） を！００μ１／ｗｅ玉１ ず つ 加 え３０分 間 静 置 し た． 洗 浄 後， Ｈ Ｐ Ｏ の 基 質 （Ｏ．５ｎｇ／ ｍ１ｏ一フ ェ ニ レ ン ジ ア ミ ン） を １００μ１／ｗ 釧 ず つ 加 え た． ３０ 分 間 遮 光 下 で 静 置 後， ２Ｎ Ｈ α で 反 応 を 停 止 さ 量， 反 応 物 の 吸 光 度 を ＯＤ 逐９０ｎｍ で 測 定 し た （図 １）． ３） ヘ モ グ ロ ビ ン 測 定 お よ び Ａ Ｒ 量 算 出 法 メ チ ル シ ア ン 法 に て 溶 血 し た 赤 血 球 の ヘ モ グ ロ ビ ン 値 を 定 量 し， ヘ モ グ ロ ビ ン１ｍｇ／ｄ１ 当 た り の Ａ Ｒ 測 定 値 を 赤 血 球 内 ＡＲ （㎎／ｍｇＨｂ） と し た． ｈ ｅ ｐ ａ＝ｉｎｉｚ ｅ ｄ ｂｌｏｏ ｄ １ 閉 １ 斗 ＡＣ Ｏ ｓ◎１ ωｉｏ打 １ ｍｌ ｈ ｅ ｍ ◎１ｙｚ ｅ ｔ ｗ Ｉｔｈａ 州 ■ Ａ Ｒ ｐ ｏｌｙｃｌｏ 竈 ａ１ Ａ ｂ １【ｃ ｕ ｂ 鎌 ｅｗｌｔｈＡｇ Ｈ Ｐ◎ 一 ａηｔｉ ＡＲ ｍ ｏｎ◎ｃ１◎ｎａ１ Ａｂ叱二
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図 亘 赤 蛆 球 内 ＡＲ 量 測 定 法 一 ８１０ 一ユ１ ４． 赤 血 球 内 ソ ル ビ ト ー ル 測 定 赤 血 球 内 ソ ル ビ ト ー ル 測 定 の 対 象 は， ＮＩＤＤ Ｍ １２２名 の う ち， 赤 血 球 内 ＡＲ 量 と 同 時 に 測 定 し た ２３∼６９歳 に 分 布 す る 平 壇５２±１２歳 の３６名 （男 性１９ 名， 女 性 １７名 ） で あ る． こ の ３６ 名 の 血 糖， Ｈ ｂＡユ。， 糖 尿 病 発 見 後 年 数 は 母 集 団 の ＮＩＤＤ Ｍ １２２名 と 差 は な か っ た． 早 朝 空 腹 時 に２ｍ１ 採 血 し， 赤 血 球 内 ソ ル ビ ト ー ル 値 を 酵 素 法 で 測 定 し た王 舳 ． 採 血 時 血 糖１㎜ｇ／ｄ１ 当 た り の ソ ル ビ ト ー ル 値 を 算 出 し， ソ ル ビ ト ー ル 産 生 率 と し た． ５． 血 糖 お よ び Ｈ ｂＡ１。の 測 定 残 り の 静 脈 血３ｍ１ を 用 い て， 早 朝 空 腹 時 血 漿 ブ ド ウ 糖 値 は Ｈ．Ｏ。法 で， Ｈ ｂＡユ。は Ｈ Ｐ ＬＣ 法 で 測 定 し た ． 以 上 の 測 定 結 果 を も と に，次 の こ と を 検 討 し た． １） 各 年 代 に お け る 健 常 者 の 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 の 正 常 値 と 性 差． ２） 各 年 代 に お け る 糖 尿 病 患 者 の 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 お よ び 性 差． ３） 赤 血 球 内 ＡＲ 量 と 血 糖 コ ン ト ロ ー ル， 糖 尿 病 発 見 後 年 数，糖 尿 病 性 神 経 障 害 と の 相 関 の 有 無． ４） 糖 尿 病 患 者 の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 と 赤 血 球 内 ソ ル ビ ト ー ル 値， ソル ビ ト ー ル 産 生 率 と の 関 係． ６． 統 計 学 的 検 定 有 意 差 検 定 は， Ｍａ ｍ −Ｗｈ 触 ｅｙ の Ｕ 検 定， お よ び Ｐｅａｒｓｏｎ の 一 次 相 関 を 用 い， ｐ ＜ ０．０５ を も っ て 有 意 と し た ．
結
果
１． 健 常 者 の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 健 常 者 ７６ 名 の Ａ Ｒ 量 は，王ｏ．２ ± ２．ｏ 昭 ／㎜ ｇＨ ｂ で あ っ た． ２０∼５０歳 代 ま での 各 年 代 に お ける ＡＲ 量 に は 差 は 認 め な か っ た が， ６０ 歳 代 は ９．６ ± １．２ｎｇ／ ｍｇＨｂ と や や 低 い 傾 向 を 認 め た． 健 常 者 男 性 の Ａ Ｒ 量 は １０．２ ± １，８ｎｇ／ｍ ｇ Ｈｂ， 女 性 は １０．３ 土２．１ ｎｇ／ｍ ｇＨ ｂ で， 各 年 代 に お け る 男 女 差 は な か っ た． ４０歳 代 女 性 で や や 高 い 値 を 示 す 者 も い た （図 ２）． ２． ＮＩＤ Ｄ Ｍ の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 ＮＩＤＤ Ｍ １２２ 名 の 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 は， ９．４ ± ３．逐 ㎎ ／ｍｇＨｂ で あ っ た． 健 常 者 と 比 較 し て 有 意 な 差 は み ら れ な か っ た カ§， 健 常 者 の 方 が や や 高 い 傾 向 を 示 し た． ２０歳 代 か ら６０歳 代 ま で の 各 年 代 に お け る 差 も み ら れ な か っ た． ＮＩＤ Ｄ Ｍ 男 性 は ９．Ｏ ± ３．２ ㎎ ／ｍ ｇＨ ｂ， 女 性 は ９．９ ±３．６ ㎎ ／ ㎜ ｇＨｂ で あ り， 健 常 者 と 同 じ く 男 女 差 は 認 め ら れ な か っ た が， 女 性 で や や 高 い 傾 向 を 示 し た． ＡＲ 量 カミ例 外 的 に 高 値 を 示 し た の は， ３７ 歳 女 性 （Ａ Ｒ 量 ２逐．釦 ｇ 畑 ｇ Ｈｂ）， ４８ 歳 男 性 （Ａ Ｒ 量 ２９．７ｎｇ／ ㎜ｇ Ｈｂ）， ６！ 歳 女 性 お よ び ６７ 歳 女 性 （Ａ Ｒ 量 は 各 々 ２５１９， 五７．９ｎｇ／ ｍｇ Ｈ ｂ） の ３５ ３◎ （ ２５ ○ 工 ③ ε 、 ２０ ◎ Ｅ １５ ０＝ く ○ 匝 １０ 区 健 常 者 ３５ ３０ ２５ ２０ 。 。 。 ． ８ １５無 靖 諸 堪 番柵
● ● Ｏ ○ ◎ ０ ５ ２０ ∼ ２９ ３０ ∼３９ ４０ ∼ ４９ ５０ ∼ ５９ ６０∼ ６９ 年 齢 （歳 ） 図 ２ ： 男 性， ○ ： 女 性， 一 ； ㎜ｅａｎ を 示 す． 一 ８１！ 一 糖 尿 病 患 者 ●静講紬
◎ ２０ ∼２９ ３０ ∼ ３９ ４０∼ ４９ ５０ ∼ ５９６０∼ ６９ 年 齢 （ 歳 ） 健 常 老， ＮＩＤＤ Ｍ の 各 年 代 に お け る 赤 血 球 内 ＡＲ 量１２ ＮＩＤＤ Ｍ ４ 名 で あ っ た （図 ２）． ３． ＮＩｎＤ Ｍ の ＡＲ 量 と 糖 尿 病 発 見 後 年 数 と の
関係
ＮＩＤＤ Ｍ １２２名 の 糖 尿 病 発 見 後 年 数 は１０±７ 年 で， 赤 血 球 内 ＡＲ 量 と 有 意 な 相 関 を 認 め な か っ た （図 ３ ）． ４． Ｎ ｍ ｎ Ｍ の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 ど 早 朝 空 腹 時 血 糖 お よ び ＨｂＡ王。と の 関 係 採 血 時 の ＮＩＤＤ Ｍ 患 者 の 早 朝 空 腹 時 血 糖 は １４８．６ ± ４３．７ ｍ ｇ／ｄ１， Ｈ ｂ Ａ 三ｃ は ８．８ ± ２．４ ％ で あ っ ３５ ３０ ２５ ２０ １５ １０ ● ９ ８◎・ ②◎
。
撃 齢
０ ５ １０ １５ ２０ ２５ ３０ ３５ ４０ 糖 尿 病 発 見 後 年 数 （ 隼） 図 ３ 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 と 糖 尿 病 発 見 後 年 数 ○ ： 男 性， Ｏ ： 女 性． ３５ ３０ ２５ ２０ １５ １０ ○ 厨 ● ◎ ８ ０ 阜 ６ ８ １０ １２ １４ １６ １８ Ｈ ｂＡｌｃ （ ％ ） 図 ４ 赤 腕 球 内 Ａ Ｒ 量 と ＨｂＡ；。と の 関 係 ○ ： 男 性， Ｏ ： 女 性． た． い ず れ も 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 と 有 意 な 相 関 は 認 め ら れ な か っ た． ま た ， Ａ Ｒ 量 異 常 高 値 の ４ 名 の Ｈ ｂＡ互。は ９．４ ∼ １０．５路 で あ っ た （図 ４ ）． ５． ＮＩＤ皿 Ｍ の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 と 赤 血 球 内 ソ ルビ トー ル 値 の 関 係
ＮＩＤＤ Ｍ １２２名 の う ち３６名 は 赤 血 球 内 ＡＲ 量 と 同 時 に ソ ル ビ ト ー ル 値 も 測 定 し た． 早 朝 空 腹 時 の 赤 血 球 内 ソ ル ビ ト ー ル の 平 均 値 は４４±１０ｎｍｏ１ｅｓ／ ｇＨｂ で あ り， 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 と 正 の 一 次 相 関 を 認 め た （ｒ ＝ ０，４６３， ｐ ＜ ０，００５）． さ ら に， ソ ル ビ ト ー ル 産 生 率 を 検 討 し た と こ ろ， ソ ル ビ ト ー ル 産 生 率 も 赤 血 球 内 ＡＲ 量 と 正 の 一 次 相 関（ Ｆ Ｏ． 螂 ， ｐ＜ Ｏ．Ｏ０２） を 示 し， ソ ル ビ ト ー ル 値 と の 関 係 よ り 強 い 相 関 を 示 す こ と カ§認 め ら れ た （図 ５）． ま た， ＡＲ 異 常 高 値 の ４ 名 の う ち ２ 名 は 各 々５９ ｎｍ ｏ１ｅｓ／ｇ Ｈｂ， ６４烈ｍ ｏｌｅｓ／ｇＨ ｂ と， 赤 血 球 内 ソ ル ビ ト ー ル も 高 値 を 示 し た． ６． 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 と 糖 尿 病 性 神 経 障 害 神 経 障 害 各 群 の 早 朝 空 腹 時 血 糖， ＨｂＡ王。， 治 療 法 に 有 意 な 差 は み ら れ な か っ た カミ， 神 経 障 害（一） 群 の 糖 尿 病 発 見 後 年 数 は 有 意 に 短 か か っ た （ｐ ＜ ０，００１）． 神 経 障 害 （一） 群 の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 は ８．３ ±１．３ 聰 ／ｍ ｇＨ ｂ， ｍ 胴 群 の Ａ Ｒ 量 は ９．Ｏ ± ２．９ ㎎ ／㎜ ｇＨ ｂ， ｓｅｖｅｒｅ 群 は ｎ ．７± 逐．９ｎｇ／ ｍｇ Ｈｂ で あ り， 神 経 障 害 （一） 群 と ｍｉ１ｄ 群 の Ａ Ｒ 量 は， ｓｅｖｅｒｅ 群 ま た は 健 常 者 と 比 較 し て 有 意 に 低 値 で あ っ た ｙ 些 Ｏ．０１４ ｘ ÷ Ｏ．１ ８７ ｒ 宝 ０，４９４ ｇく ０．００２ ○ ● Ｏ ● ◎ ＆● 則８ ０ ◎ ●８
鈍 ・ ０ ５ １０ １５ ２０ ２５ ３０ ３５ Ｒ８Ｃ −ＡＲ （何ｇ／ 閉ｇＨｂ） 図 ５ ＮＩＤ Ｄ Ｍ ３６ 名 に お け る 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 と ｓｏｒ・ ｂｉｔｏ１ 産 生 率 と の 関 係 ○ ： 男 性， Ｏ ： 女 性． 一 ８１２ 一１３ （ｐ ＜ ０，Ｏ００１）． ｓｅｖｅｒｅ 群 は か え っ て 健 常 者 と 有 意 な 差 は な く， 神 経 障 害 （一） 群 お よ び ｍｉ１ｄ 群 と 比 較 し て 有 意 に 高 値 を 示 し た （図 ６）． ま た 赤 血 球 内 ＡＲ 量 が 異 常 高 値 を 示 し た ４ 名 を 除 い て も 神 経 障 害 （一） 群 お よ び ㎜ 雌 群 は 同 様 に 有 意 に 低 値 で あ っ た （ｐ ＜Ｏ．０００五）． Ｎ Ｓ ｐ＜ Ｏ．０００１ ３５ ３０ ２５ ２０ 三５ １◎ Ｐ〈 ０ ０００２ 〈 ０．０ ０ ０３ ｐ 〈 Ｏ．０００１
緯
忙 ７６ Ｎ Ｓ「 丁 一 一丁「
◎轟
ｎ 撹４ ３ ◎ 昨 ４８ ● 忙 ３１ 鍵 常 者 （一 ） ｍｉｌｄ ｓｅｖ 眺 ｅ 糖 尿 病 牲 神 経 障 書 図 ６ 糖 尿 病 性 神 経 障 害 と 赤 血 球 内 ＡＲ 量 と の 関 係 神 経 障 害 （一） 群 と ｍ 胴 群 は， ｓｅ∀ｅｒｅ 群 お よ び 健 常 者 と 比 較 し て 有 意 に 低 が っ た （ｐ〈 ０．０００１）． ○ ： 男 性， ○ ： 女 性． ３５ ３０ ２５ ２０ １５ １−Ｏ ρ＜ ◎．００２ ｎ 害３ ４ ● ｎ昌９ ●紬
η ；１ １ ｎ 瞠２ ０ １ ０ 年 以 下 １ １ 年 以 上 １ ０ 年 以 下 １ １ 年 以 上 神 経 障 害 （一） 神 経 障 害 ＳｅＶｅ鴻 図 ７ 発 見 後 年 数 か ら み た 糖 尿 病 性 神 経 障 害 と 赤 血 球 内 ＡＲ 量 と の 関 係 発 見 後１１年 以 上 に も か か わ ら ず 神 経 障 害 （一） 群 は， 発 見 後１０年 以 下 で ｓｅｖｅｒｅ 群 よ り 有 意 に 低 か っ た （ｐ ＜ ０，００２）． ○ ： 男 性， ○ ： 女 性． 一 ８１３ 一１４
７
．
糖 尿 病 発 見 後 年 数 か ら 検 討 し た 赤 血 球 内
ＡＲ 量 ど 糖 尿 病 性 神 経 障 害
１２２名 の ＮＩＤＤ Ｍ 患 者 を 糖 尿 病 発 見 後 年 数 の王Ｏ 年 以 下 と１１年 以 上 で 分 類 し て， 赤 血 球 内 ＡＲ 量 と 神 経 障 害 と の 関 係 を 検 討 し た． 神 経 障 害ＳｅＹｅ肥 群 ３１名 の う ち 発 見 後１０年 以 下 の１１名 の ＡＲ 量 は １３． 肚 ７．３㎎ ／ｍｇＨｂ で あ り， 神 経 障 害 （一） 群４３ 名 の う ち 発 見 後１１年 以 上 の ９ 名 の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 は ７．９ ± １．３ ㎎ ／ｍ ｇＨ ｂ と 神 経 障 害 ｓｅｖｅｒｅ で 糖 尿 病 発 見 後１０年 以 下 の 群 に 比 べ て 有 意 に 低 値 を 示 し た （ｐ 〈 ０１００２） （ 図 ７）． ８． 赤 血 球 内 ＡＲ 量 が 異 常 高 値 を 示 し た ４ 名 の臨 床 的 背 景
赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 カ 撮 高 値 （２９．７㎎ ／㎜ｇＨｂ） を 示 し た４８歳 男 性 は， 糖 尿 病 発 見 時 す で に 三 大 合 併 症 （神 経 障 害， 網 膜 症， 持 続 性 蛋 白 尿）を 有 し て い た． 特 に 網 膜 症 は 劇 症 型 増 殖 性 で あ り， あ ら ゆ る 治 療を 行 う も 進 行 を 止 め ら れ ず 嶺 カ 障 害 が 進 行 してい
た ． Ａ Ｒ 量 カミ２５．９ｎｇ／ｍ ｇＨ ｂ の ６１ 歳 女 性 は， 糖 尿 病 発 見 後 年 数１０ 年 で あ り， ｓｅｖｅｒｅな 神 経 障 害 を 含 め た 三 大 合 併 症 （血 溝 ク レ ア チ ン の 上 昇 は な い） と と も に， 原 因 不 明 の ブ ド ウ 膜 炎 も 有 し て い た． ＡＲ 量 カ§２４．姑ｇ／ｍｇＨｂ で ㎜ 蝸 な 神 経 障 害 を 有 し た３７歳 の 女 性 は， ア キ レ ス 腱 反 射 軽 度 低 下， 下 肢 の 運 動 神 経 と 知 覚 神 経 伝 導 速 度 は 各 々３９．５， ４３．７ｍ／ｓ と 低 下 し て い た． し か し， 深 呼 吸 負 荷 心 拍 変 動 は２９拍／分， 立 位 負 荷 で 血 圧 低 下 な し， 温 痛 覚 ４５．Ｏ ℃ ， 振 動 覚 １４μ ｍ と 正 常 で あ っ た． Ａ Ｒ 量 が１７，９ ㎎／ｍｇＨｂ を 示 し た６５歳 女 性 は 糖 尿 病 発 見 後 年 数 は 既 に３逐年 を 経 過 し て お り， ＳｅＶｅｒｅ な 神 経 障 害 を 含 め た 三 大 合 併 症 （血 清 ク レ ア チ ン の 上 昇 は な い ） を 有 し て い た ．考
察
糖 尿 病 性 神 経 障 害 の 発 現 に ポ リ オ ー ル 代 謝 が 関 与 す る こ と が 報 告 さ れ て 以 来１６）， ソ ル ビ ト ー ル 値 と 神 経 障 害 の 関 係 が 注 目 さ れ る よ う に な っ た． 赤 血 球 内 ソ ル ビ ト ー ル 値 が 血 糖 値 と 正 の 相 関 を 示 す こ と は 知 ら れ て い る カミ， 血 糖 レ ベ ルカミ類 似 し た 患 者 間 で ソ ル ビ ト ー ル 値 に 著 し い ば ら つ き が あ る こ と も 確 認 さ れ る よ う に な っ た １８） ． 同 じ 血 糖 で あ っ て も ソ ル ビ ト ー ル 産 生 量 に は 個 体 差 カ§存 在 す る と い え る． Ｈａ㎜ａｄａ ら も 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 活 性 と 血 漿 ブ ド ウ 糖 値 の 積 が 赤 施 球 内 ソ ル ビ ト ー ル 値 と 相 関 す る と 報 告 し つ つ も， ソ ル ビ ト ー ル 値 か ら 赤 血 球 内 ＡＲ 活 性 を 十 分 に 説 明 す る こ と は 難 し い と 述 べ て い る１９） ． 上 記 の 報 告 は ソ ル ビ ト ー ル 値 や Ａ Ｒ 活 性 が 安 定 し た も の で は な い こ と も 示 し て い る． ソ ル ビ ト ー ル 値 や ＡＲ 活 性 に が わ っ て， ＡＲ 酵 素 量 の方 が 糖 尿 病 性 合 併 症 の 成 因 を 考 慮 す る 上 で 重 要 で
あ る の で は な い か と 考 え ら れ つ つ あ 群 の． 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 酵 素 量 が 赤 血 球 内 ＡＲ 活 性 と 相 関 す る こ と は 西 村 ら に よ っ て 証 明 さ れ 花 １３｝ ．ま た， 本 研 究 に よ っ て 赤 血 球 内 ＡＲ 量 は ソ ル ビ ト ー ル 産 生 率 と 正 の 相 関 を 示 す こ と が 明 ら か に な っ た． 以 上 よ り 赤 血 球 内 ＡＲ 量 が ＡＲ 活 性 値 を 決 定 し， ポ ウ オ ー ル 代 謝 の 個 体 差 に 大 き く 関 与 す る こ と が 示 唆 さ れ た． つ ま り， 血 糖 カ 洞 じ 値 で も， 赤 血 球 内 ＡＲ 量 の 高 い 患 者 で ほ ソ ル ビ ト ー ル 産 生 率 カミ 高 く， 糖 尿 病 性 神 経 障 害 が 生 じ や す い と 考 え ら れ る ． 神 経 障 害 ｓｅｖｅｒｅ 群 の Ａ Ｒ 量 は 健 常 者 の そ れ と 有 意 な 差 が な か っ た カミ， 神 経 障 害 （一） 群 と ｍｉ１ｄ 群 は， 健 常 者 よ り 低 い 値 を 示 し た． 赤 血 球 内 に 核 が な い こ と よ り， 一 旦 赤 血 球 内 に 産 生 さ れ た Ａ Ｒ 量 は 減 少 す る こ と が あ っ て も， 新 た に 作 ら れ る と は 考 え に く い ． よ っ て， 神 経 障 害 （一） 群 と ｍｉ１ｄ 群 が 健 常 者 よ り 低 い 値 を 示 し た こ と は， 糖 尿 病 に よ る 長 期 間 の 代 謝 障 害 カ§赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 を 減 少 さ せ た と 考 え る こ と カミで き る ． 同 様 の 考 え か ら， 神 経 障 害 ｓｅｖｅｒｅ 群 の ＡＲ 量 カ§健 常 者 と 有 意 な 差 が な か っ た カミ， ｓｅｙｅｒｅ 群 の Ａ Ｒ 量 は 元 来 高 値 で あ っ だ も の が， 糖 尿 病 に よ る 長 期 間 の 代 謝 障 害 で 低 下 し， 正 常 範 囲 内 に 留 ま っ た も の と 推 定 さ れ る． 実 際， 糖 尿 病 発 見 後 年 数 カミ１０年 以 下 で も 神 経 障 害 カミ重 症 な 患 者 の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 は 高 値 を 示 し （ｐ＜ Ｏ．００２）， ＡＲ 量 が 異 常 高 値 で あ っ だ ４ 名 中 ３ 名 は い ず れ も ＳｅＶｅｒｅ な 神 経 障 害 を 含 め た 三 大 台 併 症 を 有 し， 特 に 最 高 値 を 示 し た 男 性 は 合 併 症 の 進 展 が 急 速 で あ っ た． こ の こ と は、 血 糖 コ ン ト ロ ー ル に 差 が な く て も 赤 血 球 内 ＡＲ 量 の 高 い 患 者 が 糖 尿 病 性 神 経 障 害 を 起 こ し や す い と い う 仮 説 を 支 一 ８！４ 一１５ 持 す る も の と 考 完 る． 豪 た 健 常 者 と 全 糖 尿 病 患 者 問 に 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 の 差カ§な く， 各 年 代 間 にも 差 が な か っ た． 最 近 我 々 は 赤 血 球 内 ＡＲ 量 が １ 年 間 の 血 糖 コ ン ト ロ ー ル の 影 響 を 受 け ず， 一 定 の 安 定 し た 値 を 示 す こ と を 報 告 し た ２’〕． よ っ て 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 は 糖 尿 病 に よ る 代 謝 障 害 の 影 響 を 受 け る も の の， ＡＲ 量 の 発 現 は 遺 伝 的 に 規 定 さ れ て い る 部 分 が 大 き い も の と 推 測 さ れ る． こ の 推 測 の 真 偽 は 今 後 の 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 の 遺 伝 的 解 析 と， 異 常 高 値 を 示 し た 者 の ｆａ ｍｉ１ｙ ｓ 触 ｄｙ に よ っ て 明 ら か に さ れ る も の と 考 え ら れ る ． 臨 床 の 場 で は， 血 糖 コ ン ト ロ ー ル が 長 期 間 不 良 で も 合 併 症 が そ れ ほ ど 進 行 し な い 患 者 が 存 在 し， 逆 に 短 期 間 で 急 激 に 合 併 症 が 進 行 す る 患 者 が よ く 経 験 さ れ る． 糖 尿 病 性 合 併 症 の 出 現 は 血 糖 コ ン ト ロ ー ル の み で は 説 明 で き な い 因 子 が あ る と い え る． ＤＣＣＴ で も 良 好 な 血 糖 コ ン ト ロ ー ル カミ合 併 症 を１００％ 予 防 し た わ け で は な か っ た．糖 尿 病 性 神 経 障 害 の 進 展 要 因 の 一 つ と し て， 赤 血 球 内 ＡＲ 量 な ど の 遺 伝 的 に 規 定 さ れ た 因 子 の 関 与 が 考 え ら れ る． 神 経 障 害 の 発 現 お よ び 進 展 速 度 を推 測 し た り， 糖 尿 病 の 治 療 方 針 を 決 定 す る 上 で， 赤 血 球 内 ＡＲ 量 を 測 定 す る こ と は 大 変 意 義 あ る も の と 考 え ら れ る ．
要
約
１． 健 常 者 ７６名 の 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 は １０．２ ± ２，Ｏ ㎎／ｍｇＨｂ， ＮＩＤＤ Ｍ １２２名 の 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 は ９．４ 土 ３．４ｎｇ／ｍ ｇ Ｈｂ と， 両 者 に 差 は な か っ た ． ま た， 健 常 者， ＮＩＤＤ Ｍ と も に 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 の 性 差 は な く， 各 年 代 間 の 差 も な か っ た． ２． ＮＩＤＤ Ｍ の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 は 赤 血 球 内 ソ ル ビ ト ー ル 産 生 率 と 正 の 一 次 相 関 を 認 め た カミ， 血 糖， ＨｂＡ、。， 糖 尿 病 発 見 後 年 数 と の 関 係 は 認 め ら れ な か っ た． ３． 神 経 障 害 （一） 群 の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 は８．３土 １．３ 聰 ／ ｍｇ Ｈｂ， ｍｉ１ｄ 群 ９．Ｏ ±２．９ ㎎ ／ｍｇ Ｈ ｂ，ｓｅｖｅｒｅ 群１１．７ 土 ４ ．９ｎｇ／ｍ ｇＨ ｂ で あ り， 神 経 障 害 （一） 群 と ｍｉ１ｄ 群 の Ａ Ｒ 量 は ｓｅｖｅｒｅ 群 ま た は 健 常 者 と 比 較 し て 有 意 に 低 値 で あ っ た． ４． 糖 尿 病 発 見 後１１年 以 上 経 過 し た 神 経 障 害 （一）群 の 赤 血 球 内 ＡＲ 量 は， 発 見 後１０年 以 下 で 神 経 障 害 ｓｅｙｅｒｅ 群 の Ａ Ｒ 量 よ り 有 意 に 低 い 値 を 示 し た ． 糖 尿 病 患 者 の 赤 血 球 内 Ａ Ｒ 量 は， ポ リ オ ー ル 代 謝 の 個 体 差 に 影 響 を 与 え， 神 経 障 害 の 進 展 に 関 与 す る 可 能 性 カ§示 唆 さ れ た． 稿 を 終 え る に あ た り， 御 指 導， 御 校 閲 を 賜 り ま し た 大 森 安 恵 教 授， 高 橋 良 当 先 生 に 深 謝 串 し 上 げ ます． さ ら に， 実 験 の 御 指 導 な ら びに 貴 重 な 抗 体 を 供 与 し てい た だ い た 国 立 小 児 病 院 の 西 村 千 尋 先 生 に 深 謝 申 し 上 げ ま す． 最 後 に， 本 研 究 に 御 協 カ 頂 き ま し だ 内 潟 安 子 先 生 な ら び に 当 教 室 各 位 に 改 め て 厚 く 御 礼 申 し 上 げ ま す． 文 献 １） Ｐｉｒａｒも Ｊ： Ｄｉａｂｅｔｅｓ ㎜ｅ１１ｉｔｕｓ ａｒ１ｄ ｉｔｓ ｄｅｇｅ 舵 ｒ ａｔｉｖｅ ｃｏ ｍ ｐＩｉｃａｔｉｏｎｓ： ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕ ｄｙ ｏｆ ４ ，迅００ｐ ａｔ｛ｅｎｔｓ ｏ ｂｓｅｒｖｅｄ ｂｅｔｗ ｅｅ ｎ １９４７ ａｎ ｄ １９７３． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １ ： ２５２−２６２． １９７８ ２） Ｔｈｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏ籔ｔｒｏ１ ａｎｄ Ｃｏ ｍ廻１虻 ａｔｉｏ細ｓ Ｔｒヨａ１ Ｒ ｅｓｅ 肌 ｃｈ Ｇ ｍ ｌｌｐ ： Ｔ ｈｅ ｅ 緬ｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｅ ｎｓｉｖ ｅ ｔｒｅ ａｔｒｎｅｎｔ ｏｆ ｄ玉ａ ｂｅｔｅｓ ｏ ｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐ 狐 ｅｎ乏 ａｎ ｄ ｐｒ ｏｇｒｅｓｓｉｏ ｎ Ｏｆ １ｏ ｎｇ−ｔｅｒ ｍ Ｃ ｏ ｍ ｐ王ｉｃ ａｔｉｏｎ ｓ ｉｎ ｉｎｓ 舳 ｎ・ｄｅｐｅｎ ｄ６ｎｔ ｄｉａ ｂｅｔｅｓ 蜘 ｅｕｉｔｕｓ． Ｎ Ｅ ｎ ｇｌ Ｊ Ｍ ｅｄ ３２９ ： ９７７−９８６． １９９３ ３） Ｗ ａｒｄ Ｋ Ｋ， Ｌｏｗ Ｐ Ｈ ，Ｓ 曲 蜘ｅ 腕 ｒ 珊 ｅｔ ａ一： ＰｒｏｓｔａｃｙｃＩｉｎ ａ ｎｄ 篶ｏｒ ａｄｒｅηａｌｉｎｅ ｉｎ ｐ ｅｒｉｐ ｈｅｒａ１ ｎ ｅｒｖｅ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｅ ｘｐ ｅｒｉ 狐 ｅｎｔａｌ ｄ玉ａｂ ｅｔｅｓ ｉη ｒａｔｓ． Ｂｒａｉｎ １１２ ： １９７．１９８９ 逐） Ｗ ｉｎｉａ㎜ ｓ Ｓ Ｋ， Ｈ ｏｗａ 舳 Ｎ Ｌ， Ｄ 研 ｅ ｍ ｙ Ｊ 批 ｔ ａ１； Ｓ 敏 独ｃｔリｒａｉ ａｎｄ ｆｕ ｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏ ｎｓｅｑ ｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｉ阯 ｃｒｅ ａｓｅｄ ｔ似 ｂｕｌｉｎ ｇｌｙｃ ｏｓｙＩａｔｉｏ ｎ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｒΩｅ１・ 肚 ｕｓ． Ｐｒｏｃ Ｎ ａｔ１ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳ Ａ ７９ ：６５ 蝸 一６５５０． １９８２ ５） Ｇ ａ 肪 ａｙ Ｋ Ｈ ： Ｈ ｙ ｐｅｒｇｌｙｃｅ ｍｉａ，ｐ ｏｌｙ ｏＩ ｍ ｅｔａ ｂｏ− Ｉｉｓ ｍ 狐 ｄ ｃｏ ｍ ｐＩ玉ｃ ａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｉａ ｂｅｔｅｓ ｍ ｅ１１ｉｔｕ ｓ． Ａ ｍ Ｒｅｖ Ｍｅｄ ２６ ：５２！−５３６． １９７５ ６） Ｃｏｇａｎ Ｄ Ｇ，Ｋｉ灼ｏｓｈｉｔａ Ｊ Ｈ， Ｋａｄｏｒ Ｐ Ｆ： ＮＩＨ Ｃ ｏｎｆｅｒｅｎｃｅ． Ａ １ｄｏｓｅ ｒｅ ｄｕｃｔａｓｅ ａ ｎｄ ｃｏ ㎜ ｐ１｛ｃａ− ｔｉｏ ｎｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ａ ｎｎ Ｉｎｔｅ ｍ Ｍ ｅ ｄ １０１ ： ８２−９１， １９８迎 ７） Ｇｒｅｅｎ ｅ 兀，Ａ， Ｌ ａ 仇ｉ ㎜ ｅｒ Ｓ Ａ， Ｓ量亘ｍａ Ａ Ａ 亙 ： Ｓ ｏｒ− ｂ五ｔｏＩ， ｐｈ ｏ ｓｐ ｈ ｏｉｒ１ｏｓｉｔｉ６ ｅｓ， ａ ｎ ｄ ｓ ｏ ｄｉｕ ｍ− ｐｏｔａｓｓｉ皿 ㎜一 Ａ Ｔ Ｐ ａｓｅ 五ｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏ ｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉａ− ｂｅｔｉｃ ｃｏ ｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｎ Ｅｎｇ工 Ｊ Ｍｅｄ ３１６ ： ５９９− ６０６ ．１９８７ ８） Ｒ ｏ 耐 ｍ ｏｎ Ｗ Ｇ， Ｋａｄｏど Ｐ 亙， Ｋｉ盗ｏｓ 砒 ａ Ｊ Ｅ ： Ｒｅｔｉｎａｌ ｃａｐｉｕ ａｒｉｅｓ： ｂａｓｅ ｍ ｅ 航 ｍ ｅ ｍ ｂｒａｎｅ ｔｈｉｃｋ一 一 ８１５ 一王６ ｅｎ五ｎ ｇ ｂｙ ｇａｌａＣｔＯＳｅ ㎜ ぬ 陳 ｅＶｅ 倣 ｅｄ Ｗｉｔｈ 刻 ｄ ＯＳｅ ｒｅｄ羽ｃｔａｓｅ ｉＲｈｉｂ｛辻ｏｒ． Ｓｃ｛ｅ ｎｃｅ ２２１ ： １１７７−１１７９． １９８３ ９） Ｔｅｒ鵬 ｈｉｍ ａ Ｈ， 肋 ㎜ ａ Ｋ， Ｙａ ㎜ ａｍ ｏｔｏ Ｒ 耐 釧 ： Ｅ 伍ｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｎｅ ｗ ａ１ｄｏｓｅ ｒｅ 曲 ｃｔａｓｅ 三 曲 湖 ｔｏｒ ｏｒ１ ｖａｒｉ０ 破ｓ ｔ…ｓｓａｅｓ ｉｎ ∀ｉｔｒ０． Ｊ Ｐ ｈａｒ 狐 ａｃｏｉ Ｅ ｘ ｐ −ｒｂｅｒ ２２９ … ２２６−２３０． １９８４ １０） Ｓｉ㎜ ａ Ａ Ａ 亙， Ｔｏ獅 鵬 ＡＪ， Ｍｃ犯 ｗ③㎜ Ｍ Ｓ ８ｔ ａ１： Ｒ ｅｇｅ 列ｅｒａｔ蔓ｏ ｎ ａ ｎｄ ｒｅＰ ａ ｋ ｏｆ ｍ ｙｅｉｉｎａｔｅｄ ｉ ｂｅｒｓ 量篶 ｓリｒ＆１一烈ｅｒ∀ｅ ｂ葺ｏ ｐｓｙ ｓｐｅｃｉｒΩｅｎｓ ｆｒｏ ｍ ｐ ａｔ｛ｅＲｔｓ ｗ 泌ｈ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅ 岨 ｏｐａ 曲 ｙ ｔｒｅ 説ｅｄ ｗｉｔｈ ｓｏｒｂｉ 棚 ． Ｎ 助 ｇｌ Ｊ Ｍ ｅｄ ３１９ ：５４８−５５５． １９８８ １１） Ｓｉ㎜ ａ Ａ Ａ 亙， 趾 ａ 出 班 Ａ ， 晩 ａ篶ｇ Ｗ Ｘ ｅｔ 劔 ： Ｐ ｒｅｖ ｅＲｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ １ｏｎ ｇ ｔｅｒｒｎ ａ互ｄｏｓｅ ｒｅｄ 口ｃｔａｓｅ ｉｎ ｈ三ｂ 派ｉｏ篶 （Ｐ Ｏ ｎａ ｋ ｅｓｔａｔ）ｏｎ ηｅ「ｖｅ ｃｏ ｎ ａ篶ｃｔ量０Ｒ ａ烈 ｄ ｓ湖ｒａ三 ａｅｒｖｅ ｓｔｒ篶ｃｔ皿ｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｓＰｏ ｎｔａ ｎｅｏ篶ｓ呈ｙ ｄ 泊 ｂｅｔｉｃ ｂｉｏ・ｂｒｅｅ 艶 ｎ ｇ ｒａｔ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ８５ ： １４１０ −１逐２０ ， 五９９０ 王２） Ｔｏ ㎜１ｉｍｓｏ泳 ⑰ Ｒ， Ｗ ｉ１１蛆 ｓ 鵬 ，Ｃａｒｉ蛆ｇｔｏｍ Ａ Ｌ ： Ａ１ｄｏｓｅ ｒｅｄ ｕｃｔａｓｅ ｉ 楡 ｉｂｉ辻ｏｒｓ ａ 舳 ｄｉａｂ ｅｔｉｃ ｃ ｏ 狐 一 ｐ玉ｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｐｈａｒ測 ａｃｏ亘 Ｔｈｅｒ ５４ ： １５１−１９遂，１９９２ １３） Ｍ 鮒 ㎜似蝸 Ｃ， 脆 触 ｕ醐 Ｙ， Ｋｏｋ甜 Ｙ 軌 ａ１： Ｃ呈ｏ 河三ａ ｇ ａ ｎ ｄ ｅ ｘ ｐｒｅｓｓｉｏ ｎ ｏ ｆ ｂ ｕ ｍ ａ ｎ ａ１ｄ ｏ ｓｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅ ｍ ２６５： ９７８８−９７９２， 王９９０ １４） Ｎｉｓｈｉｍ 心ｒａ Ｃ，肋 ｒ㎜ｅ Ｍ，Ｉｔｏ Ｔ ｅｔ ａ１： Ｑｕａｎｔｉｔａ− ｔｉｖｅ ｄｅｔｅｒ 醐ｉｎａ辻ｉｏ ｎ ｏｆ 分 ｕ−ｎ ａ篶 ａ１ｄｏｓｅ ｒｅ ｄリｃｔａｓｅ ｂ ｙ ｅｎｚｙ ｍ ｅ−１ｉ 畝 ｅｄ ｉｍ ｍ 篶ｎ ｏｓｏ 曲 ｅ 並 ａｓｓａ ｙ． Ｂｉｏ一 王５） １６） １７） １８） １９） ２０） ２１） ｃｈｅｒａＰｈ ａｒｒａａ ｃｏ１ ４６ ： ２１−２８． １９９３ Ｎ ｉｓｈｉ ㎜ ㎜一ａ Ｃ ： Ｅ ｎ ｚｙ ｎｌｅ 言ｒΩむユ刻 なｏ ａｓｓａ ｙ ｆｏ ｒ ｅｒｙｔｈｒｏ ｃｙｔｅ ａ至ｄｏｓｅ ｒｅδ狐ｃｔａｓｅ． Ｃ１責η Ｃｈ ｅ ｍ ４０ ： ８８９−８９４，】一９９４ ㎜ 釧 ｏｎ③ 加，Ｘ 困ｏｘ Ｇ，Ｒ③㎜ｆｏ 紬 Ｓ 説 ａＩ： Ｒｅｄ ｃｅｌ１ ｓｏｒｂｉｔｏＩ． Ａ 蘭 ｉ篶 ｄｉｃ ａｔｏｒ ｏｆ ｄｉａ ｂｅｔｉｃ ｃｏ ｎｔｒ〇三． Ｄ葺ａｂｅｔｅｓ ２９ ： ８６Ｌ ８６４， 王９８０ 綱 島 弘 行 ： Ｅｒｙｔｈｒ ㏄ ｙ芝ｅ ｓｏｒｂｉｔｏｌ， ｓｏｒ搬 ｏｌ ｄｅｈｙ一 曲 ｏｇｅ ｎａｓｅ，ａ ｎｄ ｇ王ｙｃｅｒａ ａ１ｄｅ ｈｙｄ ｅ ｒｅｄ汀ｃｔａｓｅ、 日 聾詰 ４８ ： ４２６−４３１． １９９０ Ｒ ａｓ塗ｉ羽 Ｐ ， Ｒ ｏｓｅ ㎜ｓｔｏｃ ｋ Ｊ， Ｃ ｈａ１ｉｓ Ｐ ｅｔ ａ１ ： Ｅ 箭 ｅｃｔ ｏｆ ｔｏ１ｒｅｓｔａｔ ｏ汀 ｒｅｄ ｂ１ｏ ｏａ ｃｅｎ ｓｏｒｂ 虻 ｏｌ １ｅ ｖｅ童ｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉ言ｈ ｄ量ａｂ ｅｔｅｓ，Ｃｌｉｎ Ｐ ｈａｒ ｍ ａｃｏｌ Ｔ ｋｅｒ ３８ ：６２５−６３０．１９８５ Ｒ ａ ㎜ ａ ａａ Ｙ，Ｋ 脆 ｏ 必 Ｒ， Ｒ ａｓ 雌 ｍ Ｐ ： Ｃ ｒｕｃｉａ１ ｒｏ王ｅ ｏｆ ａｌｄｏｓｅｒｅｄ 汀ｃｔａｓｅ ａｃｔ葺ｖｉｔｙ ａ ｎｄ ｐ１ａｓ ｍ ａ ｇｌｕ− ｃｏｓｅ ｉｅ ｖｅ１ 三ｎ ｓｏｒｂｉｔｏｌ ａ ｃｃｕ ｍ 雌１ａ乞ｉ０Ｒ ｉｎ ｅｒｙｔｈ・ ｒｏｃｙｔｅｓ ｆぎｏｒΩ ｄｉａ ｂｅｔ責ｃ ｐ ａ芝ｉｅ ｎｔｓ．】）｛ａｂｅｔｅｓ ４０ ： １２３３−１２４０ ． １９９１ 浜 田 洋 司 ： 糖 尿 病，患 者 に お け る 赤 血 球 ア ル ド ー ス 還 元 酵 索 活 性 と 酵 素 蛋 白 量 と の 相 関． 糖 尿 病 ３７（Ｓ順ｐｐ１ 王） ： ３近１． １９９４ 伊 藤 威 之， 高 橋 良 当， 酉 材 千 尋 ほ か ： 糖 尿 病 性 神 経 障 警 に お け る 赤 血 球 内 ア ル ド ー ス 還 元 酵 索 量 と アノレ ド ー ス 還 元 酵 素 阻 害 剤． 糖 尿 病 ３８（馳 ｐｐ１ １） ： ３０３ ．１９９５ 一 ８１６ 一
