HIT とは Heparin-Induced Thrombocytopenia ( ヘパリン起因性血小板減少症 ) ヘパリン療法のまれな合併症であり 血小板が活性化されることで血小板減少症や 血栓形成促進状態を誘導される病態 デビットソン内科学原著第 1 版医歯薬出版株式会社より一部抜粋

慈恵 ICU 勉強会 2015/10/27

研修医 2 年目　北川友通

N Engl J Med 2015;373:252-61

HIT とは

Heparin-Induced Thrombocytopenia ( ヘパリン起因性血小板減少症 )

ヘパリン療法のまれな合併症であり

血小板が活性化されることで血小板減少症や 血栓形成促進状態を誘導される病態

デビットソン内科学 原著第

1

より一部抜粋

•  疫学

•  病態

•  診断

•  治療

•  まとめ

Contents

•  疫学

•  病態

•  診断

•  治療

•  まとめ

Contents

The Incidence of Recognized Heparin- Induced

Thrombocytopenia in a Large, TerIary Care Teaching Hospital 　 CHEST 2007; 131:1644–1649

〈 PaJents 〉

2003 年 4 月〜 2004 年 3 月の間に 1061 床のアメリカの 大学病院に入院していた患者 58814 人

〈 Design 〉

retrospecJve study 、院内データベース使用 HIT の診断には ELISA 法を利用

〈 Outcome 〉

期間内に未分画ヘパリンを投与された患者の HIT 発症率 とその時の投与経路

2013/1/22

HIT

未分画ヘパリンを投与された

24068

49

0.2

HIT

未分画ヘパリンを静注された

5415

41

0.76

HIT

未分画ヘパリンを皮下注（静注の有無は問わず）された

14368

6

0.1

HIT

内科的投与よりも外科手術時の投与の方が、

HIT

2013/1/22

HIT

〈 Results 〉

•  疫学

•  病態

•  診断

•  治療

•  まとめ

Contents

ヘパリンや細菌が血小板を活性化

↓

血小板から第 IV 血小板因子（ PF4 ）を放出

　　　 　　ヘパリン 　　細菌

　　核酸

と複合体を形成

　　 → 　 B 細胞に提示

→ 　 IgG 抗体 (HIT 抗体 ) を産生

｛

PF4 が

HIT 抗体と

PF4- ヘパリン複合体が 結合

↓

血小板表面の

受容体 (Fcγ RIIa) と結合

↓

血小板が活性化

集合体を形成

血小板集合体を形成

↓

血小板数の減少 トロンビンが活性化

↓

血栓症を発症

PF4- ヘパリン複合体と結合した HIT 抗体が

単球表面の受容体 (Fcγ RI)

血管内皮

↓

組織因子 (Jssue factor) が形成

｝ ^に結合

↓

トロンビンを活性化

病態のまとめ

抗原（ PF4 とヘパリン、細菌、核酸との複合体）

に接触

↓

HIT 抗体産生

↓

血小板凝集、トロンビン活性化

↓

血小板の減少、血栓の産生

( 出血性合併症は稀 )

•  疫学

•  病態

•  診断

•  治療

•  まとめ

Contents

ヘパリン投与後に

血小板減少 and/or 血栓症を 発症したら・・・

→ 　 → 　 → 　 4Ts score でスコアリングする

4Ts score

HIT

3

low

4

5

intermediate

6

high

Thrombocytopenia

Timing

Thrombosis

Other causes of thrombocytopenia

Heparin-Induced Thrombocytopenia　N Engl J Med　 2015;373:252-61

PredicJve value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a

systemaJc review and meta-analysis

Blood.2012 ; 120(20):

4160-4167

〈 Data Base 〉

PubMed 、 Cochrane Database 、 Web of Science で

4Ts score の陽性的中率・陰性的中率を調べた

メタアナリシス。

〈 Results 〉

総患者数：

3068

high

253

8.2%

intermediate

1103

36%

low

1712

55.8%

HIT

0.11

95%CI

0.07−0.17

陽性的中率：

high 0.64(0.4-0.82)

intermediate 0.14(0.09-0.22)

high and intermediate 0.22(0.15-0.31)

陰性的中率：

low 0.998(0.97-1.00)

4Ts score

3

4Ts score

cut off

4

0.99(0.86-1.00)

0.54(0.43-0.66)

2013/1/22

HIT

〈 Conclusion 〉

血液学的検査

1 ．免疫学的測定法

・ ELISA 法

・ラテックス免疫比濁法

・化学発光免疫測定法

2 ．機能的測定法

・血小板凝集試験 (heparin-induced platelet

aggregaJon tesJng ： HIPA)

・ ¹⁴ C- セロトニン放出試験 (serotonin release assay ： SRA)

・マイクロパーティクル試験

免疫学的測定法

・ ELISA 法 ・ラテックス比濁法

・化学発光免疫測定法

2013/1/22

HIT

定性反応

IgG

IgM

IgA

定量検査

実測値を計測することが可能

OpJcal density

1

HIT

5%

QuanJtaJve interpretaJon of opJcal density measurements using PF4-dependent enzyme-immunoassays

Journal of Thrombosis and Haemostasis, 6: 1304–1312

機能的測定法

・血小板凝集法

健常者血小板血漿と患者血漿 を混和したものにヘパリンを 添加し最大凝集率を測定する

・SRA法

抗

PF4/heparin

血小板活性化能を持つかを 測定する

2013/1/22

HIT

しかし・・・

免疫学的測定法で HIT 抗体が陽性であっても 機能的測定法でも陽性となるとは限らない

・

・

・

HIT 抗体が存在していても

まだ HIT を発症していない可能性がある！！

HIT の概念

未分画ヘパリン

>

major surgery > minor surgery

>

HIT

hgp://www.hit- center.jp

Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfracJonated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a metaanalysis.

Blood 2005;106:2710-5.

The severity of trauma determines the immune response to PF4/heparin and the frequency of heparin-induced thrombocytopenia.

Blood 2010;115:1797-803.

Risk of heparin-induced thrombocytopenia in paJents receiving thromboprophylaxis.

Expert Rev Hematol 2008;1:75-85.

•  疫学

•  病態

•  診断

•  治療

•  まとめ

Contents

治療

1 ．ヘパリン投与の中止

−

2 ．短期的に代替的抗凝固薬投与を開始

− 抗トロンビン剤

・アルガトロバン

− アンチトロンビン依存性 Xa 因子阻害剤

・ダナパロイド

3 ．長期的に抗凝固薬の投与

Effects of Argatroban Therapy,

Demographic Variables, and Platelet Count on ThromboIc Risks in Heparin-

Induced Thrombocytopenia

Chest 2006 ; 129: 1407-16

〈

Design

後ろ向き研究

HIT

ICU

882

HIT

100000/mm ³

or 50%

HIT

HIT

対照群：ヘパリン投与中止のみ

and/or

〈 Method 〉

・アルガトロバンを投与量 2 μg/kg/min から開始する

・アルガトロバン投与上限を 10 μg/kg/min

APTT < 100 を満たしつつ 1.5 〜 3 倍になるように 投与量調節をする

〈 Outcome 〉

新規血栓症、血栓症による死亡・四肢切断の発症率

〈 Results 〉

HIT

HIT

アルガトロバン投与群の方が新規血栓症の発症率が有意に低かった

出血性合併症

(Hb

2g/dL

2U

or

)

は有意差を認めなかった（患者群

6% vs

7%

p = 0.74

本邦で唯一の

HIT

添付文書上では

0.7 μg/kg/min

2 μg/kg/min

3 ．長期的な管理として

〈 PaJents 〉

1982 年〜 1998 年に Hamilton, Ontario, Canada で HIT と診断がついた 243 人の患者

〈 Design 〉

後ろ向き観察研究

〈 Methods 〉

HIT

0

HIT

TEMPORAL ASPECTS OF HEPARIN- INDUCED THROMBOCYTOPENIA

N Engl J Med 2001; 344

1286−92

長期的な抗凝固療法は・・

〈 Results 〉

ヘパリン投与後

1

HIT

より直近

100

→

HIT

ヘパリン投与後

5

10

HIT

→ HIT

期間と思われる。

〈 Results 〉

HIT

50%

→85

血小板機能測定陽性者数 が

50%

→50

→ 　 → 　 → 　 HIT 抗体はヘパリンを投与した日から

3 ヶ月前後は存在している

ACCP ガイドライン

CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e495S–e530S

治療期間に関してエビデンスがなく

DVT

3

抗凝固薬の投与により

PT-INR

2

3

長期的な抗凝固療法に関する 明確なエビデンスは存在しない

↓

HIT 抗体が存在する 3 ヶ月前後が

抗凝固療法継続期間として妥当であると 思われる

ビタミン K 拮抗薬はプロテイン C を減少させ

静脈性四肢壊疽や四肢欠損の危険があるため

血小板が 150000/mm ³ を越えたことを確認する

まではビタミン K 拮抗薬を投与しない

治療のまとめ

•   ヘパリンを中止、アルガトロバンの投与開始

•  抗凝固薬の投与期間としては 3 ヶ月が妥当

•   ビタミン K 拮抗薬投与時は血小板数に注意

•  疫学

•  病態

•  診断

•  治療

•  まとめ

Contents

≦

3 4

5 6

4Ts score

PF4 -

IgG

機能的測定法

抗凝固薬投与

DVT

ヘパリン使用中の血小板減少や血栓症

low probability

high probability

血小板計測ミスや 他の血小板減少症により

スコアリングが困難

NO YES

陰性 陽性

HITを除外

ヘパリンの再開 or 継続

陰性 陽性

疑いなし 強く疑う

強陽性

（OD > 1.0）

ヘパリンの中止　血液学的検査

MESSAGE

・ヘパリン投与だけでなく細菌感染後にも

血小板減少や血栓症を認めたら HIT を疑う。

・ 4Ts score で HIT の検査前確率を見てから

血液学的検査の施行を検討する。

・ HIT と診断したらヘパリンを中止し抗凝固薬を投与する。

私見

•   血液学的検査で HIT 抗体が陽性 ＝ HIT 発症を意味しない為 薬物療法の開始はしっかり検討するべきである。

•   ヘパリン投与は一般病棟に置いても日常的に行われており HIT が疑われる時の対応は重要である。

•   特に ICU ではヘパリンを多量に投与する心臓・血管外科

手術後の患者の割合が高く、常に発症の可能性を念頭に

置くべきである。