はじめに
痛風は，急性関節炎を主訴として整形外科外 来を受診することの多い，日常にありふれた疾 患（common disease）である．紀元前から記載 されている歴史の古い疾患であるが，持続する 高尿酸血症が急性関節炎の原因であり，社会が 豊かになり，飽食の時代を迎えると増加し，飢 餓や戦争の時代には減少するという変遷を繰り 返してきた典型的な生活習慣病である．1．「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン
（第2版）」について
日本痛風・核酸代謝学会では，2000 年より治 療ガイドライン作成委員会を立ち上げ，2002年 に「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第 1 版）」を発行した1）が，その後の新たなエビデンス を追加し，ガイドラインづくり自体も改善して， 「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第2版」 （ 日 本 痛 風・ 核 酸 代 謝 学 会 編，メ デ ィ カ ル レ ビュー社，2010年）2）を2010年1月に発行，さらに 2012 年に追補版を出版した3）．ダイジェスト版 は日本痛風・核酸代謝学会ホームページ（http:// www.tukaku.jp/wp-content/uploads/2013/06/ tufu-GL2.pdf）にて公開されている．2．痛風関節炎の診断
1）痛風の臨床像と病期 痛風の関節炎の多くは急性発症であるため痛 風発作と呼ばれ，主として下肢の関節に単関節 炎として生じる．第一中足趾節（MTP）関節が 有名であるが，足関節，足背関節にも多く，長 期罹患例では膝関節や手指の関節にも生じるこ とがある．ただし，股関節や肩関節に生じるこ とは稀である．痛風関節炎は，疼痛や腫脹，発 赤が強く歩行困難になるが，7～10日で軽快し， 次の発作までは全く無症状である（間欠期）．血 東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター112th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Educational Lecture：18. Diagnosis and management of hyperuricemia
and gout.
Hisashi Yamanaka：Institute of Rheumatology, Tokyo Women’s Medical University, Japan. 本講演は，平成27年4月12日（日）京都市・みやこめっせ（京都市観業館）にて行われた．
高尿酸血症・痛風の診断と治療
山中 寿
清尿酸値をコントロールせずに放置すると，次 第に痛風関節炎が頻発して慢性関節炎に移行す る．そして，痛風結節と呼ばれる尿酸塩を中心 とした肉芽組織が出現するに至る（慢性結節性 痛風）． 2）痛風の診断 痛風は，高尿酸血症が持続した結果として関 節内に析出した尿酸塩が起こす結晶誘発性関節 炎である．以前から高尿酸血症を指摘されてい た男性で，特徴的な急性単関節炎を繰り返す場 合には，痛風の診断は比較的容易であるが，以 下に注意点を列挙する． （1）血清尿酸値 発作中の血清尿酸値は必ずしも高値を示さな い4）．また，尿酸降下薬の服用開始後3カ月程度 は痛風発作が起こりやすいが，この場合には当 然，血清尿酸値は低くなっている．すなわち， 痛風発作中の血清尿酸値には診断的価値は少な いといってよい．過去に血清尿酸値が高い時期 がどれくらい長く持続していたかが問題であ り，この点に関する病歴聴取が重要である． （2）尿酸塩結晶 関節液を穿刺後，スライドガラス上に滴下し て偏光顕微鏡下に検鏡し，白血球に貪食された 針状結晶が負の複屈光性を示せば尿酸塩と証明 できる（図 1）．稀であるが，痛風と化膿性関節 炎が共存することがあることに注意する． （3）痛風結節 析出した尿酸塩結晶と肉芽組織からなる．痛 風の罹病歴の長い症例に特徴的な所見である が，痛風治療の普及により頻度は著減した． （4）画像診断 関節の単純X線では初期から特徴的所見が認 められることはほとんどないが，痛風結節を形 成して重症化するとX線所見で骨びらんを呈す るようになる．この変化は，びらん周囲に骨硬 化像を伴うことと関節裂隙が保たれていること で関節リウマチの骨びらんとの鑑別は容易であ る．超音波検査は軟骨表面の尿酸塩結晶の検出 に有用で，double contour signとして有名である （図 2）． （5）鑑別診断 鑑別診断として，急性関節炎を起こす疾患（偽 痛風，化膿性関節炎など）が挙げられることが 多いが，現実的には下肢に出現する関節炎以外 の疼痛や腫脹（外反母趾，爪周囲炎，蜂窩織炎， 靭帯損傷，滑液包炎など）は全て鑑別すべきで ある（表 1）． 図1 関節液中の尿酸ナトリウム結晶 図2 超音波検査でみる痛風関節炎 中足 骨 超音波検査（第1MTP関節）
“double contour sign” 関節軟骨表面に高輝度の
結晶沈着（MSU：monosodium urate結晶に特異的な所見）
基節 骨
3．痛風関節炎の治療
痛風発作は，尿酸塩結晶が誘発する急性関節 炎である．一般に痛風関節炎は疼痛が激しく， 短期間ではあるが，患者の生活の質（quality of life：QOL）を著しく低下させるため，治療が必 要である．痛風発作の前兆期にはコルヒチン 1 錠 を 経 口 的 に 投 与 し， 極 期 に はNSAIDs（non steroidal anti-inflammatory drugs）を短期間のみ 比較的多量に投与して炎症を鎮静化させる．副 腎皮質ステロイドも有効である． 1）コルヒチンの投与法 コ ル ヒ チ ン は 痛 風 発 作 の 前 兆 期 に 1 錠 （0.5 mg）のみ用い，発作を頓挫させる．このた めに，痛風患者にはコルヒチンを処方し，携行 させる．発作の極期に開始すると十分な有効性 が得られない．痛風発作が頻発する場合，また 尿酸降下薬の投与開始後に血清尿酸値の低下に 伴う痛風発作が予測される場合は，コルヒチン 1 日 1 錠を連日服用させると発作の誘発が防止 できる（コルヒチン・カバー）． 2）NSAIDsの投与法 痛風発作に対するNSAIDsは，短期間のみ比較 的 多 量 に 投 与 す る． ナ プ ロ キ セ ン の 場 合， 300 mgを 3 時 間 ご と に 3 回，1 日 に 限 っ て 投 与する．激痛が軽減した後も関節痛が持続す る 場 合 はNSAIDsを 常 用 量 投 与 す る．COX-2 （cyclooxygenase-2）選択的阻害薬も有効である ことが示されているが，短時間作用型のNSAIDs の方が痛風関節炎に対しては有効性が高いよう である．比較的多量のNSAIDsを使う必要がある ので，消化管潰瘍がある患者，腎障害が確認さ れている患者や下肢の浮腫がある患者に対して はNSAIDsの使用を避け，副腎皮質ステロイドを 用いるのがよい． 3）副腎皮質ステロイドの投与法 NSAIDsが使用できない場合，多発性関節炎の 場合などには，経口にて副腎皮質ステロイドを 投与する．プレドニゾロン15～30 mg/日を投与 し，徐々に減量して 3 週間で中止する．1～3 日 の短期間投与では再発する例がある．膝・肘関 節などに水腫を伴う関節炎を有する場合には， 関節を無菌的に穿刺排液した後に副腎皮質ステ ロイドを注入する．少しでも化膿性関節炎の疑 いがある場合は関節液を培養に提出し，副腎皮 質ステロイドを注入してはならない． 4）痛風関節炎の治療における注意事項 （1）痛風発作中は患部の安静を保つ．一般的 に冷却が有効である．また禁酒を指示する． （2）痛風発作を早く消褪させるためには，発 作中の血清尿酸値を変動させないことが望まし い．したがって，尿酸降下薬を服用していない 患者では投与を開始してはならない．ただし， 尿酸降下薬の服用中に生じた場合は，原則とし 表1 痛風関節炎の鑑別診断 前足部の疼痛 外反母趾・バニオン 爪周囲炎 毛囊炎 蜂窩織炎 Morton病 変形性関節炎 関節リウマチ 偽痛風 腰椎由来の下肢症状 中足部の疼痛 足底腱膜炎扁平足 疲労骨折 足関節の疼痛 骨折・靭帯損傷関節リウマチなど 偽痛風 踵部の疼痛 踵骨後滑液包炎疲労骨折 アキレス腱付着部炎て投与を中止せずにコルヒチン，NSAIDs，副腎 皮質ステロイドなどを加えて治療する．服用し たりしなかったりして血清尿酸値が変動してい る場合には，いったん尿酸降下薬を中止して上 記の治療を行うのがよい． （3）痛風発作の関節穿刺後には，細菌感染に よる化膿性関節炎と，注入した副腎皮質ステロ イドの結晶によるステロイド誘発性関節炎が生 じる可能性がある．再度腫脹が強くなった場合 は考慮するべき病態である．
4．高尿酸血症のマネージメント
高尿酸血症が持続することでもたらされる体 組織への尿酸塩沈着を解消し，痛風関節炎や腎 障害などの尿酸塩沈着症状を回避することが狭 義の治療目標であるが，最終的には肥満，高血 圧，糖・脂質代謝異常などの合併症についても 配慮し，心血管イベントのリスクが高い高尿酸 血症・痛風の生命予後の改善を図ることが治療 目標である． 1）どのような症例で尿酸降下薬を投与するか（図 3） 日本痛風・核酸代謝学会のガイドライン第 2 版では，痛風関節炎を繰り返す症例や痛風結節 を認める症例は薬物治療の適応であるとしてい る1～3）． 痛風関節炎の既往がない無症候性高尿酸血症 の場合は日常生活指導が優先するが，尿路結 石，腎疾患，高血圧などの合併がある場合は， 血清尿酸値が 8.0 mg/dl以上で薬物療法を考慮 する．これらの合併病態がない場合は，生活習 慣の改善にもかかわらず，血清尿酸値が9.0 mg/ dl以上を持続する場合に薬物療法を考慮する． 痛風関節炎や痛風結節は認めないが，持続的 に血清尿酸値が 7.0 mg/dlを超えている無症候 性高尿酸血症については，治療の必要性に関し ての明確なエビデンスがない．健常男性を対象 としたコホート研究では，無症候性高尿酸血症 のうち，血清尿酸値が 8.0 mg/dl，特に 9.0 mg/ dlを超えた者は，それ以下に比べて将来の痛風 関節炎の発症率が有意に高いことが示されてお 図3 高尿酸血症の治療方針 ＊腎障害，尿路結石，高血圧，虚血性心疾患，糖尿病，メタボリックシンドロームな ど（腎障害と尿路結石以外は血清尿酸値を低下させてイベント減少を検討した介入試 験は未施行） 高尿酸血症 血清尿酸値＞7.0 mg/dl 血清尿酸値＜8.0 mg/dl 血清尿酸値＜9.0 mg/dl 薬物治療 血清尿酸値≧8.0 mg/dl 血清尿酸値≧9.0 mg/dl 痛風関節炎または痛風結節 あり なし あり なし 合併症＊ 薬物治療 生 活 指 導 薬物治療り5），一応の投薬基準と考えられている． 2）尿酸降下薬の選択（表2） 尿酸降下薬には，尿酸排泄促進薬（ベンズブ ロマロン，プロベネシド）と，尿酸生成抑制薬 （アロプリノール，フェブキソスタット，トピロ キソスタット）がある．原則として尿酸排泄低 下型に尿酸排泄促進薬，尿酸産生過剰型に尿酸 生成抑制薬を選択する．ただし，新規キサンチ ンオキシダーゼ阻害薬フェブキソスタットで は，この病型分類によらず効果が示されてい る6）． 腎機能低下患者にアロプリノールを使用する ときは腎障害の程度に合わせて投与量を調節す る．フェブキソスタットは肝代謝性であるた め，中等度までの腎障害例にも投与可能である． ア ロ プ リ ノ ー ル は 稀 に 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 （Stevens-Johnson症候群）などの重症薬疹を発 症することがあるが，HLA（human leukocyte antigen）-B*5801 保有者に高率に生じることが 報告されている7）．なお，HLA-B*5801 の保有率 は漢民族 20～30％に対し，日本人およびヨー ロッパ人では 1～2％である． なお，尿酸排泄促進薬使用中は常に尿路結石 の発現に注意し，尿量増加を指導するとともに 尿アルカリ化薬を併用することが望ましい． 3）尿酸降下薬を投与中の血清尿酸値の適正レベ ル 尿酸降下薬の投与中は時々血清尿酸値をモニ タリングし，血清尿酸値を6.0 mg/dl以下に維持 するのが望ましい．この基準を維持することに より，痛風関節炎の再発を防止でき，痛風結節 も縮小することが証明されている8，9）．これが痛 風診療におけるtreat to targetである．
5．高尿酸血症・痛風患者の生活指導
高尿酸血症・痛風が代表的な生活習慣病であ ることを認識し，生活習慣の是正を目的とした 非薬物療法としての生活指導を行うことが勧め られる． 表2 主な尿酸降下薬 尿酸排泄促進薬 尿酸生成抑制薬 一般名 ベネシッド ベンズブロマロン アロプリノール フェブキソスタット トピロキソスタット 販売名 プロベネシド ユリノーム ザイロリック フェブリク トピロリック， ウリアデック 規格 250 mg 25 mg, 50 mg 50 mg, 100 mg 10 mg, 20 mg, 40 mg 20 mg, 40 mg, 60 mg 効能効果 痛風 下記の場合における 高尿酸血症の是正： 痛風，高尿酸血症を 伴う高血圧症 下記の場合における 高尿酸血症の是正： 痛風，高尿酸血症を 伴う高血圧症 痛風，高尿酸血症 痛風，高尿酸血症 用法・ 用量 500～2,000 mg， 2～4 回分服 痛風：1 日 1 回 25～50 mg 維持量 1 日 1～3 回 50 mg～150 mg 1 日 200～300 mg を 2～3 回に分けて 食後服用 1 日 1 回 10 mg より 開始し徐々に増量 維持量1日1回40 mg 最大量1日1回60 mg 1 回 20 mg を 1 日 2 回より開始し， 徐々に増量 維持量 1 回 60 mg を 1 日 2 回 最大量 1 回 80 mg を 1 日 2 回 作用機序 URAT1 阻害による近位尿細管の 尿酸の再吸収抑制 近位尿細管の URAT1 阻害による 尿酸の再吸収抑制 Xanthine oxidase 阻害による尿酸生成 抑制 Xanthine oxidase 阻害による尿酸生成 抑制 Xanthine oxidase 阻害による尿酸生成 抑制 販売開始 1956 年 10 月 1979 年 4 月 1969 年 1 月 2011 年 3 月 2013 年 9 月1）食事療法 肥満，特に内臓脂肪の蓄積と血清尿酸値との 間には正の相関関係が認められ，肥満者をエネ ルギー制限食で治療すると，体重減少に伴って 血清尿酸値が低下することが多い．なお，厳格 なプリン体摂取の制限は無意味であるが，患者 によっては著しい高プリン食を習慣的に摂取し ている場合もあるので注意する（表 3）． 肉類・魚介類などの動物性蛋白は血清尿酸値 を上昇させるが，乳製品は血清尿酸値を低下さ せ，痛風のリスクも増加させないため，積極的 に摂ることが望ましい9）．また，ショ糖や果糖 の過剰摂取は血清尿酸値を上昇させ，痛風のリ スクを高めるので，ショ糖や果糖の過剰摂取は 避けた方がよい10）． 2）飲酒制限 アルコール摂取量と血清尿酸値の上昇や痛風 の頻度が増加することには明らかな関係があ る．特にビールが痛風のリスクと最も強く関連 しているが，アルコール飲料はプリン体の有無 にかかわらず，それ自体の代謝に関連して血清 尿酸値を上昇させるため，種類を問わず過剰摂 取は慎むべきである． 3）運動の推奨 肥満例では，食事療法に加えて運動療法の指 導が必要であるが，無酸素運動は血清尿酸値の 上昇を招くため避け，適正な体重（BMI：body mass index＜25）を目標にして，有酸素運動を 継続して行うことが好ましい．有酸素運動は血 清尿酸値に影響せず，体脂肪の減少に伴ってイ ンスリン抵抗性が改善し，血圧値の低下，トリ グリセリド値の低下，HDL（high density lipopro-tein）―コレステロールの上昇，耐糖能の改善な ど高尿酸血症・痛風患者に合併しやすいメタボ リックシンドロームの種々の病態を改善させ る． 4）生活指導における注意点 高尿酸血症・痛風患者に対して，厳格なエネ ルギー制限，プリン体制限，飲酒制限などを行 うと，一定期間はそれに従うが，多くの例で反 動を招きやすい．肥満，高プリン食嗜好，飲酒 習慣が高尿酸血症にとってなぜ悪いのかを理解 できるまで繰り返し説明し，患者が自発的に食 事療法を守り，飲酒量の制限が行えるようにす る指導が好ましい．
おわりに
私見であるが，患者の治療へのアドヒアラン ス低下の一因は医師の疾患に対する認識である と考えている．特に痛風などの生活習慣病にお いては，生活習慣改善の重要性を医師が理解す 表3 食品中のプリン体含有量 （100 gあたり） 極めて多い （300 mg～） 鶏レバー，マイワシ干物，イサキ白子，あんこう肝酒蒸し 多い （200～300 mg） 豚レバー，牛レバー，カツオ，マイワシ，大正エビ，マアジ干物，サンマ干物 少ない （50～100 mg） ウナギ，ワカサギ，豚ロース，豚バラ，牛肩ロース，牛タン，マトン，ボンレスハム，プレスハム，ベーコン，ツミレ，ほうれんそう，カリフラワー 極めて少ない （～50 mg） コンビーフ，魚肉ソーセージ，かまぼこ，焼ちくわ，さつま揚げ，カズノコ，スジコ，ウインナー ソーセージ，豆腐，牛乳，チーズ，バター，鶏卵，とうもろこし，ジャガイモ，さつまいも，米飯， パン，うどん，そば，果物，キャベツ，トマト，にんじん，大根，白菜，海藻類ることが，患者に生活指導を行ううえでの不可 欠の要因である．これが痛風治療の重要な部分 であることをぜひご認識いただきたい． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：山中 寿；講演 料（アステラス製薬，アッヴィ，エーザイ，第一三共， 武田薬品工業，田辺三菱製薬，中外製薬，帝人ファー マ，ブリストル・マイヤーズ，ユーシービー），研究費・ 助成金（アステラス製薬，アストラゼネカ，アッヴィ， エーザイ，MSD，グラクソ・スミスクライン，参天製 薬，第一三共，大正富山医薬品，武田薬品工業） 文 献 1） 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン作成委員会編：高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第1版）．東京，日本 痛風・核酸代謝学会，2002． 2） 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン改訂委員会編：高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第2版）．メディカル レビュー社，東京，2010． 3） 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン改訂委員会編：高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第 2 版追補版）．メ ディカルレビュー社，東京，2012．
4） Urano W, et al : The inflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis. J Rheumatol 29 : 1950―1953, 2002.
5） Campion EW, et al : Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med 82 : 421―426, 1987.
6） Yamamoto T, et al : Effects of febuxostat on serum urate level in Japanese hyperuricemia patients. Mod Rheuma-tol 12 : 1―5, 2015. [Epub ahead of print]
7） Hung SI, et al : HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by
allopu-rinol. Proc Natl Acad Sci USA 102 : 4134―4139, 2005.
8） Shoji A, et al : A retrospective study of the relationship between serum urate level and recurrent attacks of gouty arthritis ; evidence for reduction of recurrent gouty arthritis with antihyperuricemic therapy. Arthritis Rheum 51 : 321―325, 2004.
9） Choi HK, et al : Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 350 : 1093― 1103, 2004.
10） Choi HK, et al : Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men : prospective cohort study. BMJ 336 : 309―312, 2008.
