別紙１
論 文 審 査 の 要 旨
報告番号 甲 ・乙 第 3164 号 氏 名 日暮 大渡 論文審査担当者
主査 加藤 裕久 副査 板部 洋之 副査 原 俊太郎
（論文）
High expression of FOXM1 critical for sustaining cell proliferation in mitochondrial DNA-less liver cancer cells （FOXM1 の高発現はミトコンドリア DNA 減少肝癌細胞の増 殖維持に重要である）
掲載雑誌名：Experimental Cell Research in press
（論文審査の要旨）
本研究は，『ミトコンドリア DNA mtDNA（mtDNA）減少（mt-Low）癌細胞は，mtDNA 減少 に伴う増殖抑制を克 服するために，特異 なメカニズムを獲得して癌化した』という仮説を立 て，克服メカニズムを検討した．mtDNA 減少が報告されている肝細胞癌株７種と正常肝細 胞の mtDNA 量を定量し比較したところ，４種の細 胞が mt-Low 癌細胞であり，このうち３種 の細胞では，mtDNA 量が正常レベルの癌 細胞と同等 の増殖能 を示した．細 胞周期 の進 行を促進する転写因子複合体 FOXM1/BMYB がタンパク質レベルで高発現していた．
FOXM1 および BMYB を減少させたところ，細胞周期が G
1/S 期で停止し，老化様形質 が誘導された．これらの結果は，mt-Low 癌細胞の増殖維持に FOXM1/BMYB が重要な役 割を果たしていることを示している．
さらに mt-Low 癌細胞での FOXM1 タンパク質の高発現について，脱ユビキチン化酵素
OTUB1 の関与が示唆された．FOXM1 は OTUB1 により脱ユビキチン化されることでプロテ アソームによる分解を回避 していることが示された．本知見は癌個別化医療への応用が期 待される．
学位論文に関する質疑では論理的に回答した．
以上より，本論文は博士（薬学）としてふさわしい内容であると判定した．
（主査が記載、500字以内）
