血液透析患者における赤血球容積分布幅（RDW），平均赤血球ヘモグロビン量（MCH）と腎性貧血治療との関連性

原　　著

水野　章子　成城じんクリニック　　〒 157­0066　東京都世田谷区成城 6­9­1 Akiko Mizuno　Tel： 03­5429­3733　Fax： 03­5429­3734

〔受付日：2020 年 9 月 10 日，受理日：2021 年 3 月 10 日〕

血液透析患者における赤血球容積分布幅（RDW），

平均赤血球ヘモグロビン量（MCH）と腎性貧血治療との関連性

1_{成城じんクリニック}2_{中目黒クリニック}3_{渋谷池尻腎クリニック}4_{四ツ谷腎クリニック} 5_{秋葉原いずみクリニック}6_{新宿西口腎クリニック}7_{田町腎クリニック}8_{下北沢駅前クリニック} 9_{経堂駅前クリニック}10_{狛江腎クリニック}11_{千歳烏山腎クリニック}12_{青梅腎クリニック} 13_{立川腎クリニック}14_{武蔵境駅前クリニック}15_{吉祥寺あさひ病院} キーワード：腎性貧血，RDW，MCH，ESA，鉄欠乏 〈要旨〉 【目的】血液透析（HD）患者の赤血球容積分布幅（RDW），平均赤血球ヘモグロビン量（MCH）と腎性貧血治療と の関連性を明らかにする．【対象】赤血球造血刺激因子製剤（ESA）投与中の HD 患者 926 例．【方法】① RDW の 中央値で分け比較．RDW を目的変数とした重回帰分析を施行．②赤血球数（RBC），MCH で分け ESA 量などを比 較．③フェリチン，トランスフェリン飽和度で鉄欠乏・充足群に分け ESA 量などを比較．④鉄剤投与経路の差を比 較．【結果】RDW 高値群は MCH 低値で ESA 量が多かった．RDW の規定因子は ESA 量，MCH などであった． MCH 30 pg 未満群は RDW が高く ESA 量が多かった．経口鉄剤群は RDW が低く ESA 量が少なかった．【結語】 RDW 高値，MCH 低値の HD 患者は赤血球の鉄利用低下が併存し ESA 量が多かった．MCH を指標に鉄剤を投与す れば ESA を減量できる可能性がある．

Relationship between red cell distribution width, mean corpuscular

hemoglobin level, and the treatment of renal anemia in hemodialysis

patients

Akiko Mizuno

1

_{, Aturo Goto}

2

_{, Kayoko Arai}

3

_{, Ari Shimizu}

4

_{, Yukiko Shimomura}

5

_{, Mari Takano}

6

_,

Hiyori Suzuki

7

_{, Rio Kimura}

8

_{, Yuko Kochi}

9

_{, Tomoko Izumi}

10

_{, Ken Goto}

11

_{, Himiko Okuda}

12

_,

Renjiro Kuriyama

13

_{, Yasushi Kamiya}

14

_{, Yoshihiro Arimura}

15

1_{Seijo Jin Clinic；}2_{Nakameguro Clinic；}3_{Shibuyaikejiri Jin Clinic；}4_{Yotuya Jin Clinic；}5_{Akihabaraizumi Clinic；} 6_{Shinjukunishiguchi Jin Clinic；}7_{Tamachi Jin Clinic；}8_{Shimokitazawaekimae Clinic；}9_{Kyodoekimae Clinic；} 10_{Komae Jin Clinic；}11_{Chitosekarasuyama Jin Clinic；}12_{Oume Jin Clinic；}13_{Tachikawa Jin Clinic；}

14_{Musashisakaiekimae Clinic；}15_{Kichijojiasahi Hospital}

Keywords： Renal anemia, Red cell distribution width （RDW）, Mean corpuscular hemoglobin （MCH）, Erythro-poiesis­stimulating agent （ESA）, Iron deficiency

〈Abstract〉

［Objectives］This study aimed to evaluate the relationships among the red cell distribution width (RDW), the mean corpuscular hemoglobin (MCH) level, and the treatment of renal anemia in hemodialysis (HD) patients. ［Subjects］The subjects were 926 patients who were receiving maintenance HD and an erythropoiesis

stimulat-水 野 章 子

1

_{後 藤 淳 郎}

2

_{荒井 香代子}

3

_{清 水 阿 里}

4

下村 有希子

5

_{高 野 真 理}

6

_{鈴 木 日 和}

7

_{木 村 里 緒}

8

幸 地 優 子

9

_{泉  朋 子}

10

_{後 藤  健}

11

_{奥田 日実子}

12

緒  言

2015 年版日本透析医学会「慢性腎臓病患者における 腎性貧血治療のガイドライン」（GL）1）_{では，血液透析} （hemodialysis： HD）患者の腎性貧血の治療目標をヘ モグロビン（Hb）濃度 10 g/dL 以上 12 g/dL 未満と Hb のみで規定し，鉄剤の投与開始はフェリチン（Ferri-tin）とトランスフェリン飽和度（TSAT）を基準に定 めている．したがって，GL に従い鉄剤を投与する場 合は，Ferritin と TSAT という個体全体としての鉄貯 蔵量や鉄利用可能率を指標として用いることになる． しかし，Ferritin は悪性腫瘍，慢性感染症や糖尿病な ど種々の病的状態や，健常人においても加齢により上 昇することが知られている2）_{．一方 TSAT は，鉄輸送} 蛋白質トランスフェリン（Tf）総量に対し鉄と結合し ている Tf の比率を表しているが，Tf の半減期は 7 日 間と短く栄養障害や肝機能障害で速やかに減少するた め，TSAT で鉄動態を適切に評価するためには栄養状 態に大きな変化がないことが前提となる3）_．さらに FerritinやTSATが赤血球造血刺激因子製剤（erythro-poiesis stimulating agent： ESA）投与量に連動して大 きく変動することは日常臨床でよく経験し，報告もさ れている4）_{．このため，HD 患者では ESA 使用中でも} 鉄欠乏をより的確に反映する指標を用いて鉄剤を投与 することが求められている． Tomosugi らは 2019 年に，ESA 使用中の HD 患者 の鉄剤の投与基準を，鉄欠乏時に低値となる平均赤血 球 Hb 量（mean cell hemoglobin： MCH）とすること を提唱している．Hb は赤血球数（red blood cell： RBC） と赤血球 1 個当たりの Hb 量である MCH で規定され Hb＝RBC×MCH の関係がある．このため，HD 患者 の腎性貧血治療では RBC を増やす ESA と，MCH を 増加させる鉄剤のバランスをとることが大切であると している5）_{．そして，RBC を 350×10}4 _{/μL を超えな} いように ESA 投与量を調整しつつ，MCH を 30 pg 以 上に保つように鉄剤を投与すれば，より効率的に腎性 貧血を治療することができるという結論に至っている． 一方，MCH は平均の赤血球 Hb 量であるが，赤血球 の Hb 濃度にはある程度ばらつきがあるため，必ずし も鉄欠乏を反映しないこともある．そして，個々の赤 血球の大きさのばらつきの指標である赤血球容積分布 幅（red cell distribution width： RDW）は，MCH が 正常な場合にも鉄欠乏を反映するとされている．しか し，ESA 投与中の HD 患者において，RDW，MCH と 腎性貧血治療との関連についての詳細は未だ明らかで はない． そこで今回，HD 患者の RDW，MCH と腎性貧血治 療との関連性を明らかにするために，ESA 投与中の HD 患者を対象に，RDW，MCH，RBC，Hb，Ferritin， TSAT および ESA 投与量，鉄剤の使用状況などを検 討した．

Ⅰ．方  法

1．対象 選択基準：善仁会グループの 14 施設（成城じんクリ ニック，中目黒クリニック，渋谷池尻腎クリニック， 四ツ谷腎クリニック，秋葉原いずみクリニック，新宿 西口腎クリニック，田町腎クリニック，下北沢駅前ク リニック，経堂駅前クリニック，狛江腎クリニック， 千歳烏山腎クリニック，青梅腎クリニック，立川腎ク リニック，武蔵境駅前クリニック）に，2020 年 3 月時 点で在籍していた HD 患者 1,211 例． 除外基準：CRP 1 mg/dL 以上，アルブミン（Alb） 濃度 3.0 g/dL 未満，Hb 9.0 g/dL 未満，ESA 未投与． 上記に基づき最終的に 926 例（男性 676 例，女性 250 例，年齢 68.0 （57.7～78.5）歳，透析歴 63.0 （14.0～ ing agent (ESA). ［Methods］①We divided the HD patients into two groups based on the median RDW and com-pared the results. Then, we performed multiple regression analysis using RDW as the objective variable. ②We grouped the patients according to their red blood cell (RBC) counts and MCH levels and then compared their ESA dosages and other factors. ③We divided the patients into iron deficient and sufficient groups, based on their ferritin and transferrin saturation values, and then compared their ESA dosages and other factors. ④We compared the effects of oral and intravenously administered iron agents. ［Results］The HD patients with lower MCH levels had higher RDW values and required higher ESA dosages. The ESA dosage and MCH level were considered to significantly influence the RDW. Patients with MCH levels of ＜30 pg had higher RDW values and needed higher ESA dosages. Furthermore, the patients using oral iron agents had lower RDW values and ESA dosages. ［Conclusions］HD patients with higher RDW values and lower MCH levels develop RBC iron deficiency and require higher ESA dosages. In order to reduce the ESA dosages required to effectively treat renal anemia, the MCH level can be used as an indicator of the requirement for iron agent treatment.

112.0）か月，原疾患の糖尿病比率（38.4％）を対象に 検討した．

2．解析方法

2020 年 3 月時点での，RBC，Hb，平均赤血球容積 （mean corpuscular volume： MCV），MCH，平均赤血 球 Hb 濃度（mean corpuscular hemoglobin concentra-tion： MCHC），網状赤血球比率（ret），RDW，血小板 数（Plt），Alb，CRP，Ferritin，TSAT および ESA 投 与量，鉄剤の使用状況，年齢，透析歴を調査した． ESA 投与量に関しては，エポエチンアルファ投与例は 投与 IU÷350，エポエチンベータベゴル投与例は投与 μg÷0.9 とし，すべて 1 週間当たりのダルベポエチン アルファ量μg に換算した6）_{．各指標は中央値と四分}

位範囲（interquartile range： IQR）で示した．

1）RDW と他の検査値との関係 対象症例の RDW の分布を調べ，中央値で 2 群に分 け各検査項目をマン・ホイットニーの U 検定で比較し た．続いて RDW を目的変数とし，説明変数として MCH あるいは MCV，MCHC，RBC，Hb，ret，Plt， Ferritin，TSAT，Alb，CRP，ESA 投与量，年齢，透 析歴を用い，重回帰分析を行った． 2）RBC と MCH による群分けによる比較 対象 926 例中 GL の基準 Hb 10.0 g/dL 以上を満たす 838 例を，RBC を 300×104 _{/μL，350×10}4 _{/μL の 2} 点，MCH を 30 pg，35 pg の 2 点で 9 群に分けた．9 群中例数の多かった 3 群―A 群（RBC 300～350×104 /μL かつ MCH 30～35 pg）367 例，B 群（RBC＞350× 104 _{/μL かつ MCH 30～35 pg）283 例，C 群（RBC＞} 350×104 _{/μL かつ MCH＜30 pg）123 例―に，D 群 88} 例（Hb： 9.0 g/dL 以上 10.0 g/dL 未満）を加えた 4 群 に対し，各検査項目についてクラスカル・ウォリスの 検定を行った． 3）鉄欠乏，Ferritin 高値と RDW Hb 10 g/dL 以上，GL で絶対的鉄欠乏の基準である Ferritin 100 ng/mL 未満かつ TSAT 20％未満の潜在 性鉄欠乏 87 例を，MCH 30 pg を基準に E 群（MCH≧ 30 pg）50 例および F 群（MCH＜30 pg）37 例に分け た．これらに，Hb 10 g/dL 以上，GL で鉄充足とされ る Ferritin 300 ng/mL 以上の G 群 100 例を加えた 3 群 についてクラスカル・ウォリスの検定を行った． 4）鉄剤の違いによる比較 対象 926 例中鉄含有製剤使用中の 398 例を，経口薬 （クエン酸第二鉄，スクロオキシ水酸化鉄，クエン酸第 一鉄）を使用している 211 例（PO 群）と静注鉄（含 糖酸化鉄）を使用している 187 例（IV 群）に分け，各 検査項目をマン・ホイットニーの U 検定で比較した． 統計処理には統計ソフト SPSS バージョン 24 を用 い，p＜0.05 をもって統計学的に有意とした． 3．倫理的配慮 本研究は，医療法人善仁会倫理委員会にて承認され た基準（倫理委員会承認番号 2019­0008）に基づき実 施した．既存のデータを使用した臨床研究であり，個 人が特定されないように配慮し包括的な同意を得て研 究を施行した．

Ⅱ．結  果

1．RDW と他の検査値との関係 926 例の RDW の中央値は 14.6％（IQR 13.8～15.5％） であった．健常人の RDW の正常上限値は 14.5％程度 とされており，今回の対象例では半数以上が異常高値 を示していた．そこで，中央値 RDW14.6％以下の RDW 正常値群 470 例とそれを超える RDW 高値群 456 例の 2 群に分けたところ，表 1 のように，RDW 高値 群は正常値群に比べ，Alb，MCV，MCH，MCHC， Plt，TSAT，Ferritin が有意に低く，年齢，CRP， RBC，ESA 投与量が有意に高かった． 次に，RDW を目的変数とした重回帰分析の結果を 表 2 に示す．MCH と MCV には正の相関（r＝0.959， p＜0.001）がみられたため，それぞれ別のモデルで解 析した．MCH を用い MCV を除いて解析した（表 2a） では，標準化係数βは ESA 投与量 0.425，MCH ­0.342， Alb ­0.091 であった．MCV を用い MCH を除いて解析 した（表 2b）では，βは ESA 投与量 0.380，MCHC­ 0.316，MCV ­0.185，Alb ­0.056 であった．以上の結果 は，RDW を規定する要因は ESA 投与量，MCH， MCHC であり，Ferritin ，TSAT ではないことを示す ものと思われる． 2．RBC と MCH による群分けによる比較 Hb 10.0 g/dL 以上の 838 例を，RBC を 300×104 _/μ L と 350×104 _{/μL の 2 点，MCH を 30 pg と 35 pg の} 2 点で区切り 9 群に分けると，RBC 300～350×104 _/μ L かつ MCH 30～35 pg が 43.7％と最も多く，RBC 350×104 _{/μL より大きく MCH 30～35 pg が 33.9％，} RBC 350×104 _{/μL より大きく MCH 30 pg 未満が} 14.7％であった． RDW 14.6％で層別した 2 群を，同様に 9 群に分ける と図 1 のようになった．RDW 正常値群（図 1a）では RBC 300～350×104 _{/μL かつ MCH 30～35 pg の群が} 221

表 1 Baseline characteristics classified with RDW

all RDW≦14.6％ RDW＞14.6％

No. 926 470 456

RDW, ％ 14.6（13.8­15.5） 13.9（13.5­14.3） 15.7 （15.0­16.5）＊

Age, year 68.0（57.5­78.5） 67.0（56.5­77.5） 69.0（59.0­79.0）＊

Duration of dialysis, month 63.0（14.0­112.0） 57.0（10.5­103.5） 70.0（21.0­119.0） Diabetes mellitus, ％ 38.4 39.1 38.9 Albumin, g/dL 3.6（3.4­3.8） 3.6（3.4­3.8） 3.5（3.4­3.6）＊ CRP, mg/dL 0.07（0.00­0.15） 0.07（0.00­0.15） 0.11（0.00­0.21）＊ RBC, ×104 _{/μL 347.0（326.0­368.0） 343.0（324.5­361.5） 352.0 （326.0­378.0）}＊ Hemoglobin, g/dL 11.0（10.5­11.6） 11.1（10.7­11.6） 11.0（10.5­11.6） MCV, fL 97.2（93.7­100.7） 98.3（95.5­101.1） 95.9（91.8­100.1）＊ MCH, pg 32.0（30.7­33.3） 32.5（31.5­33.5） 31.3（29.9­32.8）＊ MCHC, ％ 32.8（32.4­33.2） 33.0（32.6­33.4） 32.6（32.2­33.0）＊ Reticulocyte, ‰ 12.0（8.5­15.5） 12.0（8.5­15.5） 12.0（8.0­16.0） Platelet, ×104 _{/μL 18.2（14.7­21.8） 18.8（15.2­22.4） 17.7（14.1­21.3）}＊ Ferritin, ng/mL 131.5（48.4­214.7） 140.5（60.5­220.5） 120.0（34.9­205.1）＊ TSAT, ％ 29.4（22.7­36.1） 30.8（24.0­37.7） 27.3（20.6­34.0）＊

ESA dose, μg/week 15.0（8.5­21.5） 10.0（2.5­17.5） 20.0（5.0­35.0）＊ ＊_p＜0.05

RBC： red blood cell, MCV： mean corpuscular volume, MCH： mean cell hemoglobin, MCHC： mean corpuscular hemoglobin concentration, TSAT： transferrin saturation, RDW： red cell distribution width, ESA： Erythropoiesis­stimulating agent RDW 高値群（RDW＞14.6％）は正常値群（RDW≦14,6％）に比し，Alb，MCV，MCH，MCHC，Plt，TSAT，Ferritin が有意に 低く，年齢，CRP，RBC，ESA 投与量が有意に高かった．

表 2

a： Multile regression analyses setting RDW as dependent variable （without MCV）

Unstandardized coefficient Standardized coefficient

β t­value p­value β Standard Error

Constant 24.344 0.859 28.351 p＜0.001 ESA dose, μg/week 0.033 0.002 0.425 15.671 p＜0.001 MCH, pg －0.260 0.020 －0.342 －12.740 p＜0.001 Albumin, g/dL －0.479 0.140 －0.091 －3.430 p＜0.001

b： Multile regression analyses setting RDW as dependent variable （without MCH）

Unstandardized coefficient Standardized coefficient

β t­value p­value β Standard Error

Constant 45.741 2.144 21.339 p＜0.001 ESA dose, μg/week 0.030 0.002 0.380 14.207 p＜0.001 MCHC, ％ －0.766 0.067 －0.316 －11.399 p＜0.001 MCV, fL －0.053 0.008 －0.185 －6.927 p＜0.001 Albumin, g/dL －0.298 0.137 －0.056 －0.056 p＜0.001 MCV： mean corpuscular volume, MCH： mean cell hemoglobin, MCHC： mean corpuscular hemoglobin concentration, RDW： red cell distribution width, ESA： Erythropoiesis­stimulating agent

MCH と MCV には正の相関（r＝0.959，p＜0.05）があるため，別のモデルで解析した． a： MCV を除外した場合，βは ESA 投与量 0.425，MCH －0.342，Alb －0.091 であった．

49.1％と半数近くを占め，RBC が 350×104 _{/μL より大} きく MCH 30 pgm 未満の群は 5.1％であった．一方， RDW 高値群（図 1b）では，RBC 300～350×104 _/μL かつ MCH 30～35 pg の群は 35.7％と減少し，RBC が 350×104 _{/μL より大きく MCH 30 pg 未満の群が 22.8％} と増加していた． Hb，RBC および MCH を基準に層別した 4 群の結果 を表 3 に示す．B 群は，A，D 群に比し年齢が有意に 低かった．MCV，MCH は，A 群が B，C，D 群に比 し有意に高く，C群はB，D群に比し有意に低値であっ た．MCHC は，A 群が B，C 群に比し有意に高く，C 群は B，D 群に比し有意に低値であった．Ferritin は， A 群が B 群より有意に高く，C 群は A，B，D 群より 有意に低値であった．TSAT は，A 群が D 群より有意 に高く，C 群は A，B，D 群に比し有意に低値であっ た．RDW は，C 群は A，B 群に比し有意に高値であっ た．ESA 投与量は，A，B 群は C，D 群に比し有意に 低かった．以上の結果より，MCH 30 pg 未満の C 群 は，RDW が高値で，MCV，MCHC，Ferritin，TSAT が低く，ESA 投与量が多いことがわかった．C 群はま た，Ferritin 100 ng/mL 未満かつ TSAT 20％未満の 絶対的鉄欠乏の割合が 36.6％と高かった． 3．鉄欠乏，Ferritin 高値と RDW

Ferritin 100 ng/mL 未満かつ TSAT 20％未満の E&F 群を 9 分割図に表すと図 2a のようになり，RBC が 350× 104 _{/μL より大きく MCH 30 pg 未満の例が 50.6％と大} きくなっていた．一方 Ferritin が 300 ng/mL 以上の G 群では，図 2b のように RBC 300～350×104 _/μL， MCH 30～35 pg の割合が 50.0％と高かった．E，F お よび G 群の各検査値を表 4 に示す．F 群は E，G 群に 比し，MCH，MCV，MCHC が有意に低く，RBC， RDW が有意に高く，ESA 投与量は有意に多かった． 4．鉄剤の違いによる比較 鉄剤の種類による各検査値の比較を表 5 に示す．PO 群は IV 群に比し MCV，MCH，MCHC，Ferritin， TSAT は有意に高く，RDW は有意に低く，ESA 投与 量は有意に少なかった．また PO 群は Ferritin 100 ng/ mL 未満かつ TSAT 20％未満の例が 2.8％と少なかった が，IV 群では 20.9％であった．

Ⅲ．考  察

HD 患者の腎性貧血の主因は，相対的あるいは絶対 的なエリスロポエチン欠乏であり，その治療に ESA が頻用されていることは理にかなったことである．し かし，ESA 抵抗性の腎性貧血に対して，ESA 増量を 主とした対応で RBC を増やし Hb を維持することを続 けていると，ESA の過剰投与を引き起こす場合があ る．日本透析医学会データレジストリ（JSDT Renal Data Registry： JRDR）の解析では，2012 年に ESA

223 a：Normal RDW（RDW≦14.6％） b：High RDW（RDW＞14.6％） 35＜ 30≦≦35 ＜30 0 10 20 30 40 50 ＜300 _300≦ ≦350 350＜ RBC（×104 _/μL） MCH（pg） Ratio（％） 35＜ 30≦≦35 ＜30 0 10 20 30 40 50 ＜300 300≦ ≦350 350＜ RBC（×104 _/μL） MCH（pg） Ratio（％） 49.1%49.1% 35.7% 28.9% 32.3% 32.3% 5.1% 22.8% 図 1 RBC MCH plot according to RDW RDW 正常値群（a）では RBC 300～350×104 _{/μL かつ MCH 30～35 pg が 49.1％と最も多く，RBC が 350×10}4 _{/μL より大} きく MCH 30 pg 未満は 5.1％であった．一方，RDW 高値群（b）では，RBC 300～350×104 _{/μL かつ MCH 30～35 pg は} 35.7％と減少し，RBC が 350×104 _{/μL より大きく MCH 30 pg 未満が 22.8％と増加していた．}

a：Group E&F

（Ferritin＜100 ng/mL and TSAT＜20％, n＝87）

50.6% 18.4% 18.4% 21.8% b：Group G （Ferritin≧300 ng/mL, n＝88） 50.0% 28.0% 11.0% 11.0% 35＜ 30≦≦35 ＜30 0 10 20 30 40 50 ＜300 _300≦ ≦350 350＜ RBC（×104 _/μL） MCH（pg） Ratio （％） 35＜ 30≦≦35 ＜30 0 10 20 30 40 50 ＜300 _300≦ ≦350 350＜ RBC（×104 _/μL） MCH（pg） Ratio （％）

図 2 RBC MCH plot of Group E,F,&G

a： Ferritin 100 ng/mL 未満かつ TSAT 20％未満の E&F 群では，RBC が 350×104 _{/μL より大きく MCH 30 pg 未満の群が}

50.6％と多かった．

b： Ferritin 300 ng/mL 以上の G 群では，RBC 300～350×104 _{/μL，MCH 30～35 pg の群が 50.0％と多かった．}

MCH： mean cell hemoglobin, RBC： red blood cell, RDW： red cell distribution width 表 3 Baseline characteristics classified with Hb, RBC, and MCH

A B C D Hb≧10 300≦RBC≦350 30≦MCH≦35 Hb≧10 RBC＞350 30≦MCH≦35 Hb≧10 RBC＞350 MCH＜30 9≦Hb＜10 No. 367 283 123 88 Hemoglobin, g/dL 10.8（10.5­11.1） 11.6（11.2­12.0）＊ _{11.3（10.8­11.8）}＊# _{9.7（9.6­9.9）}＊#$ RBC, ×104 _{/μL 332.0（322.5­341.5） 366.0（354.9­377.1）}＊ _{397.6（379.1­416.1）}＊# _{302.0（282.3­318.8）}＊#$ MCH, pg 32.7（31.9­33.6） 31.5（30.7­32.3）＊ _{29.0（28.3­29.7）}＊# _{32.0（30.3­33.7）}＊$ Age, year 69.0（60.0­78.0） 66.0（55.5­76.5）＊ _{66.0（56.0­76.0） 71.0（60.8­81.3）}#

Duration of dialysis, month 69.0（10.0­128.0） 65.0（19.9­110.1） 59.0（9.5­108.5） 57.0（17.3­96.8） Diabetes Mellitus, ％ 37.6 36 48.8 38.6 Albumin, g/dL 3.6（3.4­3.8） 3.6（3.4­3.8） 3.6（3.4­3.8） 3.5（3.3­3.7）# CRP, mg/dL 0.09（0­0.18） 0.09（0.02­0.17） 0.10（0­0.32） 0.08（0­0.21） MCV, fL 98.9（97.4­102.4） 96.5（94.2­98.8）＊ _{89.7（87.8­91.7）}＊# _{97.2（92.9­101.5）}＊$ MCHC, ％ 33.0（32.7­33.4） 32.8（32.5­33.2）＊ _{32.1（31.6­32.6）}＊# _{32.8（32.4­33.3）}$ Reticulocyte, ‰ 13.0（9.5­16.5） 12.0（8.5­15.5） 12.0（8.5­15.5） 12.0（7.0­17.0） Platelet, ×104 _{/μL 17.7（14.4­21.1） 18.9（15.0­22.8）}＊ _{19.0 （16.0­22.1） 18.4（14.5­22.3）} Ferritin, ng/mL 171.0（94.0­248.0） 112.0（35.1­188.9）＊ _{61.0（0­125.5）}＊# _{147.0（40.0­254.0）}$ TSAT, ％ 31.1（25.1­37.2） 29.6（23.5­35.7） 22.4（15.9­29.0）＊# _{27.6 （16.8­38.4）}＊$ Ferritin,＜100 ng/mLandTSAT＜20％ 4.4％ 6.7％ 36.6％ 21.6％ RDW, ％ 14.4（13.7­15.2） 14.5（13.8­15.3） 16.1（14.8­17.4）＊# _{14.5（13.4­15.6）}

ESA dose, μg/week 13.9（7.4­20.4） 10.0 （2.5­17.5） 20.0（5.0­35.0）＊# _{20.0（5.0­35.0）}＊# ＊_{p＜0.05 compared with A,} #_{p＜0.05 compared with B,} $_{p＜0.05 compared with C}

RBC： red blood cell, MCV： mean corpuscular volume, MCH： mean cell hemoglobin, MCHC： mean corpuscular hemoglobin concentration, TSAT： transferrin saturation, RDW： red cell distribution width, ESA： Erythropoiesis­stimulating agent MCH 30 pg 未満の C 群は，RDW が有意に高値で，MCV，MCHC，Ferritin，TSAT が有意に低く，ESA 投与量が有意に多く， Ferritin 100 ng/mL 未満かつ TSAT 20％未満の絶対的鉄欠乏の割合が 36.6％と高かった．

反応性の低い HD 患者は死亡率が高いこと7）_{，2019 年} には長時間作用型 ESA 使用群は短時間作用型 ESA 使 用群より生命予後が不良で，長時間作用型 ESA 使用 群では ESA 使用量が増えていたこと8）_{が報告された．} つまり，ESA の過量投与には問題があることがわかっ ている．日本透析医学会の指針では ESA 使用下で目 標 Hb が維持できない患者において，Ferritin が 100 ng/mL 未満，TSAT が 20％未満の場合に鉄補充を推 奨するとしている．これは，ESA 抵抗性で ESA 使用 量が多い症例には鉄欠乏の合併例が含まれていること を示唆している．また，高用量の ESA が投与され Hb がかろうじて GL 基準値内に入っている場合には，潜 在性鉄欠乏を合併している可能性がある．この場合， 高用量の ESA 投与や鉄欠乏によると思われる高次脳 機能障害や，血小板増加や FGF­23 上昇を介し脳梗 塞，心筋梗塞や心不全を引き起こす場合があると報告 されている9）_． ESA 投与中の HD 患者では，前述したように2～4）_， Ferritin，TSAT に基づく鉄剤の開始，継続・中止の 判断が困難な場合がある．Tomosugi らは鉄剤投与の 指標を，鉄欠乏時に低値となる MCH とすることを提 唱しているが5）_{，個々の赤血球の Hb 濃度にはばらつ} きがあり MCH が必ずしも鉄欠乏を反映しないことも ある．一方，RDW は MCH が正常な場合にも鉄欠乏 を反映し高値を呈することが知られている． 今回，ESA 投与中の HD 患者で，各種貧血の指標と ともに RDW，MCH を測定し腎性貧血治療との関連性 を検討した．本研究において HD 患者の RDW の中央 値は 14.6％（13.8～15.5％）であり約半数は健常人（11.5 ～14.5％）と同等であったが，約半数は高値であった． RDW 高値群では正常値群に比し，ESA 投与量が有意 に多く，RBC が高く，MCH，MCHC，MCV，TSAT， Ferritin が低く RDW が高値であった．これは，鉄欠 乏状態にあるも，ESA 投与量を増やすことで RBC を 増加させ Hb を維持している症例が多く含まれること を示唆している．重回帰分析の結果では，RDW を規 定する因子として，MCV を除外して解析した場合に は ESA 投与量，MCH，Alb があげられ，MCH を除い 225

表 4 Baseline characteristics with classified with Ferritin and TSAT

E F G

Hb≧10

Ferritin＜100 and TSAT＜20 MCH≧30

Hb≧10

Ferritin＜100 and TSAT＜20 MCH＜30 Hb≧10 Ferritin≧300 No. 37 50 88 Hemoglobin, g/dL 11.3（10.8­11.9） 11.0（10.5­11.6） 11.0（10.5­11.5） Ferritin, ng/mL 40.0（16.5­63.5） 23.0（3.0­43.0） 362.0（319.0­405.0）＊# TSAT, ％ 16.8（15.7­18.0） 13.9（11.3­16.5） 37.9（30.0­45.8）＊# MCH, pg 31.6（30.6­32.7） 29.0（27.5­30.5）＊ _{32.4（31.1­33.7）}# Age, year 68.0（55.0­81.0） 66.0 （52.5­79.5） 71.0（70.5­80.0） Duration of dialysis, month 61.0（0­130.0） 66.0（0­132.0） 65.5（15.5­115.5） Diabetes mellitus , ％ 32.4 36 41 Albumin, g/dL 3.5（3.4­3.7） 3.5（3.4­3.7） 3.6（3.3­3.9） CRP, mg/dL 0.11（0.02­0.21） 0.09（0­0.27） 0.09（0.03­0.16） RBC, ×104 _{/μL 351.0（341.0­361.0） 399.0（375.0­423.0）}＊ _{344.5（324.5­364.5）}# MCV, fL 97.8（94.6­101.1） 89.7（85.8­93.6）＊ _{98.3（95.0­ 101.7）}# MCHC, ％ 32.5（32.1­33.0） 31.8（31.3­32.3）＊ _{32.9（32.6­33.2）}# Reticulocyte, ‰ 12.0（8.0­16.0） 12.0（8.5­15.5） 11.0（6.5­15.5） Platelet, ×104 _{/μL 19.0（15.2­22.9） 19.5（15.3­23.8） 17.5（13.4­21.7）} RDW, ％ 14.4（13.4­15.4） 16.8（15.4­18.2）＊ _{14.3（13.3­15.3）}#

ESA dose, μg/week 20.0（10.0­30.0） 30.0（20.0­40.0） 8.5（1.0­16.0）＊# ＊_{p＜0.05 compared with E,} #_{p＜0.05 compared with F}

RBC： red blood cell, MCV： mean corpuscular volume, MCH： mean cell hemoglobin, MCHC： mean corpuscular hemoglobin concentration, TSAT： transferrin saturation, RDW： red cell distribution width, ESA： Erythropoiesis­stimulating agent F群（Ferritin 100 ng/mL 未満かつ TSAT 20％未満，MC＜30 pg）群は，MCH，MCV，MCHC が有意に低く，RBC，RDW が 有意に高く，ESA 投与量は有意に多かった．

て解析した場合には ESA 投与量，MCHC，MCV，Alb があげられた．Yokoyama らは RDW が 15.5％以上の 群にクエン酸第二鉄を投与すると RDW が低下するこ とを報告しており10）_{，RDW 高値は鉄不足を反映し，} RDW の正常化には鉄充足が重要であることを示して いる．これらより，ESA 投与量が多く RDW が高値の 場合は，Ferritin，TSAT が基準値範囲内で個体とし ての鉄欠乏は明らかではなくても，赤血球には鉄利用 の低下が存在し，MCH および MCHC，MCV が低く なるものと考えられた． ESA 投与時の RDW 高値が赤血球の鉄利用の低下を 反映する要因として，ESA の半減期が ESA 投与間隔 よりかなり短いため，ESA 投与期間内に赤血球産生が 亢進する時期と低下する時期が存在することがあげら れる．特に鉄欠乏状態にあって，ESA 投与により盛ん に造血が行われている時期には Hb 量の少ない小球性 の赤血球が造られ，赤血球容積のばらつきが大きくな ると考えられる．このことが ESA 投与中に RDW 高値 をもたらす要因となっていると考えられる．RDW は， 鉄欠乏時だけでなく老化を始め様々な要因で高くな り，低栄養や慢性炎症の関与も推測されている11）_．今 回の検討では低栄養例や CRP 1 mg/dL 以上の症例は 省いて検討したが，RDW 高値群は，高年齢で Alb も 高値で CRP も RDW 正常値群に比べ高かった．重回帰 分析の結果からは，慢性炎症の RDW への関与は大き くないと考えられたが，RDW 高値の際は，これら鉄 以外の要因も考慮し解釈する必要があると思われる． 今回，RBC と MCH，RDW の関連を RBC­MCH 9 分 割図により解析したところ，RBC と MCH が Tomo-sugi らの提唱した理想的な範囲内5）_{に入っている A 群} （RBC 300～350×104 _{/μL かつ MCH 30～35 pg）に加} え，MCH のみ 30～35 pg を満たす B 群（RBC＞350× 104 _{/μLかつMCH 30～35 pg）でも，RDWは低くESA} 投与量も抑えられていた．一方，RBC が 350×104 _/μL より多くかつ MCH が 30 pg 未満の C 群では，Ferritin， TSAT に加え MCH，MCV，MCHC が低値で，RDW が高く，ESA 投与量が最も多かった．これらのこと は，MCH が 30～35 pg に維持されていれば，造血時 に鉄不足とならず，ESA 投与量を抑えることができる 可能性を示している．Tsuji らは，RBC が 350×104 _/

表 5 Baseline characteristics classified with type of iron agent

PO IV

No. 211 187

Age, year 66.0（56.0­76.0） 67.0（56.6­77.5） Duration of dialysis, month 64.0（22.8­105.3） 66.0（12.3­119.8） Diabetes mellitus, ％ 42.2 40.6 Albumin, g/dL 3.6（3.4­3.9） 3.5（3.3­3.7）＊ CRP, mg/dL 0.10（0.01­0.19） 0.12（0.02­0.22） RBC, ×104 _{/μL 348.0（326.5­369.5） 353.0（328.3­377.8）}＊ Hemoglobin, g/dL 11.1（10.5­11.7） 11.0（10.5­11.6） MCV, fL 97.9（95.1­100.7） 95.5（91.7­99.3）＊ MCH, pg 32.3（31.2­33,4） 31.2（29.9­32.5）＊ MCHC, ％ 32.9（32.5­33.3） 32.6（32.2­33.0）＊ Reticulocyte, ‰ 12.0 （8.5­15.5） 13.0（9.0­17.0） Platelet, ×104 _{/μL 18.7（14.6­22.8） 18.5（14.7­22.3）} Ferritin, ng/mL 151.0（65.0­237.0） 114.0（33.0­195.0）＊ TSAT, ％ 30.6（24.3­36.9） 26.2（20.2­ 32.3）＊ Ferritin,＜100 ng/mLandTSAT＜20％ 2.8％ 20.9％ RDW, ％ 14.2（13.6­14.8） 15.3（14.2­16.4）＊

ESA dose, μg/week 10.0（3.8­16.3） 20.0（10.0­30.0）＊

*p＜0.05

PO： peoral administration, IV： intravenous administration, RBC： red blood cell, MCV： mean corpuscular vol-ume, MCH： mean cell hemoglobin, MCHC： mean corpuscular hemoglobin concentration, TSAT： transferrin saturation, RDW： red cell distribution width, ESA： Erythropoiesis­stimulating agent

PO 群は，MCV，MCH，MCHC，Ferritin，TSAT が有意に高く，RDW が有意に低く，ESA 投与量は有意に少な く，Ferritin 100 ng/mL 未満かつ TSAT 20％未満が 2.8％と少なかった．

μL 以上でかつ MCH 30 pg 未満の HD 患者の 3 年生存 率は，RBC 300～350×104 _{/μLかつMCH 30～35 pgの} 患者に比べて有意に低いことを報告している12）_． MCH を 30 pg 以上に保つことは予後改善にも有効で ある可能性があり，適切な鉄の充足状態を維持するこ との重要性を示唆している． JRDR を用いた研究13）_{，J­DOPPS 研究}14）_では，背 景因子調整後の Ferritin は予後に影響がないことを示 唆している．一方 GL では，Ferritin が 300 ng/mL 以 上となる鉄補充療法は推奨しないとされている1）_．本 研究において，CRP 高値例を除外後 Ferritin が 300 ng/mL 以上の G 群では，MCH 30～35 pg の範囲内の 症例が多く，RDW，ESA 使用量ともに低かった．ま た，Hb 10 g/dL 以上で Ferritin 100 ng/mL 未満かつ TSAT 20％未満の潜在性鉄欠乏の疑われる E 群，F 群 において，MCH 30 pg 以上の E 群は，MCH 30 pg 未 満の F 群に比べ，RDW は有意に低かった．つまり Ferritin 値だけでなく，RDW，MCH も加え鉄の過不 足を把握することの重要性が示唆された． 鉄補充については，IV製剤の問題点も指摘されてい る．鉄剤を IV と PO で比較した研究では，PO に対し て IV で深刻な心血管イベントが 2.5 倍，入院を要する 感染症発症が 2.12 倍と，IV 製剤で副作用が多かった と報告されている15）_{．さらに，IV 鉄による酸化スト} レスの上昇がヘプシジンの上昇と関連して ESA 抵抗 性の増大にもつながると考えられている．元来日本で は欧米に比べ，IV 鉄剤の使用比率は低く，上限 Fer-ritin 値は低く設定されている．今回の検討で，PO 群 は IV 群に比し Ferritin 100 ng/mL 未満かつ TSAT 20％未満の例は少なかった．これには，IV 鉄剤は鉄欠 乏が顕在化してから投与開始されることが多いこと， また GL で投与回数に 13 回と制限があるのに対し，PO 製剤は鉄欠乏が顕在化する前から継続して投与される 場合が多いことも関係していると思われる．また PO 群では必要量の鉄がより効率的に吸収されている可能 性も示唆された． 今回の検討で，Hb のオーバーシュートを避け， ESA や鉄剤の投与量調整に使える指標として，Hb， Ferritin，TSAT だけではなく RDW，MCH，および RBC を考慮すること，さらに RBC­MCH 分割図を利 用することでより適切に腎性貧血を管理し得ると思わ れた．鉄剤を投与する際に，RBC を 350×104 _{/μL 以} 下にしておけば，MCH が上限と考えられる 35 pg 近 くまで上昇したとしても Hb は 12 g/dL を超えるリス クは低い．また RBC が 350×104 _{/μL を超えているが} MCH が 30 pg 未満で鉄欠乏がある場合，ESA を減量 しながら鉄剤を投与すべきと思われた． なお，本研究は特定時点での検査値をみたものであ り，経過や詳しい臨床所見，さらには予後との関連は 検討されていない．今後，MCH 30 pg 未満の例に鉄剤 による治療介入をすることにより，RDW および ESA 投与量にどの程度変化をもたらすことができるのか， さらには予後改善につながるのか，本研究の対象と なった RDW の高くない Ferritin 高値例の生命予後に 本当に問題はないのかなど，検討が必要である．さら に，本研究は，特定時点での横断的研究であること， また強い交絡を有する因子を群間比較しており，限界 がある．しかしながら，実臨床における研究であり， 今後の縦断的研究の基礎となる意義がある臨床研究と 思われる．

結  語

RDW 高値の腎性貧血を有する HD 患者では，ESA 投与量が多いことが明らかになった．RDW 高値の要 因として赤血球の鉄利用の低下が併存すると考えられ た．RDW の規定因子は ESA 投与量，MCH，MCHC， MCV，Alb であった．ESA 投与中の HD 患者の鉄欠 乏の診断と治療の指標には，Ferritin，TSAT に加え， RDW と MCH が重要と思われた．MCH を 30～35 pg に維持することは RDW の正常化につながるため，実 地臨床で腎性貧血を管理する際は，MCH を指標に鉄 剤を投与することにより ESA を減量することが可能 と考えられた． COI：本論文には利益相反はない． 文献 1） 2015 年版 日本透析医学会 慢性腎臓病患者における腎 性貧血治療のガイドライン．透析会誌 2016； 49： 89­ 158．

2） Finch CA, Bellotti V, Stray S, et al. Plasma ferritin determination as a diagnostic tool. West J Med 1986； 145： 657­63.

3） 水野章子．腎性貧血治療における ESA および鉄剤と の付き合い方．Zenjinkai Annual Research Report No.41： 69­73，2020．

4） 友杉直久，越野慶隆．透析患者の鉄分布の揺らぎ．透 析会誌 2018； 33： 92­8．

5） Tomosugi N, Koshino Y. Tips for erythropoiesis­ stimulating agent treatment of renal anemia. Clin Exp Nephrol 2020； 24： 105­6.

6） Hirai T, Sugiya N, Nakashima A, Takasugi N, Yorioka N. Switching from Epoetin Alpha to Darbepostin

Alpha in Japanese Hemodialysis Patients： Dose Con-version Ratio. Nephron Clin Pract 2008； 111： c81­ c86.

7） Fukuma S, Yamaguchi T, Hashimoto S, et al. Erythro-poiesis­stimulating agent responsiveness and mortal-ity in hemodialysis patients： results from a cohort study from the dialysis registry in Japan. Am J Kid-ney Dis 2012； 59： 108­16.

8） Sakaguchi Y, Hamano T, Wada A, Masakane I. Types of Erythropoiesis­Stimulating Agents and Mortality among Patients Undergoing Hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2019； 30： 1037­48.

9） Hamano T．クエン酸第二鉄 Dual Therapy への期待 と展望―透析患者の鉄補充；「かつ」か「または」か． 透析療法ネクスト XX．東京：医学図書出版，2016； 69­77．

10） Yokoyama K, Fukagawa M, Akiba T, et al. Ran-domised clinical trial of ferric citrate hydrate on anaemia management in haemodialysis patients with hyerphosphataemia.：ASTRIO study. Nature Scien-tific Reports 2019； 9： 8877.

11） Forhecz Z, Gombos T, Borgulya G, Pozsonyi Z, Pro-haszka Z, Janoskuti L. Red cell distribution width in heart failure： prediction of clinical events and

rela-tionship with markers of ineffective erythropoiesis, inflammation, renal function, and nutritional state. Am Heart J 2009； 158： 659­66.

12） Tsuji Y. Association between the distribution of mean corpuscular hemoglobin and red blood cell, and mor-tality in a 3­year retrospective study of hemodilalysis patients. Internal Journal of Biomedical Engineering and Clinical Science 2020； 6： 41­7.

13） Maruyama Y, Yokoyama K, Yokoo T, Shigematsu T, Iseki K, Tsubakihara Y. The different association between serum ferritin and mortality in hemodialy-sis and peritoneal dialyhemodialy-sis patients using Japanese nationwide dialysis registry. PLOS ONE 2015； 10： e0143430．

14） Karabnoyas A, Morgenstern H, Pisoni RL, et al. Asso-ciation between serum ferritin and mortality： find-ings from the USA, Japan and European dialysis outcomes and practice patterns study. Nehrol Dial Transplant 2018； 33： 2234­44.

15） Kalantar­Zadeh K, Regidor DL, McAllister CJ, et al. Time­dependent association between iron and mor-tality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2005； 16： 3070­80.