Key words: rheumatoid arthritis, tocilizumab, elderly patients
Efficacy and safety of tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis patients older than 65 years of age listed in the Akita Orthopedic Group on RA registry
Masakazu Urayama1）, Hiroshi Aonuma1）, Takeshi Kashiwagura2）, Natuo Konishi3）, Hiroki Ito4）, Moto Kobayashi5）, Tsutomu Sakuraba5）, Takayuki Tani6）, Toshiaki Aizawa7）, Yosuke Iwamoto7）, Hidekazu Abe8）, Norio Suzuki9）, Keiji Kamo10）, Yusuke Sugimura11）, Tetuya Kawano12）, Naohisa Miyakoshi12）, Yoichi Shimada12）,
AORA（Akita Orthopedic group on Rheumatoid Arthritis）. 1） Department of Orthopedic Surgery, Ogachi Central Hospital 2） Department of Orthopedic Surgery, Akita City Hospital
3） Department of Orthopedic Surgery, Akita Kousei Medical Center 4） Department of Orthopedic Surgery, Noshiro Kousei Medical Center 5） Department of Orthopedic Surgery, Hiraka General Hospital 6） Department of Orthopedic Surgery, Kakunodate Municipal Hospital 7） Department of Orthopedic Surgery, Kita Akita Municipal Hospital 8） Department of Orthopedic Surgery, Ugo Municipal Hospital 9） Department of Orthopedic Surgery, Yuri General Hospital 10） Department of Orthopedic Surgery, Akita Rosai Hospital 11） Department of Orthopedic Surgery, Nakadori General Hospital
12） Department of Orthopedic Surgery, Akita University School of Medicine
DOI: 10.14961/cra.31.217 （2019. 1. 22 受付，2019. 7. 5 受理）
65歳以上の関節リウマチ患者に対するトシリズマブ治療の
有効性と安全性 〜 AORA レジストリーでの調査〜
JA秋田厚生連雄勝中央病院整形外科浦 山 雅 和 青 沼 宏
市立秋田総合病院整形外科柏 倉 剛
秋田厚生医療センター整形外科小 西 奈津雄
能代厚生医療センター整形外科伊 藤 博 紀
平鹿総合病院整形外科小 林 志 櫻 場 乾
市立角館総合病院整形外科谷 貴 行
北秋田市民病院整形外科相 澤 俊 朗 岩 本 陽 輔
羽後町立羽後病院整形外科阿 部 秀 一
由利組合総合病院整形外科鈴 木 紀 夫
秋田労災病院整形外科加 茂 啓 志
中通総合病院整形外科杉 村 祐 介
秋田大学整形外科河 野 哲 也 宮 腰 尚 久
島 田 洋 一
秋田整形外科リウマチグループ（AORA）
要 旨
目的：秋田整形外科リウマチグループ（Akita Orthopedic Group on Rheumatoid Arthritis: AORA）レジストリーにおける65歳以上の関節リウマチ（rheumatoid arthritis: RA）患者に対 するトシリズマブ（tocilizumab: TCZ）治療の臨床的有効性と安全性を検討する．
対象・方法： TCZ投与累積症例177例のうち， 2016年7月までに投与を開始した149例を対象とした． 65歳以上の高齢者群，65歳未満の若年者群における，投与開始時の患者背景，投与継続率，disease activity score （DAS） 28-ESR（4），EULAR改善基準，及び投与脱落症例を後ろ向きに調査した． 結果：高齢者群は47例（31%），若年者群は102例（69%）であった．投与開始時の患者背景では， 高齢者群で，Class分類の3+4の占める割合と，MTXの非併用例が有意に多かった．投与累積継 続率は，高齢者群は1年で91%，3年で82%，若年者群は1年で93%，3年で80%で，有意差はな かった．DAS28-ESR（4）は，投与開始時，高齢者群が平均4.55，若年者群が平均4.73であった が，投与後24週時には，それぞれ2.53，2.49で，両群とも有意に低下し，52週時まで維持され， 両群間に有意差はなかった．疾患活動性は，52週時に高齢者群で74%，若年者群で72%が低疾 患活動性を達成した．EULAR改善基準は，52週時で両群ともに87%において有効であった．投 与脱落例は，有害事象は，高齢者群5例，若年者群15例，効果不十分は，高齢者群3例，若年者 群9例であった． 結論： 65歳以上のRA患者に対するTCZ治療の，臨床的有効性や安全性は，若年者と同等であ り，TCZは高齢RA患者に有用である． 目 的
関節リウマチ（rheumatoid arthritis: RA） の治療において，トシリズマブ（tocilizumab: TCZ）は，特にメトトレキサート（methotrexate: MTX）非併用の単剤投与での有用性が示されて いる１）インターロイキン-6（interleukin-6: IL-6） 受 容体阻害薬である．EULAR recommendation２） では，MTXを含む従来型抗リウマチ薬を投与 できない症例に対し，他の生物学的製剤よりも 優位であると考えられていることから，合併症 が多く，MTXによる副作用が懸念される高齢 者に対しては，特に有用である可能性がある． 本研究の目的は，秋田整形外科リウマチグルー プ（Akita Orthopedic Group on Rheumatoid Arthritis: AORA）レジストリー３）における， 65歳以上のRA患者に対するTCZ治療の臨床 的有効性と安全性を調査することである． 対 象 ・ 方 法 2017年８月にAORAレジストリーに登録さ れた，TCZが投与されたRA患者の累積症例は 177例で，そのうち2016年７月までに投与を開 始し，他院からの転医７例，データ欠落６例を 除外した149例を対象とした．65歳以上を高齢 者４）群，65歳未満を若年者群とした．TCZ投与 開始時の患者背景，併用薬，投与継続率，疾患活 動性評価としてdisease activity score，（DAS） 28-ESR（4），EULAR改善基準，及び投与脱落症 例を後ろ向きに調査した．調査はAORAレジスト リーデータベースを用い，RAの診断，TCZの 選択，投与中止等の判断は，統一した基準は設 けず，全て各主治医の裁量の下に行った．データ 解析は，LOCF法，数値の変化はpaired t-test， ２群間比較は，Mann-Whitney U test，χ2乗 検定，継続率はKaplan-Meyer法，群間の継続 率の差はLogrank検定を用い，危険率5%未満 を有意差ありと判定した． 結 果 高齢者群が47例（31%），若年者群が102例（69%） であった．投与開始時の患者背景を表１に示す．
高齢者群の患者背景は，年齢は平均71歳で，罹 病期間は平均147ヵ月であった．Steinbrocker のStage分類はIII + IVが30例（64%），Class分 類は1 + 2が34例（72%）であった．点滴静注製剤 が35例（74%），皮下注製剤が12例（26%） で， １剤目として投与したナイーブ群が26例（55%），２ 剤目以降として投与したスイッチ群が21例（45%） であった．MTXは26例（55%）に平均 7.4mg/週， 副腎皮質ステロイド（corticosteroid hormone， 薬品名prednisolone: PSL）は34例（72%）に平均 5.5mg/日投与した. DAS28-ESR（4）は平均4.55 であった．患者背景を若年者群と比較すると， 高齢者群では，Class分類の3 + 4の占める割合 と，MTX非併用例が有意に多かった. 投与累積継続率は，高齢者群では１年で91%， ３年で82%，若年者群では１年で93%，３年で 80%で，有意差はなかった（図１）．高齢者群にお いて，投与ナイーブ群とスイッチ群の比較では，ナ イーブ群では１年で88%，３年で80%，スイッチ群で は１年で95%，３年で84%で，有意差はなかった （図２）．MTX併用の有無の比較でも，併用群では １年で88%，３年で84%，非併用群では１年で 図1 投与累積継続率 高齢者群では１年で91%，３年で82%，若年者群では１年で 93%，３年で80%で，有意差はなかった（Kaplan-Meyer法， Logrank test，p=0.964724）． 図2 高齢者群における投与ナイーブ群とスイッチ群 での投与累積継続率の比較 投与ナイーブ群では１年で88%，３年で80%，スイッチ群では １年で95%，３年で84%で，有意差はなかった（p=0.523158）．
表1 投与開始時の患者背景
高齢者群 若年者群 P値 症例数 47（31%） 102（69%） 年齢（歳） 71±6* 52±11* 女性 40例（85%） 87例（85%） ns 罹病期間（月） 147±122.5* 135±127.7* ns Stage分類（I/II/III/IV） 6/11/14/16 27/19/23/33 ns Class分類（1/2/3/4） 12/22/12/1 43/45/14/0 0.04 点滴静注/皮下注（例） 35/12 59/43 ns ナイーブ/スイッチ（例） 26/21 51/51 ns MTX併用（例） 26（55%） 76（75%） 0.02 投与量（mg/週） 7.4±2.5* 7.9±2.6* ns PSL併用（例） 34（72%） 62（61%） ns 投与量（mg/日） 5.5±2.1* 5.6±3.5* ns DAS28-ESR(4) 4.55±1.28* 4.73±1.46* ns *平均値±標準偏差，ns: not significant，MTX: methotrexate，PSL: prednisolone95%，３年で78%で，有意差はなかった（図３）． DAS28-ESR（4）は，投与開始時，高齢者群で平 均4.55，若年者群で平均4.73であったが，投与 後24週時には，それぞれ2.53，2.49で，両群と も有意に低下し（p<0.01），52週時まで維持さ れ，両群間に有意差はなかった（図４）．疾患 活動性は，52週時に，高齢者群で54%が寛解， 74%が低疾患活動性を，若年者群で56%が寛 解，72%が低疾患活動性を達成していた（図 ５）．EULAR改善基準は，52週時に高齢者群 で63%，若年者群で65%がgood responseを示 し，moderate responseも含めると高齢者群，若 年者群ともに87%で有効であった（図６）．投与 脱落理由を表２に示す．高齢者群で13例，若年 者群で29例であった．このうち有害事象が， 高齢者群で５例，若年者群で15例，効果不十 分が，高齢者群で３例，若年者群で９例で，両 群間に有意差はなかった．有害事象の内訳を表 ３に示す．感染症が約半数を占めていた．高齢 者群での有害事象例の詳細を表４に示す．PSL 図4 DAS28-ESR（4）の推移 高齢者群及び若年者群ともに，投与後24週時に有意に低下し （*p<0.01），52週時まで維持され，両群間に有意差はなかった （p=0.95）（LOCF法.高齢者群１例及び若年者群８例のデータ 欠損例を除く）． 図3 高齢者群におけるMTX併用の有無での投与累 積継続率の比較 併用群では１年で88%，３年で84%，非併用群では１年で 95%，３年で78%で，有意差はなかった（p=0.514318）． 図5 疾患活動性の推移 52週時に，高齢者群で54%が寛解，74%が低疾患活動性を，若年者群で56%が寛解，72%が低疾患活 動性を達成していた．
図5 疾患活動性の推移
若年者群
高齢者群
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 投与開始時 24週時 52週時 投与期間 疾 患 活 動 性 比 率 投与開始時 24週時 52週時 投与期間 高疾患活動性 中等度疾患活動性 低疾患活動性 寛解図6 投与52週時のEULAR改善基準 52週時に高齢者群で63%，若年者群で65%がgood responseを示し，moderate responseも含めると高齢者群，若年者群ともに87%で有効であった．
図6 投与52週時のEULAR改善基準
高齢者群 若年者群 62% 24% 14% 63% 24% 13% goodresponse moderate response no response 併用例に多い傾向がみられた． 考 察 高齢RA患者に対するTCZの有効性に関し ては，Persら５）は65歳以上の症例群は，65歳 未満の症例群と比較して，投与後24週時点で のDAS28-ESRの寛解達成率とgood EULAR response率が低かったが，moderate EULAR response率は同等であったと報告している.森 田ら６）は，70歳以上で発症したRA患者10例 に対し，TCZを１剤目の生物学的製剤として 投与し，８例がDAS28-ESR及びSDAI寛解を 達成し，有用であったと述べている.また，投 与継続率は生物学的製剤間での差異はなく，年 齢の影響を受けないとの報告がある７）．一方， 安全性に関して，有害事象による治療脱落率は，表2 投与脱落理由
脱落理由 高齢者群 若年者群 p値 有害事象 5 15 ns 効果不十分 3 9 ns 本人希望 1 2 ns 寛解 2 0 ns 転医、転居 2 5 ns ns: not significant表3 有害事象の内訳
高齢者群 5例 若年者群 15例 3 7 1 0 1 3 1 1 0 2 0 1 有害事象の内容 感染症 間質性肺炎 悪性腫瘍 汎血球減少 投与時反応 顔面神経麻痺 脳出血 0 1 表2 投与脱落理由 表3 有害事象の内訳表4 高齢者群での有害事象例の詳細
有害事象の内容 投与 開始時 年齢（歳） 投与 脱落時 年齢（歳） 投与 期間 （月） N/S※ MTX （mg/週） PSL （mg/日） 肝癌 66 68 24 N - - 帯状疱疹 75 75 1 N 8 5 間質性肺炎 75 78 35 S - - 骨盤膿瘍 79 80 9 S - 5 汎血球減少 76 78 29 N 8 5 ※N: 投与ナイーブ群，S: 投与スイッチ群 表4 高齢者群での有害事象例の詳細65歳以上群は，65歳未満群と同等とされる５）． 本研究から，65歳以上群のRA患者に対する TCZ治療は，疾患活動性の改善，投与継続 率，及び有害事象の発生頻度は65歳未満群と 同等であり，日髙ら８）の単施設での結果と同 様に，地方の多施設での調査においても，有効 性と安全性が示された．重篤な感染症発生の危 険因子のひとつとして，65歳以上という年齢 が挙げられていることから９），十分な注意が必 要だが，MTX非併用の単剤投与での有効性が 示されている薬剤でもあるため，我々は高齢RA 患者に対し，TCZは有用であると考えている． 本研究の限界は，後ろ向き調査であること， 平均罹病期間が10年であり，患者背景に偏り があること，投与に関する基準を統一していな い こ と，TCZ治 療 の 疾 患 活 動 性 の 評 価 は， clinical disease activity index（CDAI）が望ま しいが10, 11），特に発売初期の投与症例における 医師全般評価の欠落が多く不可能であったこと， などである．また，75歳以上を高齢者と定義 する提案４）があることから，今後の調査対象 として考えていきたい． 結 論 １）AORAレジストリーにおいて，65歳以上 のRA患者に対するTCZ治療の臨床的有効 性や安全性は，65歳未満の患者と同等であっ た． ２）高齢RA患者に対するTCZは有用な治療 薬である. 文 献
1） Dougados M, Kissel K, Sheeran T, et al: Adding tocilizumab or switching to tocili-zumab monotherapy in methotrexate in-adequate responders: 24-week symptom-atic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis （ACT-RAY）. Ann Rheum Dis, 72: 43-50, 2013.
2） Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al: EULAR recommendations for the
man-agement of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis, 0: 1-18, 2017. 3） 宮本誠也，杉村祐介，柏倉剛，他：秋田コ ホートにおける関節リウマチ診療の実態． 臨床リウマチ，27：135-145，2015． 4） 甲斐一郎：高齢者の定義．日本臨牀，76増 刊号5：211-215，2018．
5） Pers YM, Schaub R, Constant E, et al: Efficacy and safety of tocilizumab in elderly patients with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 82: 25-30, 2015.
6） 森田充浩，大塚明世，山田治基：高齢発症 関節リウマチ症例に対するトシリズマブ治 療の有用性．日関病誌，33：139-144，2014． 7） Ishchenko A, Lories RJ: Safety and efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs in older rheumatoid arthritis patients: staying the distance. Drugs Aging, 33: 387-398, 2016.
8） 日髙利彦，橋場弥生，久保和義，他：当院 における高齢関節リウマチ患者に対するト シリズマブの治療効果と安全性．臨床リウ マチ，30：38-50，2018．
9） Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al: Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901 patients with rheumatoid arthritis in Japan. J Rheumatol, 41: 15-23, 2014. 10） 山下文治，長岡孝則，船越登，他：関節リ
ウ マ チ の 各 臨 床 的 評 価 法（DAS28-ESR, CDAI, SDAI, Boolean 基準）を用いたトシ リズマブの有効性の検討．臨床リウマチ 24：186-192，2012．
11） Kaneko A, Kida D, Saito K, et al: Clinical results for tocilizumab over one year in the clinical setting as assessed by CDAI （clinical disease activity index）: CRP at week 12 and MMP-3 at week 24 are pre-dictive factors for CDAI. Rheumatol Int, 32: 3631-3637, 2012.
ABSTRACT
Efficacy and safety of tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis patients older than 65 years of age listed in the Akita Orthopedic Group on RA registry Masakazu Urayama1）, Hiroshi Aonuma1）, Takeshi Kashiwagura2）, Natuo Konishi3）, Hiroki Ito4）,
Moto Kobayashi5）, Tsutomu Sakuraba5）, Takayuki Tani6）, Toshiaki Aizawa7）,
Yosuke Iwamoto7）, Hidekazu Abe8）, Norio Suzuki9）, Keiji Kamo10）, Yusuke Sugimura11）,
Tetuya Kawano12）, Naohisa Miyakoshi12）, Yoichi Shimada12）,
AORA（Akita Orthopedic group on Rheumatoid Arthritis）
1）Department of Orthopedic Surgery, Ogachi Central Hospital 2）Department of Orthopedic Surgery, Akita City Hospital 3）Department of Orthopedic Surgery, Akita Kousei Medical Center 4）Department of Orthopedic Surgery, Noshiro Kousei Medical Center
5）Department of Orthopedic Surgery, Hiraka General Hospital 6）Department of Orthopedic Surgery, Kakunodate Municipal Hospital
7）Department of Orthopedic Surgery, Kita Akita Municipal Hospital 8）Department of Orthopedic Surgery, Ugo Municipal Hospital
9）Department of Orthopedic Surgery, Yuri General Hospital 10）Department of Orthopedic Surgery, Akita Rosai Hospital 11）Department of Orthopedic Surgery, Nakadori General Hospital 12）Department of Orthopedic Surgery, Akita University School of Medicine
[Purpose] We investigated the efficacy and safety of tocilizumab （TCZ） therapy in patients older than 65 years of age with rheumatoid arthritis （RA）.
[Methods] We investigated the clinical backgrounds, drug retention rates, disease activity score （DAS） with 28-ESR, and EULAR responses of 47 RA patients aged ≥65 years （elderly group） and 102 patients aged <65 years （young group） who were listed in the Akita Orthopedic Group on RA registry.
[Results] In the elderly vs. young groups, the drug retention rate was 91% vs. 93% at 1 year, and 82% vs. 80% at 3 years （p≥0.05）, respectively, whereas the mean DAS28-ESR score decreased at 24 weeks from 4.55 to 2.53 vs. 4.73 to 2.49 （p<0.01）, respectively. At 52 weeks 74% vs. 72% of the patients achieved low disease activity criteria （p≥0.05）, as assessed by DAS28-ESR. Notably, 87% of the patients in both groups achieved a good or moderate response at 52 weeks. By study completion in 2017, 8 vs. 24 patients had dropped out because of adverse events or loss of efficacy （p≥0.05）.
[Conclusion] Based on the efficacy and safety, TCZ therapy was compatible for RA patients aged ≥65 and <65 years. Thus, TCZ therapy was useful in elderly RA patients.
