メタボローム技術で得られる代謝経路不明な多数の化合物の組み合わせから経路を予測する手法の開発

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Instructions for use

Title

メタボローム技術で得られる代謝経路不明な多数の化合物の組み合わせから経路を予測する手法の開発

Author(s)

小寺, 正明

Citation

2010年度科学技術振興機構ERATO湊離散構造処理系プロジェクト講究録. p.193-203.

Issue Date

2011-06

Doc URL

http://hdl.handle.net/2115/48442

Type

conference presentation

Note

ERATOセミナ2010 : No.32. 2011年1月21日

(2)

ERATO

セミナ

2010 - No. 32

メタボローム技術で得られる代謝経路不明な多数の

化合物の組み合わせから経路を予測する手法の開発

小寺正明

京都大学バイオインフォマティクスセンター

2011/1/21

概要

生体内での存在が確認されているがその生合成・生分解経路の不明な化合物

（

orphan metabolites

）は多く知られており、近年のメタボローム関連技術の発達によ

りその数はますます増えることが予想される。過去の研究では、そのような

orphan

metabolites

の組み合わせから可能な酵素反応式を構築し、それらに適切な酵素番号

（

EC

番号）を推定する手法を開発した。

KEGG

データベース中に登録されている任

意の２つの

orphan metabolites

に対して二次元化学構造比較（化学アラインメント）

を行い、既知の酵素反応式を構成する部分反応式との照合を行うことで、可能性の

高い酵素反応式を構築した。既知の酵素反応式を用いたクロスバリデーションでは

77%

の酵素反応式を再構築することができた。再構築できなかった式の多くは、具

体的な化学構造を持たない化合物を含むものであった。構築された反応式の妥当性

チェックと

EC

番号推定にはランダムフォレスト（

random-forest

）が用いられ、クロ

スバリデーションで

98%

の精度を得た。ここで開発した手法の欠点のひとつは、酵

素反応式の構築方法が非効率であるため膨大な計算時間を要求することである。今

回の発表では、この研究の背景や手法について説明した後、問題点やその解決案につ

いて紹介する。

(3)

(4)

0

Elicitation of

possible enzyme

reaction equations

involving orphan

metabolites

found in

metabolomic

study.

ዊኹᱜ᣿

Masaaki KOTERA

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• 2008

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Penicillin, antibiotics from

Penicillium notatum

Cocaine, present in

Erythroxylon coca

the Coca plant

Tetrahydrocannabinol, present in

Cannabis sativa, protecting the plant

from harmful UV-B radiation.

Tetrodoxin, a potent neurotoxin present in certain kinds of fish

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2010年度 ERATO湊離散構造処理系プロジェクト講究録

(5)

8

Orphan metabolites

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KEGG

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• 124 isoquinoline alkaloids

• 122 indole alkaloids

• 107 diterpenoids

• 106 sesquiterpenoids

• 92 flavones and flavonols

• 89 quinones

• etc. (3108 compounds in total)

(2008

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10

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(6)

14

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• 2008

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• 2008

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19

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(7)

20

Orphan metabolites 㑆ߩ⚻〝ࠍ⚿߱

Masaaki Kotera, Andrew G. McDonald, Sinead Boyce, Keith F. Tipton. ̘Eliciting Possible Reaction Equations and Metabolic

Pathways Involving Orphan Metabolites. ̘J. Chem. Inf. Model. 2008,

48(12):2335-2349. 21

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Pair 1

Pair 2

A

B

C

Pair 1 + Pair 2

A + C = B

A + C + ATP = B + AMP + PPi

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24

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27 (Pairs with less than 3 overlapped atoms are omitted.)

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Reported / Unreported ࡍࠕࠍ

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Reported / Unreported ࡍࠕࠍಽ㔌ߢ߈ࠆ․ᓽࠍ

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(9)

32

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• “S-Adenosyl-L-methionine:S-Adenosyl-L-homocysteine” ߥߤࠍ⵬߁

• ᏀฝㄝߩᏅಽ߇ “NH3:O” ߩ႐ว

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• “H2O+O2:NH3+H2O2” ߥߤࠍ⵬߁

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• etc

35

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䈢䉄䇮䇸䈖䈱෻ᔕ䈲⿠䈖䉍䈠䈉䈮

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(10)

38

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40

Example EC2.2.1

8-(3,3-DMA)galangin + Polyisopentenyldiphosphate = Geranyl diphosphate + 3,5,7-Trihydroxyflavone

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41

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2-Isopentenyl diphosphate + 3,5,7-Trihydroxyflavone = 8-(3,3-DMA)galangin + Diphosphate 42

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(11)

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• ATOM (ේሶ)

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• BOND (⚿ว)

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• VICI (ㄭற)

•䈬䈱ේሶ䈱ㄭற䈮䈬䈱ේሶ䈏䈇䈒䈧䈅䉎䈎

• RING (Ⅳ)

•䈬䉖䈭Ⅳ⁁᭴ㅧ䈏䈇䈒䈧䈅䉎䈎

• SKEL (὇⚛㛽ᩰ)

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KEGG 16,372 ൻว‛߆ࠄ૞ᚑߒߚࡈࠖࡦࠟ࡯ࡊ࡝ࡦ࠻

1. Atom_C 14001 2. Bond_CC 13861 3. Atom_O 13247 4. Bond_CO 12955 5. Vici_OC 12371 6. Vici_CCC 11878 7. Vici_CCCO 10068 8. Vici_CCCC 9250 9. Ring_CCCCCC 8153 10. Vici_CC 7724 : 183. Ring_CCNCO 106 184. Skel_C2C2C2C2 100 185. Ring_CCCCCCCCCCCCCCCCCCCO 100 186. Atom_* 95 187. Atom_Na 78 : 215. Atom_Cu 2 216. Atom_Cd 2 16372ൻว‛਄ 100 ൻว‛એ਄䈮⃻䉏䉎䉅䈱䋫ో䈩䈱 Atom = 216 ᰴర䈱䊔䉪䊃䊦 ᦨᄢ䋲䈧䉁䈪䈱ൻว‛䈪䊐䉞䊮䉧䊷䊒䊥䊮䊃䉕૞䉎䈫䈚䈩 16,732 + 16,732 x 16,732 / 2 = 139,996,644 ୘䈱䊔䉪䊃䊦 49

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(12)

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