アバスチン
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2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
1
ア バ ス チ ン 点 滴 静 注 用 100 mg/4 mL
ア バ ス チ ン 点 滴 静 注 用 400 mg/16 mL
（ベバシズマブ（遺伝子組換え））
［悪性神経膠腫］
第
2部 （モジュール2）：CTD の概要（サマリー）
2.7.4 臨床的安全性
中外製薬株式会社
アバスチン
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2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
2
略語一覧
略語
英名
和名
AA anaplastic
astrocytoma
退形成性星細胞腫
ALP alkaline
phosphatase
アルカリホスファターゼ
ALT alanine
aminotransferase
アラニン・アミノトランスフェ
ラーゼ（GPT）
AOA anaplastic
oligoastrocytoma
退形成性乏突起星細胞腫
AST aspartic
aminotransferase
アスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ（GOT）
BfArM
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
ドイツ医薬品・医療機器庁
BV bevacizumab
ベバシズマブ
CDS core
data
sheet
企業中核データシート
CPT-11
irinotecan hydrochloride hydrate
イリノテカン塩酸塩水和物
CSF cerebrospinal
fluid
脳脊髄液
CTCAE
common terminology criteria for adverse
events
有害事象共通用語規準
EIAEDs
enzyme-inducing anti-epileptic drugs
酵素誘導性抗てんかん薬
EMA European
Medicines
Agency
欧州医薬品庁
FDA
Food and Drug Administration
米国食品医薬品局
GBM glioblastoma
膠芽腫
GQ guided
questionnaire
－
HAI
hepatic arterial infusion
肝動脈注入療法
ILD
interstitial lung disease
間質性肺疾患
MAH
marketing authorization holder
医薬品市販承認取得者
MedDRA
medical dictionary for regulatory activities
ICH 国際医薬用語集
NCI National
Cancer
Institute
米国国立癌研究所
ONJ
osteonecrosis of the jaw
顎骨壊死
OS overall
survival
全生存期間
PDCO Paediatric
Committee
小児用医薬品委員会
PSUR
periodic safety update report
定期的安全性最新報告書
RPLS
reversible posterior leukoencephalopathy
syndrome
可逆性後白質脳症症候群
SPC
summary of product characteristics
EU 製品特性概要
TMZ temozolomide
テモゾロミド
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2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
3
目次
頁
2.7.4 臨床的安全性 ... 5
2.7.4.1
医薬品への曝露 ... 5
2.7.4.1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 ... 5
2.7.4.1.1.1
安全性評価に用いた試験 ... 5
2.7.4.1.1.2
安全性の評価方法 ... 5
2.7.4.1.2
全般的な曝露状況 ... 7
2.7.4.1.3
治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ... 9
2.7.4.2
有害事象 ... 10
2.7.4.2.1
有害事象の解析 ... 10
2.7.4.2.1.1
比較的よくみられる有害事象 ... 10
2.7.4.2.1.2
死亡 ... 17
2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象 ... 20
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象 ... 23
2.7.4.2.1.4.1
試験治療の中止に至った有害事象 ... 23
2.7.4.2.1.4.2
本剤の休薬に至った有害事象 ... 25
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析 ... 27
2.7.4.2.1.5.1
出血 ... 27
2.7.4.2.1.5.2
脳出血 ... 29
2.7.4.2.1.5.3
高血圧 ... 31
2.7.4.2.1.5.4
蛋白尿 ... 32
2.7.4.2.1.5.5
動脈血栓塞栓症 ... 32
2.7.4.2.1.5.6
静脈血栓塞栓症 ... 34
2.7.4.2.1.5.7
消化管穿孔 ... 36
2.7.4.2.1.5.8
創傷治癒遅延による合併症 ... 37
2.7.4.2.1.5.9
可逆性後白質脳症症候群（RPLS） ... 38
2.7.4.2.1.5.10 うっ血性心不全 ... 38
2.7.4.2.1.5.11 発作 ... 39
2.7.4.2.1.5.12 感染 ... 40
2.7.4.2.2
個別有害事象の文章による説明 ... 41
2.7.4.3
臨床検査値の評価 ... 42
2.7.4.4
バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ... 42
2.7.4.5
特別な患者集団及び状況下における安全性 ... 43
2.7.4.5.1
内因性要因 ... 43
2.7.4.5.2
外因性要因 ... 43
2.7.4.5.3
薬物相互作用 ... 43
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2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
4
2.7.4.5.4
妊娠及び授乳時の使用 ... 43
2.7.4.5.5
過量投与 ... 43
2.7.4.5.6
薬物乱用 ... 43
2.7.4.5.7
離脱症状及び反跳現象 ... 43
2.7.4.5.8
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ... 43
2.7.4.6
市販後データ ... 44
2.7.4.6.1
重篤な有害事象の概要 ... 44
2.7.4.6.2
安全性定期報告 ... 45
2.7.4.6.3
特定使用成績調査 ... 45
2.7.4.6.4
副作用・感染症報告 ... 46
2.7.4.6.5
研究報告・措置報告 ... 47
2.7.4.6.6
定期的安全性最新報告書 ... 48
2.7.4.7
付録 ... 52
2.7.4.7.1
図表 ... 52
2.7.4.7.2
個別症例の一覧表 ... 82
2.7.4.7.2.1 AVF3708g 試験 ... 83
2.7.4.7.2.2 JO22506 試験 ... 249
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2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
5
2.7.4 臨床的安全性
2.7.4.1
医薬品への曝露
2.7.4.1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述
2.7.4.1.1.1
安全性評価に用いた試験
再発膠芽腫（以下，GBM）患者に対するベバシズマブ（遺伝子組換え）（以下，本剤）の
安全性は，Genentech 社が実施した AVF3708g 試験（第 II 相臨床試験）及び中外製薬株式会社
が実施した
JO22506試験（第 II 相臨床試験）の成績に基づいて評価した。これらの安全性評価
に用いた2試験の一覧を表 2.7.4.1.1.1-1に示す［各試験の概要は2.7.3.1.1（再発）項参照］。な
お，JO22506試験は悪性神経膠腫を対象として実施したため，WHO Grade III の患者2例［退形
成性星細胞腫（以下，AA）1例及び退形成性乏突起星細胞腫（以下，AOA）1例］を含めた31
例で安全性を評価した。
表 2.7.4.1.1.1-1 安全性評価に用いた試験の一覧
地
域
試験番号
(略名)
(依頼者)
相
試験デ
ザイン
対象
治療群
例数
主要評価
項目
CTD 番号
<資料
区分
>
海
外
AVF3708g
(BRAIN)
(Genentech)
II
無作為化
2群並行
非対照
放射線療法と
TMZ によ
る治療歴を有する初回再
発又は二次再発の
GBM
患者
BV 群
aBV + CPT-11群
b167
奏効率
%6mo-PFS
5.3.5.2-1
<評価>
国内
JO22506
(中外)
II
単群
放射線療法と
TMZ によ
る治療歴を有する初回再
発又は二次再発の悪性神
経膠腫患者
BV 群
c31
d%6mo-PFS
5.3.5.2-2
<評価>
TMZ：テモゾロミド，GBM：膠芽腫，BV：ベバシズマブ，CPT-11：イリノテカン，%6mo-PFS：6カ月無増悪生存率 a 本剤（10 mg/kg/2週）の単独投与を病勢進行まで継続し（最長104週），病勢進行後，本剤 + CPT-11併用による治験継続を 選択できることとした。b 本剤（10 mg/kg/2週）及び CPT-11［enzyme-inducing anti-epileptic drugs（EIAEDs）非投与例では125 mg/m2/2週，EIAEDs 投与
例では340 mg/m2/2週］の併用療法を病勢進行まで継続した（最長104週）。 c 本剤（10 mg/kg/2週）の単独投与を病勢進行まで継続した。 d 31例中29例が GBM，1例が AA，1例が AOA（実施医療機関病理診断）
参考資料である
NCI-06C-0064E 試験（資料番号：5.3.5.2-3）では，安全性情報として Grade 3
以上の有害事象及び死亡の情報のみが
NCI から提供され，詳細な集計は不可能であったため，
本概要では死亡例と
Grade 4（生命を脅かす）の有害事象発現例の情報をそれぞれ2.7.4.2.1.2項
及び2.7.4.2.1.3項に記載し，Genentech 社の報告による Grade 3以上の有害事象の内容は2.7.6.1.2
項に記載した。
上記3試験では，本剤の用量は10 mg/kg とし，2週間間隔で病勢進行まで投与を継続した。
JO22506試験及び NCI-06-C-0064E 試験では本剤を単独投与し，AVF3708g 試験では，本剤単独
群（以下，BV 群）以外に本剤 + CPT-11併用群（以下，BV + CPT-11群）を設定した。
CPT-11の用量は，enzyme-inducing anti-epileptic drugs（以下，EIAEDs）非投与例では125 mg/m
2，
EIAEDs 投与例では340 mg/m
2とした。
2.7.4.1.1.2
安全性の評価方法
AVF3708g 試験と JO22506試験の因果関係を問わない有害事象及び因果関係が否定できない
有害事象の定義を表 2.7.4.1.1.2-1に，有害事象の収集期間を表 2.7.4.1.1.2-2に示す。AVF3708g
試験では，治験薬の初回投与前に生じた事象であっても，試験治療以外の治験実施計画書で規
定された介入により生じた症状は主治医の判断により有害事象として取り扱ったのに対し，
JO22506試験では初回投与日以降に発現した事象を有害事象とした。
また，AVF3708g 試験では，臨床検査値異常の内，試験中止となった場合，重篤の場合，医
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2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
6
学的兆候，症状に関係する場合，及び医学的な介入が必要な場合に有害事象として取り扱うと
規定された。JO22506試験では，臨床検査値異常の内，治験薬の投与方法の変更（休薬又は中
止），薬物又は外科的治療を要した場合や臨床症状や重篤な有害事象との関連が認められた場
合は有害事象として取り扱うと規定された。
AVF3708g 試験では，BV 群のみ病勢進行後に本剤 + CPT-11併用による治験継続を選択でき
ることとしたため，BV 群の有害事象の集計では，①病勢進行までの本剤投与期間と②病勢進
行後の本剤 + CPT-11投与期間を分けて集計し，本概要では，原則として①病勢進行までの本
剤投与期間に発現した有害事象を記載した。
両試験とも，有害事象の
Grading は，CTCAE v3.0の基準に従い，有害事象の用語集は
AVF3708g 試験では MedDRA ver.11.0を，JO22506試験では MedDRA ver.12.1を用いた。
なお，AVF3708g 試験では，最終解析時のデータ（データカットオフ：2007年9月）が総括報
告書に纏められ，その後の安全性更新データ（データカットオフ：
年 月）が補遺として
報告されているが，最終解析時と比べて大きく変わる内容ではなかったため，本項では最終解
析時の成績に基づき記載し，更新データは2.7.6.1.1項に記載した。
JO22506試験では，最終解析時のデータ（データカットオフ：2011年1月）が総括報告書に纏
められ，その後同年8月に実施した生存転帰調査に基づく全生存期間（以下，OS）の更新デー
タを補遺として報告しているが，安全性情報は更新しておらず，生存確認追跡調査により最終
観察日以降に新たに死亡が確認された患者は全例病勢進行によるものであったことから，本概
要には反映しなかった。
表 2.7.4.1.1.2-1 AVF3708g 試験及び JO22506試験での因果関係を問わない有害事象及び因果関
係が否定できない有害事象の定義
AVF3708g 試験 JO22506試験
因果関係を
問わない
有害事象
・治験薬との因果関係の有無は問わない，
治験薬が投与された又は治験実施計画書
で規定された処置を受けた患者に生じた
あらゆる好ましくない，又は意図しない
徴候，症状又は病気
・プロトコールで規定された生検等の侵襲
的処置による合併症
・試験治療以外の治療の中止やプロトコー
ルで規定したその他の処置により試験治
療開始前に生じた症状
・試験開始前から存在した病状の重篤度，
頻度又は性質の悪化（病勢進行まで）
・臨床検査値異常の内，試験中止となった
場合，重篤の場合，医学的兆候，症状に
関係する場合，及び医学的な介入が必要
な場合
・治験薬との因果関係の有無は問わない，治験薬
が投与された患者に生じたあらゆる好ましくな
い，又は意図しない徴候（臨床検査値の異常を
含む），症状又は病気
・重篤と判断された事象を除き，病勢の進行又は
新病変の出現，並びにこれらに伴う症状・臨床
検査値異常は，有害事象として扱わない。
・臨床検査値異常が認められた場合，主治医は以
下の項目を参考として当該異常を有害事象とす
るか判断する。
・臨床検査値異常により治験薬の投与方法が変
更（休薬又は中止）された場合
・臨床検査値異常を改善するため，薬物による
介入や外科的介入が行われた場合
・臨床症状との関連が認められた場合
・重篤な有害事象との関連が認められた場合
・上記以外で，主治医が有害事象とすべきと判
断した場合
因果関係が
否定できな
い有害事象
本剤との因果関係は「あり」，「なし」の
2段階で評価され，本剤との因果関係が
「あり」と判定された場合及び因果関係の
記載がない場合を，因果関係が否定できな
い事象と定義して集計した
*。
治験薬との因果関係は，「関連なし」，「わずか
にあり」，「可能性あり」，「多分あり」の4段
階で評価され，「関連なし」以外と判定された場
合に因果関係が否定できない事象として集計し
た。
* 有害事象の因果関係は本剤，CPT-11の別々に判定されているが，本概要では本剤との因果関係が否定できない有害事象を 「因果関係が否定できない有害事象」と定義して集計した結果に基づき評価した。アバスチン
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7
表 2.7.4.1.1.2-2 AVF3708g 試験と JO22506試験の有害事象の収集期間
AVF3708g 試験 JO22506試験
試験
期間中
BV 群
・病勢進行後に
CPT-11の投与を受けていない
場合：本剤最終投与から30日目まで
・病勢進行後に
CPT-11の投与を受けた場合：
病勢進行後の
CPT-11の初回投与前まで（病
勢進行までの本剤投与期間），最終投与か
ら30日目まで（病勢進行後の本剤 + CPT-11
投与期間）
BV + CPT-11群：最終投与から30日目まで
初回投与日から最終観察日（治験薬最終投与後28
日目又は試験終了・中止時検査終了時の内いずれ
か遅い時点）まで
試験
終了後
試験終了時に
Grade 3又は4の有害事象，重篤
な有害事象又は本剤の投与中止に至った有害
事象が回復していない場合：
症状が安定するまで又は追跡不能になるまで
（毎月）
副作用が最終観察日に消失又は治験薬投与開始前
の
Grade に回復していない場合：
改善又は安定するまで（臨床検査値は施設基準内
又は投与直前に回復するまで）。ただし，悪性神
経膠腫に対する後治療を開始した場合，他の原因
が明らかになった場合，主治医が本治験の影響は
消失し，被験者の安全性は十分確保され，それ以
上の追跡調査は必要ないと判断した場合を除く。
2.7.4.1.2
全般的な曝露状況
(1) 安全性解析対象例数
AVF3708g 試験及び JO22506試験の安全性解析対象例数を表 2.7.4.1.2-1に示す。安全性解析
対象例は，試験治療を少なくとも1回受けた患者とした。
AVF3708g 試験では，無作為化例167例（BV 群：85例，BV + CPT-11群：82例）中，未投与例
4例（1例，3例）を除く163例（84例，79例）が少なくとも1回以上の試験治療を受け，BV 群
の84例中44例は，病勢進行後に本剤 + CPT-11の投与を受けた。JO22506試験では，登録例31例
全例が少なくとも本剤の投与を1回以上受けた。
2試験で本剤が投与された患者は計194例で，この内単独投与例が115例，CPT-11との併用例
が79例であった。両試験とも，本剤の用量は10 mg/kg とし，2週間間隔で病勢進行まで投与を
継続した。
表 2.7.4.1.2-1 AVF3708g 試験及び JO22506試験の安全性解析対象例数
地域
試験名
BV 単独
投与群
BV + CPT-11
併用群
安全性解析
対象例
海外 AVF3708g 試験 84
*79 163
国内 JO22506試験 31
–
31
計 115
79
194
* 84例中44例は，病勢進行後に本剤 + CPT-11の投与を受けた。(2) 曝露状況
1) AVF3708g 試験
データカットオフ（2007年9月）までの本剤及び CPT-11の曝露状況（病勢進行までの本剤投
与期間）を表 2.7.4.1.2-2に示す。
本剤の曝露状況は，投与サイクル数の中央値が
BV 群9.0，BV + CPT-11群12.0で，投与期間
の中央値が
BV 群3.7カ月，BV + CPT-11群が5.1カ月であった。
BV + CPT-11群の CPT-11の曝露状況は，投与サイクル数の中央値が11.0で，投与期間の中央
値が4.9カ月であった。なお，患者ごとの平均投与量が77.1～536.4 mg/kg と広範囲となったの
は，CPT-11は EIAEDs 投与の有無により異なる投与量を設定したためと考えられた。
BV 群で病勢進行後に本剤 + CPT-11の投与を受けた44例では，投与サイクル数の中央値は本
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2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
8
剤，CPT-11ともに3.0で，投与期間の中央値は本剤が1.0カ月，CPT-11が1.1カ月と，本剤と
CPT-11でほぼ同じであった（表 2.7.4.7.1-1及び表 2.7.4.7.1-2参照）。
表 2.7.4.1.2-2 AVF3708g 試験の曝露状況（病勢進行までの投与期間）
本剤
CPT-11
BV 単独
投与群
BV + CPT-11
併用群
BV + CPT-11
併用群
投与量 (mg/kg)
n 84
79
78
平均
(SD)
9.9 (0.5)
10.0 (0.1)
200.7 (113.2)
中央値
10.0
10.0
124.9
範囲
6.3−11.1 9.0−10.1 77.1−536.4
四分位範囲
10.0−10.0 10.0−10.0 122.6−333.2
投与サイクル数
n 84
79
79
平均 (SD)
11.1 (7.6)
12.1 (7.4)
12.0 (7.4)
中央値 9.0
12.0
11.0
範囲 1.0−29.0 1.0−28.0 1.0−28.0
四分位範囲
6.0−17.0 6.0−18.0 6.0−18.0
投与期間（月）
n 84
79
79
平均 (SD)
4.8 (3.5)
5.5 (3.6)
5.3 (3.5)
中央値 3.7
5.1
4.9
範囲 0.0−12.9 0.0−13.2 0.0−12.5
四分位範囲 2.3−7.9 2.5−8.3 2.4−7.9
[5.3.5.2-1 Table 21，Table 22を改変]2) JO22506試験
JO22506試験の本剤の曝露状況を表 2.7.4.1.2-3に示す。本剤の投与サイクル数，投与期間の
中央値（範囲）はそれぞれ6.0サイクル（1～32サイクル），2.86カ月（0.03～16.2カ月）であっ
た。
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表 2.7.4.1.2-3 JO22506試験の本剤の曝露状況
smtdint_10_S001 Summary of Relative Dose Intensity and Held Doses Protocol(s):JO22506 (J22506A)
Analysis: SAFETY POPULATION
Treatment: Bevacizumab _____________________________________________________________________________ BV10 N = 31 _____________________________________________________________________________
Duration Treatment Received (months) N 31 Mean 4.906 SD 4.259 Median 2.860 Min 0.03 Max 16.20
Duration Treatment Received (cycles) N 31 Mean 10.8 SD 8.7 Median 6.0 Min 1 Max 32
Cumulative Dose (mg/body) N 31 Mean 5995.1 SD 4761.4 Median 3858.0 Min 660 Max 17847
Relative Dose Intensity (%) N 31 Mean 92.58 SD 8.60 Median 95.30 Min 65.7 Max 106.1 0 <= x < 75 2( 6.5%) 75 <= x < 90 9( 29.0%) 90 <= x < 110 20( 64.5%) 110 <= x 0( 0.0%) No. of Pts. with at Least 90% of Planned Dose Received 20( 64.5%)
All Held Doses n with at Least One Held Dose 11( 35.5%)
1 Dose Held 6( 19.4%) 2 Dose Held 3( 9.7%) 3 Dose Held 1( 3.2%) >3 Dose Held 1( 3.2%)
All Held Doses due to Adverse Event n with at Least One Held Dose 11( 35.5%)
1 Dose Held 6( 19.4%) 2 Dose Held 3( 9.7%) 3 Dose Held 1( 3.2%) >3 Dose Held 1( 3.2%) _____________________________________________________________________________ Percentages are based on N. Planned dose is based on weight at baseline Program : $PROD/cdp10044/jo22506/smtdint_10.sas / Output : $PROD/ca10044d/j22506a/reports/smtdint_10_S001.out 30MAR2011 11:03 Page 1 of 1
[5.3.5.2-2 表15.2-108を再掲]
2.7.4.1.3
治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性
AVF3708g 試験及び JO22506試験の人口統計学的特性及びベースライン時特性は2.7.3.3.1.1
（再発）項に記載した。
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2.7.4.2
有害事象
2.7.4.2.1
有害事象の解析
2.7.4.2.1.1
比較的よくみられる有害事象
(1) AVF3708g 試験
1) Grade 1以上の有害事象
本剤の安全性について，因果関係を問わない有害事象は99.4%（162/163例）に認められ，い
ずれかの群で10%以上に認められた事象は表 2.7.4.2.1.1-1のとおりであり，発現率が20%以上
の有害事象は疲労，頭痛，高血圧，下痢，鼻出血，悪心，便秘，錯乱状態，嘔吐，腹痛であっ
た。
因果関係が否定できない有害事象は77.9%（127/163例）に認められ，発現率10%以上の因果
関係を問わない有害事象の内，因果関係が否定できない事象は表 2.7.4.2.1.1-1のとおりであり，
発現率が20%以上の有害事象は疲労，高血圧，鼻出血，悪心であった。
因果関係を問わない有害事象，因果関係が否定できない有害事象のいずれも，全体的に事象
ごとの発現率は
BV 群に比べて BV + CPT-11群の方が高く，特に胃腸障害（下痢，悪心，便秘，
嘔吐，腹痛）や疲労の発現率が
BV + CPT-11群で高い傾向が認められた。
表 2.7.4.2.1.1-1 発現率10%以上の有害事象発現例数（%）（AVF3708g 試験）
有害事象発現例数
(%)
因果関係を問わない
因果関係が否定できない
BV
(n = 84)
BV + CPT-11
(n = 79)
BV
(n = 84)
BV + CPT-11
(n = 79)
有害事象発現例数
(%)
83 (98.8)
79 (100.0)
59 (70.2)
68 (86.1)
神経系障害
69 (82.1)
66 (83.5)
16 (19.0)
21 (26.6)
頭痛
31 (36.9)
26 (32.9)
13 (15.5)
10 (12.7)
痙攣
13 (15.5)
15 (19.0)
0 (0.0)
1 (1.3)
失語症
11 (13.1)
14 (17.7)
0 (0.0)
1 (1.3)
認知障害
11 (13.1)
11 (13.9)
0 (0.0)
1 (1.3)
健忘
11 (13.1)
7 (8.9)
0 (0.0)
1 (1.3)
浮動性めまい
6 (7.1)
11 (13.9)
1 (1.2)
2 (2.5)
不全片麻痺
9 (10.7)
6 (7.6)
0 (0.0)
0 (0.0)
運動失調
9 (10.7)
5 (6.3)
0 (0.0)
0 (0.0)
胃腸障害
48 (57.1)
75 (94.9)
19 (22.6)
33 (41.8)
下痢
18 (21.4)
59 (74.7)
6 (7.1)
14 (17.7)
悪心
13 (15.5)
53 (67.1)
7 (8.3)
18 (22.8)
便秘
12 (14.3)
32 (40.5)
4 (4.8)
10 (12.7)
嘔吐
5 (6.0)
29 (36.7)
3 (3.6)
9 (11.4)
腹痛
3 (3.6)
23 (29.1)
1 (1.2)
6 (7.6)
消化不良
1 (1.2)
9 (11.4)
1 (1.2)
2 (2.5)
全身障害および投与局所様態
52 (61.9)
67 (84.8)
30 (35.7)
49 (62.0)
疲労
38 (45.2)
60 (75.9)
25 (29.8)
46 (58.2)
末梢性浮腫
11 (13.1)
14 (17.7)
3 (3.6)
4 (5.1)
歩行障害
7 (8.3)
11 (13.9)
0 (0.0)
0 (0.0)
無力症
9 (10.7)
7 (8.9)
0 (0.0)
1 (1.3)
呼吸器，胸郭および縦隔障害
39 (46.4)
54 (68.4)
21 (25.0)
31 (39.2)
鼻出血
16 (19.0)
18 (22.8)
15 (17.9)
18 (22.8)
咳嗽
12 (14.3)
12 (15.2)
1 (1.2)
2 (2.5)
呼吸困難
10 (11.9)
10 (12.7)
2 (2.4)
2 (2.5)
発声障害
9 (10.7)
10 (12.7)
8 (9.5)
8 (10.1)
咽喉頭疼痛
6 (7.1)
9 (11.4)
3 (3.6)
3 (3.8)
アバスチン
rGBM
2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
11
有害事象発現例数
(%)
因果関係を問わない
因果関係が否定できない
BV
(n = 84)
BV + CPT-11
(n = 79)
BV
(n = 84)
BV + CPT-11
(n = 79)
喀血
2 (2.4)
9 (11.4)
2 (2.4)
9 (11.4)
感染症および寄生虫症
46 (54.8)
41 (51.9)
6 (7.1)
5 (6.3)
上気道感染
10 (11.9)
11 (13.9)
1 (1.2)
1 (1.3)
尿路感染
10 (11.9)
7 (8.9)
0 (0.0)
0 (0.0)
筋骨格系および結合組織障害
44 (52.4)
37 (46.8)
6 (7.1)
6 (7.6)
四肢痛
12 (14.3)
11 (13.9)
2 (2.4)
2 (2.5)
関節痛
12 (14.3)
9 (11.4)
2 (2.4)
2 (2.5)
筋力低下
8 (9.5)
9 (11.4)
0 (0.0)
1 (1.3)
精神障害
34 (40.5)
45 (57.0)
1 (1.2)
2 (2.5)
錯乱状態
12 (14.3)
17 (21.5)
0 (0.0)
1 (1.3)
不眠症
12 (14.3)
10 (12.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
うつ病
6 (7.1)
13 (16.5)
0 (0.0)
0 (0.0)
不安
5 (6.0)
11 (13.9)
0 (0.0)
1 (1.3)
臨床検査
32 (38.1)
36 (45.6)
8 (9.5)
15 (19.0)
ALT 増加
9 (10.7)
8 (10.1)
2 (2.4)
4 (5.1)
白血球数減少
3 (3.6)
9 (11.4)
3 (3.6)
3 (3.8)
血管障害
33 (39.3)
32 (40.5)
25 (29.8)
21 (26.6)
高血圧
25 (29.8)
17 (21.5)
23 (27.4)
16 (20.3)
皮膚および皮下組織障害
33 (39.3)
31 (39.2)
11 (13.1)
8 (10.1)
発疹
11 (13.1)
12 (15.2)
4 (4.8)
3 (3.8)
代謝および栄養障害
27 (32.1)
36 (45.6)
7 (8.3)
6 (7.6)
高血糖
14 (16.7)
11 (13.9)
1 (1.2)
0 (0.0)
食欲不振
11 (13.1)
8 (10.1)
3 (3.6)
3 (3.8)
低カリウム血症
7 (8.3)
10 (12.7)
4 (4.8)
1 (1.3)
食欲減退
5 (6.0)
8 (10.1)
1 (1.2)
2 (2.5)
血液およびリンパ系障害
10 (11.9)
29 (36.7)
3 (3.6)
12 (15.2)
リンパ球減少症
6 (7.1)
13 (16.5)
3 (3.6)
6 (7.6)
好中球減少症
2 (2.4)
12 (15.2)
2 (2.4)
2 (2.5)
ALT 増加：アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 事象名：MedDRA ver.11.0 因果関係の判断基準：本剤との因果関係は「あり」，「なし」の2段階で評価され，本剤との因果関係が「あり」と判定さ れた場合及び因果関係の記載がない場合を，因果関係が否定できない事象として集計した。 [5.3.5.2-1 統計解析報告書 表3-1，表3-2を改変]2) Grade 3以上の有害事象
発現率10%以上の因果関係を問わない有害事象及び因果関係が否定できない有害事象の重症
度別の集計を表 2.7.4.2.1.1-2及び表 2.7.4.2.1.1-3に示す。Grade 3以上の因果関係を問わない有
害事象は55.8%（91/163例），Grade 3以上の因果関係が否定できない有害事象は23.3%（38/163
例）に認められた。
発現率10%以上の因果関係を問わない有害事象の内，Grade 3以上の発現率が5%以上であっ
た事象は
BV 群が高血圧（8.3%）及び痙攣（6.0%），BV + CPT-11群が痙攣（13.9%），疲労，
好中球減少症（各8.9%），失語症，低カリウム血症，リンパ球減少症（各7.6%），下痢，錯
乱状態（各5.1%）であった。この内，因果関係が否定できない事象でも発現率が5%以上であ
った事象は
BV 群が高血圧（7.1%），BV + CPT-11群が疲労（6.3%）であった。
Grade 3以上の因果関係を問わない有害事象，因果関係が否定できない有害事象のいずれも，
全体の発現率は
BV 群に比べて BV + CPT-11群の方が高かった。
アバスチン
rGBM
2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
12
表 2.7.4.2.1.1-2 発現率10%以上の因果関係を問わない有害事象の重症度別発現例数（%）
（AVF3708g 試験）
BV
(N=84)
BV + CPT-11
(N=79)
全
Grade
Grade3
以上
Grade
全
Grade
Grade3
以上
Grade
3 4 5
3 4 5
有 害 事 象 発 現 例数 (%) 83 (98.8) 39 (46.4) 32 (38.1) 4 (4.8) 3 (3.6) 79 (100.0) 52 (65.8) 37 (46.8) 13 (16.5) 2 (2.5) 神経系障害 69 (82.1) 19 (22.6) 16 (19.0) 2 (2.4) 1 (1.2) 66 (83.5) 30 (38.0) 25 (31.6) 4 (5.1) 1 (1.3) 頭痛 31 (36.9) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 26 (32.9) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 痙攣 13 (15.5) 5 (6.0) 3 (3.6) 1 (1.2) 1 (1.2) 15 (19.0) 11 (13.9) 9 (11.4) 1 (1.3) 1 (1.3) 失語症 11 (13.1) 3 (3.6) 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 14 (17.7) 6 (7.6) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 認知障害 11 (13.1) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 健忘 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (8.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 浮動性めまい 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 不全片麻痺 9 (10.7) 4 (4.8) 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 運動失調 9 (10.7) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 48 (57.1) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 75 (94.9) 10 (12.7) 9 (11.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 下痢 18 (21.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 59 (74.7) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 悪心 13 (15.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 53 (67.1) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 32 (40.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 嘔吐 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 29 (36.7) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 腹痛 3 (3.6) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 23 (29.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 消化不良 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全身障害および 投与局所様態 52 (61.9) 6 (7.1) 5 (6.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 67 (84.8) 9 (11.4) 7 (8.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 疲労 38 (45.2) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 60 (75.9) 7 (8.9) 7 (8.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 末梢性浮腫 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (17.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 歩行障害 7 (8.3) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 11 (13.9) 3 (3.8) 1 (1.3) 2 (2.5) 0 (0.0) 無力症 9 (10.7) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (8.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸器，胸郭お よび縦隔障害 39 (46.4) 3 (3.6) 2 (2.4) 0 (0.0) 1 (1.2) 54 (68.4) 4 (5.1) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 鼻出血 16 (19.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (22.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咳嗽 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (15.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸困難 10 (11.9) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発声障害 9 (10.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咽喉頭疼痛 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 喀血 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 感染症および寄 生虫症 46 (54.8) 8 (9.5) 7 (8.3) 0 (0.0) 1 (1.2) 41 (51.9) 10 (12.7) 9 (11.4) 1 (1.3) 0 (0.0) 上気道感染 10 (11.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿路感染 10 (11.9) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (8.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋骨格系および 結合組織障害 44 (52.4) 5 (6.0) 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 37 (46.8) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 四肢痛 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 関節痛 12 (14.3) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋力低下 8 (9.5) 4 (4.8) 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0)アバスチン
rGBM
2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
13
BV
(N=84)
BV + CPT-11
(N=79)
全
Grade
Grade3
以上
Grade
全
Grade
Grade3
以上
Grade
3 4 5
3 4 5
精神障害 34 (40.5) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 45 (57.0) 6 (7.6) 5 (6.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 錯乱状態 12 (14.3) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 17 (21.5) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 不眠症 12 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) うつ病 6 (7.1) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (16.5) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 不安 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 臨床検査 32 (38.1) 8 (9.5) 7 (8.3) 1 (1.2) 0 (0.0) 36 (45.6) 10 (12.7) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加 9 (10.7) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 白血球数減少 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 9 (11.4) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 血管障害 33 (39.3) 9 (10.7) 9 (10.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 32 (40.5) 7 (8.9) 6 (7.6) 1 (1.3) 0 (0.0) 高血圧 25 (29.8) 7 (8.3) 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 17 (21.5) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮膚および皮下 組織障害 33 (39.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 31 (39.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発疹 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (15.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 代謝および栄養 障害 27 (32.1) 8 (9.5) 8 (9.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 36 (45.6) 9 (11.4) 8 (10.1) 1 (1.3) 0 (0.0) 高血糖 14 (16.7) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (13.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 食欲不振 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 低カリウム 血症 7 (8.3) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 6 (7.6) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 食欲減退 5 (6.0) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血液およびリン パ系障害 10 (11.9) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 29 (36.7) 13 (16.5) 9 (11.4) 4 (5.1) 0 (0.0) リンパ球減少 症 6 (7.1) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 13 (16.5) 6 (7.6) 5 (6.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 好中球減少症 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 12 (15.2) 7 (8.9) 4 (5.1) 3 (3.8) 0 (0.0) ALT 増加：アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 事象名：MedDRA ver.11.0 因果関係の判断基準：本剤との因果関係は「あり」，「なし」の2段階で評価され，本剤との因果関係が「あり」と判定され た場合及び因果関係の記載がない場合を，因果関係が否定できない事象として集計した。 [5.3.5.2-1 Table 14.3/7，Table 14.3/8を改変]アバスチン
rGBM
2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
14
表 2.7.4.2.1.1-3 発現率10%以上の因果関係を問わない有害事象の内，因果関係を否定できな
い事象の重症度別発現例数(%)（AVF3708g 試験）
BV
(N=84)
BV + CPT-11
(N=79)
全
Grade
Grade3
以上
Grade
全
Grade
Grade3
以上
Grade
3 4 5
3 4 5
有 害 事 象 発 現 例数 (%) 59 (70.2) 15 (17.9) 14 (16.7) 1 (1.2) 1 (1.2) 68 (86.1) 23 (29.1) 21 (26.6) 4 (5.1) 1 (1.3) 神経系障害 16 (19.0) 3 (3.6) 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 21 (26.6) 5 (6.3) 4 (5.1) 1 (1.3) 1 (1.3) 頭痛 13 (15.5) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 痙攣 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 失語症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 認知障害 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 健忘 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 浮動性めまい 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 19 (22.6) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 33 (41.8) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 下痢 6 (7.1) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (17.7) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 悪心 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (22.8) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (12.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 嘔吐 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 腹痛 1 (1.2) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 消化不良 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全身障害および 投与局所様態 30 (35.7) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 49 (62.0) 5 (6.3) 5 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 疲労 25 (29.8) 2 (2.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 46 (58.2) 5 (6.3) 5 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 末梢性浮腫 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 無力症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸器，胸郭お よび縦隔障害 21 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 31 (39.2) 2 (2.5) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 鼻出血 15 (17.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (22.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咳嗽 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼吸困難 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発声障害 8 (9.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咽喉頭疼痛 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 喀血 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 感染症および寄 生虫症 6 (7.1) 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 5 (6.3) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 上気道感染 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋骨格系および 結合組織障害 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 四肢痛 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 関節痛 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋力低下 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 精神障害 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 錯乱状態 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 不安 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 臨床検査 8 (9.5) 2 (2.4) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 15 (19.0) 4 (5.1) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 白血球数減少 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 3 (3.8) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 血管障害 25 (29.8) 7 (8.3) 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 21 (26.6) 6 (7.6) 5 (6.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 高血圧 23 (27.4) 6 (7.1) 6 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 16 (20.3) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0)アバスチン
rGBM
2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
15
BV
(N=84)
BV + CPT-11
(N=79)
全
Grade
Grade3
以上
Grade
全
Grade
Grade3
以上
Grade
3 4 5
3 4 5
皮膚および皮下 組織障害 11 (13.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発疹 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 代謝および栄養 障害 7 (8.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 高血糖 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 食欲不振 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 低カリウム 血症 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 食欲減退 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血液およびリン パ系障害 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 12 (15.2) 3 (3.8) 3 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) リンパ球減少 症 3 (3.6) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 6 (7.6) 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 好中球減少症 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 2 (2.5) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加：アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 事象名：MedDRA ver.11.0 因果関係の判断基準：本剤との因果関係は「あり」，「なし」の2段階で評価され，本剤との因果関係が「あり」と判定され た場合及び因果関係の記載がない場合を，因果関係が否定できない事象として集計した。 [5.3.5.2-1 統計解析報告書 表3-2，表3-4，表3-9を改変](2) JO22506試験
1) Grade 1以上の有害事象
本剤の安全性について，因果関係を問わない有害事象は100%（31/31例）に認められ，10%
以上に認められた事象は表 2.7.4.2.1.1-4のとおりであり，発現率が20%以上の有害事象は尿中
蛋白陽性（41.9%），高血圧（32.3%），下痢（25.8%），鼻咽頭炎，鼻出血，発熱（各22.6%）
であった。
因果関係が否定できない有害事象は96.8%（30/31例）に認められ，発現率10%以上の因果関
係を問わない有害事象の内，因果関係が否定できない事象は表 2.7.4.2.1.1-4のとおりであり，
発現率が20%以上の有害事象は尿中蛋白陽性（41.9%），高血圧（32.3%），下痢，鼻出血（各
22.6%）であった。
表 2.7.4.2.1.1-4 発現率10%以上の有害事象発現例数（%）（JO22506試験）
因果関係を
問わない
(N = 31)
因果関係が
否定できない
(N = 31)
有害事象発現例数
(%)
31 (100.0) 30 (96.8) 臨床検査 23 (74.2) 22 (71.0) 尿中蛋白陽性 13 (41.9) 13 (41.9) ALT 増加 5 (16.1) 5 (16.1) 好中球数減少 5 (16.1) 5 (16.1) 白血球数減少 5 (16.1) 5 (16.1) 血中ALP 増加 4 (12.9) 4 (12.9) 胃腸障害 18 (58.1) 16 (51.6) 下痢 8 (25.8) 7 (22.6) 便秘 5 (16.1) 3 (9.7) 口内炎 4 (12.9) 3 (9.7)アバスチン
rGBM
2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
16
因果関係を
問わない
(N = 31)
因果関係が
否定できない
(N = 31)
血管障害 12 (38.7) 12 (38.7) 高血圧 10 (32.3) 10 (32.3) 神経系障害 14 (45.2) 6 (19.4) てんかん 4 (12.9) 2 (6.5) 頭痛 4 (12.9) 2 (6.5) 感染症および寄生虫症 15 (48.4) 6 (19.4) 鼻咽頭炎 7 (22.6) 1 (3.2) 呼吸器，胸郭および縦隔障害 9 (29.0) 8 (25.8) 鼻出血 7 (22.6) 7 (22.6) 全身障害および投与局所様態 11 (35.5) 6 (19.4) 発熱 7 (22.6) 2 (6.5) 皮膚および皮下組織障害 10 (32.3) 4 (12.9) 発疹 4 (12.9) 2 (6.5) ALT 増加：アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，血中 ALP 増加：血中アルカリホスファターゼ増加 事象名：MedDRA ver. 12.1 因果関係の判断基準：治験薬との因果関係は，「関連なし」，「わずかにあり」，「可能性あり」， 「多分あり」の4段階で評価され，「関連なし」以外と判定された場合に，因果関係が否定できない 事象として集計した。 [5.3.5.2-2 表15.3.1-1，表15.3.1-2を改変]2) Grade 3以上の有害事象
Grade 3以上の因果関係を問わない有害事象は41.9%（13/31例），Grade 3以上の因果関係が否
定できない有害事象は25.8%（8/31例）に認められた。発現率10%以上の因果関係を問わない
有害事象及び因果関係が否定できない有害事象の重症度別の集計を表 2.7.4.2.1.1-5に示す。
発現率10%以上の因果関係を問わない有害事象の内，Grade 3以上の発現率が5%以上であっ
た事象は高血圧（9.7%）のみで全例とも本剤との因果関係は否定されなかった。
表 2.7.4.2.1.1-5 発現率10%以上の有害事象の重症度別発現例数（%）（JO22506試験）
因果関係を問わない
因果関係が否定できない
全
Grade
Grade3
以上
Grade
全
Grade
Grade3
以上
Grade
3 4 5
3 4 5
有 害 事 象 発
現例数
(%)
31 (100.0) 13 (41.9) 11 (35.5) 2 (6.5) 1 (3.2) 30 (96.8) 8 (25.8) 7 (22.6) 1 (3.2) 0 (0.0) 臨床検査 23 (74.2) 2 (6.5) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 22 (71.0) 2 (6.5) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿中蛋白陽 性 13 (41.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (41.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加 5 (16.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (16.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 好中球数減 少 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 白血球数減 少 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (16.1) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 血中ALP 増 加 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸障害 18 (58.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 16 (51.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 下痢 8 (25.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 5 (16.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 口内炎 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)アバスチン
rGBM
2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
17
因果関係を問わない
因果関係が否定できない
全
Grade
Grade3
以上
Grade
全
Grade
Grade3
以上
Grade
3 4 5
3 4 5
血管障害 12 (38.7) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (38.7) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 高血圧 10 (32.3) 3 (9.7) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (32.3) 3 (9.7) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 神経系障害 14 (45.2) 5 (16.1) 3 (9.7) 2 (6.5) 1 (3.2) 6 (19.4) 1 (3.2) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) てんかん 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 頭痛 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 感 染 症 お よ び 寄生虫症 15 (48.4) 2 (6.5) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (19.4) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 鼻咽頭炎 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼 吸 器 ， 胸 郭 お よ び 縦 隔 障 害 9 (29.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (25.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 鼻出血 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (22.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全 身 障 害 お よ び 投 与 局 所 様 態 11 (35.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (19.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発熱 7 (22.6) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮 膚 お よ び 皮 下組織障害 10 (32.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 発疹 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 増加：アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，血中 ALP 増加：血中アルカリホスファターゼ増加 事象名：MedDRA ver. 12.1 因果関係の判断基準：治験薬との因果関係は，「関連なし」，「わずかにあり」，「可能性あり」，「多分あり」の4段階で 評価され，「関連なし」以外と判定された場合に，因果関係が否定できない事象として集計した。 [5.3.5.2-2 表15.3.1-1，表15.3.1-2，表15.3.1-3，表15.3.1-4，表15.3.1-15，表15.3.1-16を改変]2.7.4.2.1.2
死亡
(1) AVF3708g 試験
死亡例の内訳を表 2.7.4.2.1.2-1，その内有害事象による死亡と評価された患者の一覧を表
2.7.4.2.1.2-2に示す。また，すべての死亡例の一覧を表 2.7.4.7.2.1-1及び表 2.7.4.7.2.1-2に，病
勢進行以外の理由による死亡例の経過詳細を2.7.6.3.2.1項に示した。
試験期間中（治験薬初回投与日から最終解析時のデータカットオフ日まで）の死亡例は，
BV 群の38/84例（45.2%），BV + CPT-11群の41/79例（51.9%）に認められた。この内，病勢進
行による死亡は，BV 群が35例，BV + CPT-11群が39例で，病勢進行以外の死亡は，BV 群が3
例（好中球減少性感染，肺塞栓症，待機手術の合併症），BV + CPT-11群が2例（痙攣，全身健
康状態低下）であった。この内，有害事象による死亡（最終投与から30日目まで，又は病勢進
行後に
CPT-11の投与を受けた場合は CPT-11の初回投与前までの死亡）の内訳は表
2.7.4.2.1.2-2のとおりで，BV 群が2例（好中球減少性感染，肺塞栓症），BV + CPT-11群が1例（痙攣）で
あった。
BV 群の好中球減少性感染による死亡例（No. 20153）は Day 17の死亡で，本剤との関連性は
ありと判断されたが，ステロイド及び免疫抑制剤との関連性もありと判断された（2.7.6.3.2.1
(1) 項参照）。肺塞栓症による死亡例（No. 20404）は，Day 48の死亡で，本剤との関連性はな
しと判断された（2.7.6.3.2.1 (2) 項参照）。BV + CPT-11群の痙攣による死亡例（No. 20251）は，
Day 85の死亡で，本剤及び CPT-11との関連性はありと判断されたが，治験対象疾患との関連
性もありと判断された（2.7.6.3.2.1 (3) 項参照）。
アバスチン
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2.7.4 臨床的安全性（再発） Page
18
表 2.7.4.2.1.2-1 試験期間中
aの死亡例の内訳（AVF3708g 試験）
AVF3708g 試験
BV
(n = 84)
BV + CPT-11
(n = 79)
死亡例
38 (45.2)
41 (51.9)
病勢進行
35 (41.7)
39 (49.4)
有害事象
2 (2.4)
1 (1.3)
その他
1
(1.2)
b1
(1.3)
c n (%) a 治験薬初回投与日から最終解析時のデータカットオフ日まで b No.20203：待機手術（腫瘍減量手術を伴う右前頭葉開頭術とオンマイヤーリザーバーの埋め込み）の合併症によ る死亡（2.7.6.3.2.1 (5) 項参照） c No.20557：全身健康状態低下による死亡（2.7.6.3.2.1 (4) 項参照） [5.3.5.2-1 Table 25を改変]表 2.7.4.2.1.2-2 有害事象による死亡と評価された患者一覧（AVF3708g 試験）
投与群 被験者 ID 性別 人種 年 齢 有害事象 発現日 (日) 持続 期間 (日) 因果関係 重症 度 重篤／ 非重篤 処置 転 帰BV 20153
男性
白人
59 好中球
減 少 性 感
染
15 3
BV との関連性あり (ス
テロイド及び免疫抑制
剤との関連性もあり)
5
重篤
投与
中止
死
亡
BV 20404
女性
白人
52 肺塞栓症
47 2
BV との関連性なし
5
重篤
なし
死
亡
BV +
CPT-11
20251
男性
白人
58 痙攣
85 1
BV 及び CPT-11との関
連性あり
(治験対象疾
患との関連性もあり
)
5
重篤
投与
中止
死
亡
事象名：MedDRA ver.11.0 発現日では初回投与日，持続期間では有害事象発現日をDay 1とした。 [5.3.5.2-1 Table 26，16.5項，統計解析報告書 表3-10を改変](2) JO22506試験
試験期間中（同意取得日から最終観察日，データカットオフ時点で投与中の患者では同意取
得日からデータカットオフ日まで）の死亡例を表 2.7.4.2.1.2-3に示す。
試験期間中の死亡例は，病勢進行による死亡例1例（3.2%）であった。本患者（No. 113）は，
重篤な有害事象として「脳浮腫」を発現し，その後病勢の進行により，Day 11に死亡している
（5.3.5.2-2 表 12.3.1.1-1）。なお，本患者は原疾患の病勢進行による死亡であるものの，随伴
症状である脳浮腫の転帰も死亡として報告された。主治医は，脳浮腫は病勢進行に伴う事象で
あるとして本剤との因果関係を否定しているが，社内での検討の結果，死亡に至る経過での本
剤の関与を積極的に疑う画像所見は認められないものの，本剤投与2日後に発現した脳浮腫へ
の本剤の関与を完全に除外する結論は出せないと判断し，治験依頼者は「因果関係を完全に否
定することは難しい」と評価した。なお，脳浮腫は主治医の評価に基づき「因果関係なし」と
して集計されたため，本概要及び総括報告書（5.3.5.2-2）で示したすべての帳票では，本事象
は因果関係が否定できない有害事象に含まれていない。本患者の詳細は2.7.6.3.2.2 (1) 項に記
載した。
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表 2.7.4.2.1.2-3 試験期間中
*の死亡例（JO22506試験）
*同意取得日から最終観察日，データカットオフ時点で投与中の患者では同意取得日からデータカットオフ日まで [5.3.5.2-2 表 16.2.7-7を再掲](3) NCI-06-C-0064E 試験
NCI-06-C-0064E 試験では，GBM コホートの試験期間中（治験薬初回投与日から最終解析時
のデータカットオフ日まで）の死亡例は45/55例（81.8%）に認められた。この内，病勢進行に
よる死亡は43例で，病勢進行以外の死亡は，「治療関連死」（No.59）及び「その他（全身健
康状態低下）」（No.9）が各1例であった。
また，Grade 5の有害事象として「死亡（病勢進行）」，「死亡（突然死）」，「死亡（細分
類不能）」が各1例報告された（表 2.7.4.2.1.2-4）。この内，「死亡（細分類不能）」と報告
された患者では，Day 78に Grade 4の脳血管虚血及び塞栓症を発現して，Day 84に死亡し，本
剤との因果関係ありとされた。その他の2例は，いずれも治験薬との因果関係なしと判断され
た。
表 2.7.4.2.1.2-4 Grade 5の有害事象発現例の一覧（NCI-06-C-0064E 試験）
被験者 ID 性別 人種 年 齢 有害事象 発現日 (日) 持続 期間 (日) 因果関係 重症 度 重篤 ／非 重篤 処置 転帰23
女性
白人
49 死亡 (病勢進行) 27 1
unrelated
5
NR
休薬
死亡
44
男性
白人
44
リンパ球減少
22
23
unlikely
3
なし
回復
ALT，SGPT 58
NR
unrelated
3 なし
未回復
血 栓 症
/ 血 栓 / 塞 栓
症
65 NR
possible 4
投与中止
未回復
死亡
(突然死) 83
1
unrelated
5
なし
死亡
59
男性
白人
62
血清リン酸値低下
23 28 possilble 3
なし
回復
血清リン酸値低下 78 NR
possilble 3
なし
未回復
中枢神経系脳血管
虚血
78 NR
possilble 4
休薬
未回復
血 栓 症
/ 血 栓 / 塞 栓
症
78 NR
possilble 4
休薬
未回復
死亡
(細分類不能)
84 1
possilble 5
投与中止
死亡
事象名：NCI-CTC ver. 3.0，NR：not reported
発現日では登録日，持続期間では有害事象発現日をDay 1とした。
転帰はGrade 5の場合は死亡，Grade 5以外で「Date Resolved」が記録されている場合は回復，それ以外の場合は未回復と記載 した。 [5.3.5.2-3 Listing 11.2.1，Listing 11.2.7を改変]
aelstdth01_A001 死亡例一覧（JO22506試験） Protocol(s):JO22506 (J22506A) Analysis: ALL PATIENTS
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 有害事象 発現日 投与量 （投与 持続 因果 重篤／ 投与群 症例番号 [mg] 性別 年齢 有害事象 ○日目） 期間 関係 重症度 非重篤 処置 転帰 ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ BV10(N=31) 165580/0113 660 MALE 35 脳浮腫 3 - UNRELATED 5 YES NONE DEATH 発熱 7 - UNRELATED 1 NO NONE UNRESOLVED ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 事象名：MedDRA/J ver12.1 有害事象発現日は投与開始日を1日目として起算 Program : $PROD/cdp10044/jo22506/aelstdth01.sas / Output : $PROD/ca10044d/j22506a/reports/aelstdth01_A001.out 30MAR2011 11:04 Page 1 of 1
