博士課程用（甲）
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天野 出月 氏から学位申請のため提出された論文の審査要旨
題 目
Aberrant cerebellar development in mice lacking dual oxidase maturation factors （Dual oxidase maturation factors (DUOXA)欠損マウスにおける小脳発達異常）雑誌名 Thyroid (Epub ahead of print)
Amano I, Takatsuru Y, Toya S, Haijima A, Iwasaki T, Grasberger H, Refetoff S, Koibuchi N
論文の要旨及び判定理由
甲状腺ホルモンは脳発達において重要な役割を果たしており、欠如によりクレチン病などを引きおこす。しかし、
その作用機序は明らかではない。そこで、筆者らは先天性甲状腺機能低下症の原因の一つであるdual oxidase maturation factor (DUOXA)欠損症のモデルマウスを用いて、周産期甲状腺機能低下の脳発達への影響を調べた。
DUOXAヘテロマウス (Duoxa+/-)を交配して得られた野生型 (Wt)およびノックアウト型 (Duoxa-/-)を用いて、
行動試験、形態学的実験、電気生理学的実験を行った。さらに、ウェスタンブロット法によりシナプス機能に関 連するタンパク質の発現変化を調べた。
行動解析実験ではDuoxa-/-は小脳失調症状を示し、形態学的には小脳顆粒細胞の発達に伴う移動が遅延してい た。しかし、過去に報告のある薬剤誘発性の甲状腺機能低下モデルマウスで見られたプルキンエ細胞の形態学的 変化は認めなかった。この結果から、Duoxa-/-においてみられた小脳機能の異常は甲状腺機能低下のみならず、
活性酸素を生成する酵素系であるNOX/DUOXファミリーに属するDUOX/DUOXAによる直接影響の関与が示唆された。
電気生理学的解析では平行線維-プルキンエ細胞間のpaired-pulse facilitationの低下を認めたため、シナプ ス前膜からの神経伝達物質の放出の異常が示唆された。しかし、神経伝達物質の放出に関連するタンパク質の発 現量に有意な差は認められなかった。また離乳期に形態学的変化のキャッチアップを認めているにもかかわらず、
協調運動機能障害が認められたため、顆粒細胞の細胞移動遅延に伴う、平行線維-プルキンエ細胞間のシナプス 形成不全が生じている可能性が示唆された。
以上からDUOXA欠損による行動異常の原因の一部は、平行線維-プルキンエ細胞シナプス形成異常による回路異 常に起因することがわかった。また、周産期における甲状腺ホルモンの低下は中枢神経系の発達に不可逆的な影 響を及ぼすことがわかった。一方、DUOXA欠損マウスで見られた変化と過去の甲状腺機能低下症モデルマウスで 見られた変化に差があることから、小脳発達にはDUOX/DUOXA系による活性酸素の生成が関与する可能性が示唆さ れた。本研究は甲状腺機能低下症による脳発達異常が生じるメカニズムの一端を明らかにし，クレチン病の予防
・治療のための重要な情報を提供しており，博士（医学）の学位に値するものと判断した。
平成28年3月25日
審査委員
主査 群馬大学教授（医学系研究科）
遺伝発達行動学分野担任 柳川 右千夫 印
副査 群馬大学教授（医学系研究科）
病体制御内科学分野担任 山田 正信 印 副査 群馬大学教授（生体調節研究所）
代謝シグナル解析学分野担任 北村 忠弘 印 参考論文
1.
The effect of hydroxylated polychlorinated biphenyl (OH-PCB) on thyroid hormone receptor (TR)- mediated transcription through native-thyroid hormone response element (TRE).Industrial Health 48: 115-118, 2010. Amano I, Miyazaki W, Iwasaki T, Shimokawa N, Koibuchi N.
