博士（医学） 中積宏之 学位論文題名
進行結腸直腸癌に対する標準的化学療法による 悪心・嘔吐を予防する新規制吐薬の研究
学位論文内容の要旨
【 背 景 と 目 的 】 化 学 療 法 時 に 伴 う 悪 心 ・ 嘔 吐 は が ん化 学 療 法 に 伴っ て 生 ず る 有害 事 象 の な か でも っ と も 不 快 な も の の ひ と つ で あ り 、 化 学 療 法 を 受 け る 癌 患 者 は 肉 体 的 ・ 精 神 的 な 苦 痛 を 受 け 、 Quality of Lifeの 低 下 を 来 す た め 、 治 療 を 継 続 す る に あ た っ て 大 き な 問 題と な る 。 抗 悪性 腫 瘍 薬 の 催 吐 性 は 現 在 多 く の 制 吐 療 法 ガ イ ド ラ イ ン に お い て 高 催 吐 性 、 中 等 度 催 吐 性 、 低 催 吐 性 、 最 小 催 吐 性 の4っ に 分 類 さ れ て お り、 催 吐 性 分 類に 基 づ ぃ て 推奨 さ れ る 制 吐 療法 レ ジ メ ン を定 め て い る 。 進 行 結 腸 直 腸 癌 に 対 す る 標 準 化 学 療 法 の ひ と つ で あ るFOLFOX療 法 は 中 等 度 催 吐 性 薬 剤 で あ る オ キ サ リ プ ラ チ ン を 含 む レ ジ メ ン で あ る が 、 中 等 度 催 吐 性 薬 剤 に 対 す る 制 吐 療 法 と し て 、 多 く の 制 吐 療 法 ガ イ ド ラ イ ン は5‑hydroxytryptamine3 (5‑HT3)受 容 体 拮 抗 薬 と コ ル チ コ ス テ ロ イ ド の 併 用 療 法 を 推 奨 し て い る 。 こ の レ ジ メ ン で は 化 学 療 法2日 日 以 降 に 生 ず る 遅 延 期 悪 心嘔 吐 に 対 す る 予 防 効 果 が 十 分 で な く 、 制 吐 薬 の 選 択 や 投 与 日 数 に つ い て 未 だ 結 論 が で て い な ぃ 。 塩 酸 イ ン ジ セ ト ロ ン 錠 （ シ ン セ ロ ン ＠ 錠 、 杏 林 製 薬 ノ ヤク ル ト 本 社 、 東京 ） は 我 が 国で 開 発 さ れ た 経 口 の5‑HT3受 容 体 拮 抗 薬 で あ る 。 イ ン ジ セ 卜 ロ ン は5‑HT3受 容 体 拮 抗 作 用 に 加 え て 、5‑HT4受 容 体 に も 拮 抗 作 用 を 示 す と い う 薬 理 学 的 特 徴 を 有 し て い る 。5‑HT4受 容 体 は5‑HT3受 容 体 同 様 、 化学 療 法 に 伴 う 悪 心 ・ 嘔 吐 に 関 与 す る 可 能 性 が 示 唆 さ れ て お り 、 イ ン ジ セ ト ロ ン は 上 記 薬 理 学 的 特 徴 に よ り 、 従 来 の5‑HT3受 容 体 拮 抗 薬 の 有 効 性 を 上 乗 せ す る こ と が 期 待 さ れ て 開 発 さ れ た 。 国 内 で の 第ni相 二 重 盲 検 比 較 試 験 で は 、 オ ン ダ ン セ ト ロ ン 錠 と 比 較 し て 制 吐 効 果 の 非 劣 性 が 証 明 さ れて お り 、2004年 に 我 が 国 で 承 認 さ れ た 。 た だ 、 同 第m相 試 験 で は 高 催 吐 性 薬 剤 で あ る シ ス プ ラ チ ン が 対 象 で あ り 、 FOLFOX療 法 に お け る 有 効 性 や 至 適 投 与 期 間 は 明 ら か で な ぃ 。 今 回 、 進 行 結 腸 結 腸 癌 患 者 を 対 象 に 、FOLFOX療 法 の な か で も っ と も 普 及 し て い る 投 与 法 の ー つ で あ るmFOLFOX6療 法 時 の 悪 心 ・ 嘔 吐 に 対 す る 、 イ ン ジ セ ト ロ ン の 至 適 投 与 期 間 を 探 索 す る 目 的 で 、 イ ン ジ セ ト ロ ン の3日 投 与 と1日 投 与 を 比 較 す る 無 作 為 化pilot studyを 行 っ た 。
【 対 象 と 方 法 】 治 癒 切 除 不 能 結 腸 ・ 直 腸 癌 に 対 し て の 一 次 治 療 と し て 、 も し く は 治 癒 切 除 術 後 の 結 腸 直 腸 癌 に 対 す る 術 後 補 助 化 学 療 法 と し てmFOLFOX6療 法 を 導 入 予 定 で あ る 症 例 を 対 象 と し た 。 適 格 基 準 は 、 ◎20歳 以 上80歳 以 下 、 ＠ECOG PSが0・2、 ◎ 重 篤 な 肝 ・ 腎 機 能 障 害 、 骨 髄 機 能 障 害 を 有 し な い 症 例 と し た 。 除 外 基 準 は 、 ＠ 脳 転 移 を 有 す る 症 例 、 ◎ 薬 物 療 法 を 要 す る て ん か ん 症 例 、 ◎ 活 動 期 消 化 性 潰 瘍 を 合 併 し て い る 症 例 、 ＠ 消 化 管 閉 塞 を 有 す る 症 例 、 ◎ 放 射 線 治 療 を 予 定 し て い る 症 例 、 ◎ 妊 娠 ・ 授 乳 中 の 女 性 、 ◎ 薬 剤 過 敏 症 の 既 往 が あ る 症 例 と し た 。 す べ て の 適 格 症 例 か ら 文 書 に よ るinfor瑚Ledcon8entを 取 得 し た 。 上 記 の 症 例 を 無 作 為 化 の も と3日 群 、1日 群 に 割 付 け た 。 両 群 と も 化 学 療 法 初 日 、 オ キ サ リ プ ラ チ ン 投 与 の30分 〜120分 前 に イ ン ジ セ ト ロ ン8mg錠 を1錠 内 服 す る こ と と デ キ サ メ タ ゾ ン8mぢ の 点 滴 静 注 が 行 わ れ た 。3日 群 で は 化 学 療 法2日 目 、3日 目 の 朝 に イ ン ジ セ ト ロ ン8mg錠 を1錠 服 用 と し た 。1日 群 で は2、3日 目 の 予 防
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投 与 は な し と し た 。 突 発 性 悪 心 ・ 嘔 吐 を 生 じ た 場 合 は 必 要 に 応 じ て 救 済療 法 を 行 っ た 。観 察 期 間 は 化 学 療 法 開 始 目 よ り5日 間 と し た 。 主 要 評 価 項 目 は 完 全 嘔 吐 抑 制 率 （ 抗 悪 性 腫 瘍 薬 投与 開 始 か ら5日 間 、 ま っ た く 嘔 吐 を 生 じ な か っ た 症 例 数 の 割 合 ） 、 副 次 評 価 項 目 は 完 全 悪 心 抑 制率 （ 抗 悪 性 腫 瘍 投 与 開 始 日 か ら5日 聞 、 ま っ た く 悪 心 を 生 じ な か っ た 症 例 数 の 割 合 ） 、 未 救 済 率（ 観 察 期 間 中 に お い て 救 済 治 療 を 要 さ な か っ た 症 例 数 の 割 合 ） 、 重 篤 な 有 害 事 象 と し た 。
【 結 果 】2008年1月 か ら2009年9月 ま で に45例 が 登 録 さ れ 、42例(93.3％ ） が 本 試 験 の 解 析 対 象 と な り 、 各 群 と も21例 ず っ で あ っ た 。 完 全 嘔 吐 抑 制 率 は3日 群 で85.7％ 、1日 群 で81.0％ で あ っ た(P;；1.000; F:isherの 正 確 検 定 ） 。 完全 悪 心 抑 制 率 は両 群 と も47.6％ で あり(P:l.000; X2 検 定 ） 、 未 救 済 率 は3日 群 で は66.7％ 、1日 群 で は57.1％ で あ っ た(P＝0.525;ズ2検 定） 。 試 験 薬 に 関 連 し た 重 篤 な 有 害 事 象 は 両 群 と も み ら れ な か っ た 。
【 考 案 】 イ ン ジ セ ト ロ ン は5ーHT3受 容 体 拮 抗 薬 で あ る が 、5ーHT4に 対 し ても 拮 抗 作 用 を有 す る 薬 剤 で あ る 。 血 中 半 減 期 は 従 来 の5‑HT3受 容 体 拮 抗 薬 と 同 等 で あ る が 、5‑HT4受 容 体 拮 抗 作 用 が 制 吐 作 用 を 上 乗 せ す る こ と が 期 待 さ れ て い る 。5‑HT4受 容 体 抑 制 に よ る 制 吐 効 果 がin vitroで 示唆 さ れ て い る が 、 国 内 の 第In相 試 験 で は オ ン ダ ン セ ト ロ ン と の 非 劣 性 試 験 で あ る こ と 、 対 象 が 高 催 吐 性 薬 剤 の シ ス プ ラ チ ン の み で あ る こ と 、 急 性 期 悪 心 ・ 嘔 吐 の み を 評価 し て い る こ とか ら 、 中 等 度 催 吐 性 薬 剤 に 対 す る 有 効 性 の 有 無 や 遅 延 期 悪 心 ・ 嘔 吐 の 抑 制 効 果 は明 ら か に な っ てい な い 。 ま た 、 複 数 日 投 与 の 安 全 性 試 験 は 行 わ れ て い る が 有 効 性 に つ い て は わ かっ て い な い 。 本試 験 は 中 等 度 催 吐 性 薬 剤 で あ る オ キ サ リ プ ラ チ ン を 含 む 化 学 療 法 で あ るFOLFOX療 法 を 対 象 と し 、3日 投 与 と1口 投 与 の 比 較 し た 最 初 のpilot studyで あ っ た 。 少 数 例 の 解 析で は あ る が 、結 果 と し て はイ ン ジ セ ト ロ ン の3日 投 与 と1日 投 与 で 悪 心 ・ 嘔 吐 の 抑 制 効 果 に 統 計 学 的 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た 。 切 除 不 能 進 行 結 腸 直 腸 癌 を 対 象 と し たFOLFOX療 法 の 有 効 性 ・ 安 全 性 を 検 証 し た 過 去 の 第 III相 試 験 に お け る 悪 心 ・ 嘔 吐 の 発 現 頻 度と 比 較 す る と 、本 試 験 と 同 等の 結 果 を 示 して お り 、 イ ン ジ セ ト ロ ン の1日 投 与 ｜ よ 従 来 の 制 吐 療 法 レ ジメ ン と 同 等 の結 果 で あ り 、治 療 オ プ シ ョ ンの ー っ と な り う る こ と が 示 唆 さ れ た 。 イ ン ジ セ ト ロ ン や 他 の 第1世 代5‑HT3受 容 体 拮 抗 薬 が 遅 延 期 悪 心 ・ 嘔 吐 に 対 す る 有 効 性 を 認 め て い な い 原 因 の ひ と っ と し てtachyphylaxisが 考 え ら れ て い る が 、今 後 の 検 討 を 要 す る 。 第2世 代5‑HT3受 容 体 拮 抗 薬 で あ る パ ロ ノ セ 卜 ロ ン は5‑HT3受 容 体 に 対 す る 親 和 性 が 高 く 、 血 中 半 減 期 が 従 来 の 薬 剤 よ り 長 い と い う 特 徴 を 有 す る が 、 化 学 療 法1日目 の 単 回 投 与 で 急 性 期 だ け で な く 遅 延 期 悪 心 ・ 嘔 吐 に 対 す る 高 い 抑 制 効 果 が 、 第1世 代5‑HT3受 容 体 拮 抗 薬 を 対 照 と し た 第III試 験 で 証 明 さ れ て い る 。 現 在 中 等 度 催 吐 性 化 学 療 法 を 対 象 に パ ロ ノ セ ト ロ ン 十 デ キ サ メ タ ゾ ン1日 投 与 と パ ロ ノ セ ト ロ ン 十 デ キ サ メ タ ゾ ン3日 投 与 を 比 較 す る 第HI相 試 験 が 行 わ れ て お り 、 中 等 度 催 吐 性 薬 剤 に お け る 制 吐 効 果 の 向 上 が 期 待 され る 。 ま た 、 イン ジ セ ト ロ ン に つ い て は イ リ ノ テ カ ン 誘 発 性 下 痢 を 抑 制 す る 効 果 が 示 唆 さ れ て お り 、HGCSGで は イ リ ノ テ カ ン 誘 発 性 悪 心 ・ 嘔 吐 お よ び 下 痢 に 対 す る 抑 制 効 果 を 従 来 の5‑HT3受 容 体 拮 抗 薬 で あ る グ ラニ セ ト ロ ン と 比 較 す るpilot studyが 進 行 中 であ る 。 引 き 続き イ ン ジ セ トロ ン の 制 吐 作用 を 他 の 薬 剤 と 比 較 検 討 す る と と も に 、 制 吐 作 用 以 外 の 新 た な 効 果 に つ い て も 探 索 し て い き た い 。
【 結 語 】 塩 酸 イ ン ジ セ ト ロ ン3口 投 与 レ ジ メ ン と1日 投 与 レ ジ メ ン はmFOLFOX6療 法 に よ る 悪 心 ・ 嘔 吐 の 抑 制 に 統 計 学 的 有 意 差 は み ら れ ず 、 複 数 日 投 与 は 遅 延 期 悪 心・ 嘔 吐 の 予 防 には 寄 与 し な い 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。 今 後 はmFi〇LFOX6療 法 に お け る 制 吐 療 法 は 第2世 代5‑HT3受 容 体 拮 抗 薬 で あ る パ ロ ノ セ ト ロ ン を 中 心 に 検 討 す る 必 要 が あ る 。 イ ン ジ セ ト ロン に つ い て は イリ ノ テ カ ン 誘 発 性 下 痢 を 抑 制 す る 効 果 が 示 唆 さ れ て い る た め 、 引 き 続 き 臨 床 試 験 で 検 討 し て い く 。
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学位論文審査の要旨
学 位 論 文 題 名
進行結腸直腸癌に対する標準的化学療法による 悪心・嘔吐を予防する新規制吐薬の研究
申請者は、新規の制吐薬であるインジセト口ン錠の制吐療法としての至適投与期間を探索 す るた め、 進行 結腸 直腸 癌に 対す る標 準 的化 学療 法の ーつ であ るmFOLFOX6 療法施行時 の イン ジセ ト口 ン3 日投与群と1 日投与群の 有効性・安全性を検討するパイ口ット試験を 行 った 。イ ンジ セト口ンは我が国で開発さ れた経口の5‑HT3 受容体拮抗 薬で5‑HT4 受容体 にも拮抗作用を示すという特徴を有しているが、本研究では主要評価項目である完全嘔吐抑 制率で3 日群、1 日群 の両群間で統計学的有意差はみられなかった。副次評価項目である完 全悪心抑制率や未救済率、探索的検討項目である治療成功期間や救済療法に要した費用につ いても、両群問で有 意差はみられなかった。この結果は従来型5‑HT3 受容体拮抗薬の複数 日 投与 と単 回投 与を比較した臨床試験と同 様な傾向を示していること、FOLFOX 療法の有 効性や安全性を検証した過去の臨床試験において報告される悪心・嘔吐の頻度と遜色ないこ とから、インジセト 口ンは従来型5‑HT3 受容体拮 抗薬と効果に大きな差はみられないであ ろうこと、複数日投与による悪心・嘔吐の予防に対するは上乗せ効果がない可能性が示唆さ れた。また、有害事 象について重篤なものはなく、安全に施行できることも示唆された。
審査会では学位論 文内容の発表後、以下の質疑応答があった。まず副査吉岡充弘教授か ら FOLFOX 療 法 の 概 要 を 質 問 さ れ 、 FOLFOX 療法 は結 腸直 腸癌 の化 学療 法と して す でに 確立された治療法であり、現在本邦においても広く行われている化学療法レジメンであるこ とを回答した。さら にインジセトロンの特徴について質問があり、従来型の 5‑HT3 受容体 拮抗薬と同様の半減 期だが5‑HT4 受容体拮抗作用 をもつことが最大の特徴であると回答し た。続いて副査秋田 弘俊教授からサンプルサイズ設計についての問題点が指摘された。イ ンジセト口ンは臨床におけるデータがほとんど存在しないことから、前提となる仮説を設定 するための先行試験が必要であったため、今回の試験デザインとなったことを回答した。ま た、3 日投与群を設定した理由について質問があ り、制吐療法ガイドラインで5‑HT3 受容体 拮抗薬の3 日間投与が治療オプションのひとつであることがその理由である旨を回答した。
さらにデキサメタゾン併用が治療効果のパイアスにならないかという間いには、両群で同用 量のデキサメタゾン が投与されているので比較する際には問題とならないであろう事を回 答した。次いで副査 篠原信雄准教授から今回の検討は症例数の設定が少なすぎるため、正 確な評価でない可能性にういて指摘された。申請者は検証試験に先立ち、バイ口ット試験で 実現可能性を探ることの意義を述べたが、症例数が少ないことは本研究における限界のーつ であり、多数例では結果が異なる可能性があり、今後の試験で解決すべき問題であると述べ た。また、ランダム 化試験とした理由について質問され、単アームのバイ口 ット試験を2 本行うことも検討されたが、登録期間の長期化が懸念されたため無作為化バイ口ッ卜試験の デ ザイ ンに なっ たこ とを 回答 した 。主 査 平野聡教授より本試験が従来 の5‑HT3 受容体拮 抗薬と比較していないことの問題点を指摘されたが、現在、進行結腸直腸癌に対する化学療
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