割や性質の解明は未だ不十分である。
細胞を選択的に消去できる。CD204-DTR マウスに DT を投与することで CD204 陽性細胞を選択 的に消去可能かどうか、フローサイトメトリーにより解析した。骨髄及び末梢血に存在する CD204 陽性の Ly6C 高発現単球及び
瘍内の免疫細胞をフローサイトメトリーにより解析した。Ly6G 陰性 CD11b 陽性の分画を CD11b および CD11c で展開し、CD11b 陽性 CD11c 陽性の分画をさらに F4/80 と Ly6C で展開すること で、腫瘍内に浸潤する骨髄系細胞を 3 つの集団(R1, R2, R3)に分類した。CD11b 陽性 CD11c 陰性の分画も F4/80 および Ly6C の発現レベルの違いにより、2 つの集団(R4, R5)に分類でき た。また、腫瘍局所へ放射線照射を行わない場合は、R1, R2 の分画はほとんど存在しなかっ た。これらの集団のうち、R1 と R2 が CD204-DTR マウスに DT を投与することで消去された。 次に、担がん野生型マウスと CD204-DTR マウスに放射線照射および DT 投与を行い、放射線照 射後の腫瘍再増殖に影響するか検討した。その結果、CD204-DTR マウスでは腫瘍再増殖が遅 延した。この結果は、CD204 陽性マクロファージが、放射線照射後に残存した腫瘍細胞の再 増殖を促進する可能性を示唆する。 担がん状態での恒常性維持における CD204 陽性マクロファージの役割の解析 担がん CD204-DTR マウスへの放射線照射および DT 投与により、腫瘍再増殖が遅延したこと から、生存期間も延長すると考えられた。しかし、野生型と比べて CD204-DTR マウスでは放 射線照射後 8 から 14 日後の間で突然死が頻発した。死因を探索した結果、CD204-DTR マウス では、BUN/Cre 比の上昇や貧血所見、胃および十二指腸から回腸にかけて黒色の食物残渣が 観察されたことから、上部消化管出血が起きた可能性が強く示唆された。 【まとめ•考察】 本研究で私は CD204 分子が末梢血といくつかの組織に存在するマクロファージ及び単球に 発現していることを見出した。また、CD204 陽性細胞のみ消去可能な CD204-DTR マウスを樹 立した。このマウスに敗血症を誘導すると、高サイトカイン血症を呈し、生存率が低下する ことを発見した。加えて、肺や脾臓で IL-6 や TNFα の遺伝子発現の亢進を確認した。また、 担がんマウスへ放射線照射および DT 投与を行うと、CD204 陽性マクロファージの消去に伴い、 腫瘍再増殖が遅延した。一方、上部消化管出血が原因と考えられる突然死も相次いだ。これ により、TAM を標的としたがん治療が有効であると共に、重篤な副作用が引き起こされる危 険性も提示した。本研究で作製された CD204-DTR マウスは、様々な疾患の病態生理の理解や 新たな創薬ターゲットの探索に役立つ可能性がある。今後、CD204 陽性細胞による炎症制御 機序の解明がさらに進めば、現在深刻な問題となっている新型コロナウイルスの重症化機序 の解明やがん治療法の開発に繋がる可能性がある。 【研究結果の掲載誌】
