はじめに
高血糖は傷害やストレスなどの侵襲への生体反応であ り、ブドウ糖は脳神経細胞、創傷治癒や炎症に関わる細 胞の重要なエネルギー源として利用される。 しかし、高血糖により高浸透圧利尿をきたし、一方、炎 症反応、免疫機能や凝固系などへの障害をおこす。それら の障害は感染を伴ってさらに増悪し、生体に不利に働くこ とがある。術後感染、心筋虚血、中枢神経障害において、 高血糖は予後不良因子であることが報告されている。 周術期・重症患者において、従来、血糖管理は血糖値 の上限を200mg/dL前後として行なわれてきたが、侵襲 時のインスリン抵抗性などによる耐糖能異常で、血糖管理 には難渋することが多い。強化インスリン療法
2001年にVan den Bergheらは、外科ICU患者 を対 象として、上限を110 mg/dLとする厳密な血糖値の管理 （以下：強化インスリン療法）の重要性を示した1）。 ICU患者1548例を対象として前向き無作為比較試験 が実施された。インスリン持続投与により、血糖値を180-200mg/dLに維持した群（conventional treatment: CONV）783例と、血糖値を80-110mg/dLに維持した群 （intensive insulin treatment: IIT）765例とで比較検 討された。平均インスリン持続投与量は、CONV群で1（単 位／時間）であったが、IIT群で3（単位/時間）を要した。 平均血糖値は、CONV群で173 mg/dLに、IIT群で 103mg/dLにコントロールされた。 ICU死亡率はCONV群で8.0％からIIT群4.6％と改善 が認められた。5日間の短期の死亡率はCONV群1.8％と
特集：栄養管理のピットフォール –理論と実際のはざま–
周術期・重症患者の血糖コントロール
—強化インスリン療法はどこまで可能か？—*
keywords：血糖管理、重症患者、低血糖
中村卓郎 Takuro NAKAMURA ◆群馬大学大学院臓器病態救急学Department of Emergency Medicine, Gunma University Graduate School of Medicine
高血糖は傷害やストレスなどの侵襲への生体反応であるが、術後感染、心筋虚血、中
枢神経障害において、高血糖は予後不良因子であることが報告されている。周術期・重
症患者において、従来、血糖管理は血糖値の上限を200 mg/dL前後として行なわれて
きたが、侵襲時のインスリン抵抗性などによる耐糖能異常で、血糖管理には難渋するこ
とが多い。
心臓血管外科患者においては、血糖上限値を110 mg/dLとする強化インスリン療法
が臨床的に有用であることが示されていた。外傷、脳損傷、敗血症などの他の対象疾患
では血糖管理の目標値が異なることが考えられ、強化インスリン療法の一律の施行に
ついては疑問視されている。
重症患者における血糖管理の重要性が薄れたわけでなく、栄養投与量、栄養投与経
路、栄養基質についてのさらなる今後の検討が必要である。
IIT群1.7％で差を認めなかった。長期入院を必要とした患 者においても、ICU死亡率はCONV群で20.2％からIIT 群10.6％と改善が認められた。また、在院死亡率はCONV 群で10.9％からIIT群7.2％と改善が認められた。長期入 院を必要とした患者においても、在院死亡率はCONV群 で26.3％からIIT群16.8％と改善が認められた（表1）。 対象のおよそ6割が心臓血管外科患者であった。心臓胸 部外科患者において、ICU内死亡率はCONV群で5.1％か らIIT群で2.1％と改善が認められた。しかし、その他の患者 において、ICU内死亡率はCONV群で13.1％でIIT群8.7％ と有意な改善が認められなかった。その他の患者、内科疾 患、外傷や一般外科患者での有効性は示されなかった。 死因では敗血症を伴った多臓器不全によるものが、 CONV群に比してIIT群で有意に減少した。急性循環障 害、重症脳傷害、敗血症を伴わない多臓器不全を死因と したものは、両群に差を認めなかった。 CONV群とIIT群とで比較して、強化インスリン療法に よるリスクの有意な減少率は、血流感染で46％、長期抗 生剤使用で35％、血液透析を必要とする急性腎不全で 41％、重症多発性神経炎で44％、長期人工呼吸管理 で37％、長期ICU在室で27％であった。その他の有 用性では、赤血球輸血回数の減少、脂質代謝の改 善、炎症の軽減が認められた2）3）。 一方、重症ICU患者への血糖管理において、多量の インスリン投与により死亡率が増加することが報告され ている。生存率の改善の因子としてはインスリンの薬物 効果より血糖管理が重要であると考えられている4）5）。
その後の強化インスリン療法
強化インスリン療法は2001年の報告に続いて、い くつかの臨床研究が行なわれた。Krinsleryらは、 内科と外科ICU患者1600例を対象に、 血糖値目標を140mg/dLとして、在院死 亡率が20.9％から14.8％に有意に減少す ることを報告した（表1）6）。一方、Van den Bergheらは、内科ICU患者1200例を対 象に、血糖値目標を110mg/dLとした前 報と同様のプロとコールで、対象患者全 体では、死亡率の減少は認められなかっ た。しかし、3日以上ICU治療を要した患者では、在院死 亡率が52.5％から43.0％に有意に減少することを報告し た（表1）7）。 Pittasらは、重症患者へのインスリン療法に関する35 の試験のメタアナリシスにおいて、短期間の死亡率が15％ 低下することを報告した8）。また、Egiらは、7049例の重症 患者での検討で、血糖値の平均値と標準偏差の両方が 個々に低値であることが、死亡率の改善に有意に相関し ていることを報告した9） 。強化インスリン療法の多施設治験
（表2）
強化インスリン療法に関する多施設の無作為対照試験 が3つ報告されている。ドイツにおける重症敗血症患者 537例を対象とした検討（volume substitution and insulin therapy in severe sepsis: VISEP）では、死亡率 は26.0％から24.7％となり、改善は認められなかった10）。また、欧 州に お けるICU患 者1101例を 対 象とした Glucontrol studyでも、死亡率は19.2％から16.2％とな り、改善は認められなかった11）。両試験は、強化インスリン 表1 ICU患者に対する強化インスリン療法による在院死亡率の改善
症例数 CONV群 IIT群 P-value
Van den Berghe 2001 1548 10.9％ 7.2％ 0.01 Krinslery 2004 1600 20.9％ 14.8％ 0.002 Van den Berghe 2006 1200 52.5％ 43.0％ 0.009 （3日以上 ICU 治療） （CONV：conventional glucose management, IIT：intensive insulin therapy） 表2 強化インスリン療法の多施設治験 VISEP trial: severe sepsis, n= 537,17 hospitals in germany 死亡率 26.0％ 24.6％ p= 0.74 低血糖発生率 2.1％ 12.1％ p＜ 0.001 GLUCONTROL trial: ICU, n= 1101,21 hospitals in EU 死亡率 19.2％ 16.2％ p= 0.19 低血糖発生率 2.7％ 9.8％ p＜ 0.001 NICE-SUGAR trial: ICU,n=6022,37hospitals in Australia,New Zealand,and Canada 死亡率 24.9％ 27.5％ p=0.02 低血糖発生率 0.5％ 6.8％ p＜ 0.001
での検討でも、強化インスリン療法によって、神経学的予後 改善と死亡率の改善のいずれも認められなかった20）。目標 血糖値を80-110mg/dLとする強化インスリン療法では有 用性は認められず、低血糖のリスクを考慮すると、重症脳 損傷患者での至適血糖値は110-180mg/dL が望ましい と考えられている 21）。
強化インスリン療法の問題点
2001年の外科ICUでの最初の報告では、血糖値＜40 mg/dLの低血糖の発生頻度が、CONT群で0.8％に比 べ、IIT群で5％と高かった 1）。また、2006年の内科ICUで の報告では、従来の方法に比べて、低血糖の頻度が3倍近 く増加した（CONV群6.2％vsIIT群18％）7）。上述の多施 設での検討でも、高率に低血糖が認められた10）11）12）。 検証されたプロトコールに基づいた、頻回の血糖測定によ る管理が必要とされた。強化インスリン療法は、厳重な管理の できるICUなどで施行されるべきである。また、理想的には 人工膵臓を用いた血糖管理が望ましいと考えられている22）。 強化インスリン療法施行中に、高カリウム血症により心 停止をきたしたと考えられる症例が報告された23）。また、 Gandhiらによる400例の心臓血管外科手術患者に対す る強化インスリン療法によって、有意に脳卒中が発症した ことが報告された（CONV群1/201 vs IIT群8/199）24）。 血糖測定法については、耳や指先を穿刺してえられる毛 細血管血を簡易血糖測定器を用いて測定した血糖値は、 動脈血を血ガス分析装置で測定したものと誤差が大きい ので、強化インスリン療法では用いるべきでないことが報 告されている25）。栄養投与下での血糖管理
救急・集中治療領域において、外傷、熱傷、敗血症時に は、生体は代謝の亢進 状態にあり、エネルギー の需要の亢進により不 足したエネルギーの投 与が必要となる。 しかし、耐糖能異常 により血糖コントロール が困難であるとき、投 療法による高率な低血糖と副作用が認められたため予定 より早期に中止された。一方、オーストラリア、カナダなどの 37施設におけるICU患者6022例を対象とした検討 （Normoglycemia in Intensive Care Evaluation andSurvival Using Glucose Algorithm Regulation: NICE-SUGAR）が行なわれた12）。90日死亡率は24.9％ から27.5％と有意な悪化が示された。
外傷・神経疾患における血糖管理
外傷における高血糖は死亡率と相関することが報告さ れている13）。また、外科ICU患者と比較して、外傷患者では より高血糖による予後不良への相関がより強まることも報 告されている14）。Lairdらによる外傷患者 516例を対象と した検討では、血糖値が 200mg/dL上限で感染合併率 の改善と死亡率の改善を認めた。血糖値が110mg/dL上 限では、感染合併率と死亡率の改善を認めなかった15）。ま た、重度熱傷小児患者58例を対象とした検討では、血糖 値が140mg/dL上限で死亡率の改善を認めた16）。 一方、頭部外傷や脳血管障害などの重症脳損傷の患者 でも、高血糖により予後が不良になることが報告されてい る。Aristedisらによる重症頭部外傷患者267例を対象 とした検討では、血糖値が200mg/dL上限で神経学的予 後の改善を認めた17）。 重症脳損傷患者に対する強化インスリン療法について、 いくつか報告されている（表3）。Van den Bergheらによ る頭部単独外傷患者63例を対象とした検討では、脳圧上 昇の軽減、痙攣合併率の減少、12 ヶ月後の自立度の割合 の上昇を認めた18）。また、Vespa らによる43例の外傷性脳 損傷患者での検討では、強化インスリン療法によって、神 経学的予後改善と死亡率の改善のいずれも認められな かった19）。一方、Bilottaらよる78例のクモ膜下出血の患者 表3 重症脳損傷患者に対する強化インスリン療法の効果 症例数 神経学的予後改善 死亡率CONV群 IIT群 P-value CONV群 IIT群 P-value
Van den Berghe 2005 63 50％ 81％ 0.05 30％ 48％ 0.3
Vespa 2006 43 60％ 43％ 0.3 15％ 14％ 0.9
Bilotta 2007 78 58％ 53％ 0.7 18％ 15％ 0.9
は一定の同意は得られていないが、侵襲時でも投与が可能 なことが多いので、耐糖能異常の症例では検討されるべ きである。中性脂肪のモニタリングが不可欠である。
重症敗血症および敗血症性ショック管理
のためのガイドライン2008
（表4）
29） 最後に敗血症サバイバルキャンペーンの最新版を紹介 する。2004年の初版のガイドラインの改訂が2008年に 行なわれた。血糖コントロールの項目では、エビデンスの質 の評価がDからBまたはCに上昇した。高血糖を呈する 重症敗血症患者において、初期治療終了後の血糖コント ロールの重要性が、より強く推奨されている。目標の血糖 値は150mg/dL未満で変更されなかった。おわりに
心臓血管外科患者においては、血糖上限値を110mg/ dLとする強化インスリン療法が臨床的に有用であること が示されていた。しかし、外傷、脳損傷、敗血症などの他の 対象疾患では血糖管理の目標値が異なることが考えら れ、強化インスリン療法の一律の施行については疑問視さ れている。重症患者における血糖管理の重要性が薄れた わけでなく、栄養投与量、栄養投与経路、栄養基質につい ての今後の検討が必要である。 与エネルギー量を減少させざるをえないことがある。欧州 静脈経腸栄養学会のガイドラインでは、重症患者の急性 期には、エネルギー投与量が20-25kcal/kg/dayを越え ないことを推奨している26）。 強化インスリン療法において、2001年の外科 ICUでの 最初の報告ではエネルギー投与量は19kcal/kg/dayで あった。2001年の外科ICUと2006年の内科ICUをあ わせた報告ではエネルギー投与量は15kcal/kg/dayであ り、2009年の多施設治験ではエネルギー投与量は11 kcal/kg/dayであった。いずれも投与エネルギーは低値 であった1） 12） 27）。 栄養投与経路について、経腸栄養では静脈栄養に比 べ、血糖コントロールが容易であることが多い。2001年の 外科ICUでの最初の報告では、6割をこえる症例で経腸 栄養により投与されていた。静脈栄養のみの群（n=184）と 経腸栄養/静脈栄養の併用群（n=267）の比較では、両群 間に血糖コントロール結果とICU内死亡率の減少に差を 認めなかった 1）。 糖質の投与は、グルコースを用いることが原則である が、耐糖能異常の症例ではインスリンの使用を考慮するだ けでなく、他の糖質との併用も念頭にいれる必要がある。 グルコース、フルクトース、キシリトールの比が、4：2：1 で 最も有効であることが報告され、TPN製剤としてGFX輸 液が作成されている28）。 栄養基質の選択について、侵襲時の脂質投与に関して 表4 重症敗血症および敗血症性ショック管理のためのガイドライン2008血糖コントロール
1. 初期に安定化した後、高血糖を呈する重症敗血症患者には、血糖値を下げる
ために、インスリンを静脈内投与する（1B）。
2. 検証済みのプロトコールを用いてインスリンを投与して、血糖値を 150mg/dL
未満にする（2C）。
3. インスリンの静脈内投与を受ける患者のカロリー源をブドウ糖とする。血糖値
とインスリン注入速度が安定するまでは 12hrs 毎に、その後は 4hr 毎に血糖
値を測定する（1C）。
4. 毛細血管血を簡易血糖測定器を用いて測定した血糖値は、動脈血を血ガス分
析装置で測定したものより低値となるので、注意を要する（1B）。
（エビデンスの質：A 高い、B 中、C 低い、D 非常に低い。勧告の強さ：1 強い、2 弱い）参考文献
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