論文内容要旨

論文内容要旨

Nonlinear Disposition and Metabolic Interactions of Cannabidiol Through CYP3A Inhibition In Vivo in Rats

カンナビジオールの非線形動態と

CYP3A

を介した薬物間相互作用に 関する研究

薬物動態学 永尾 美智瑠

【目的・背景】カンナビジオール（cannabidiol； CBD）はアサに含まれる カンナビノイドの

1

つである．CBD はΔ⁹

-テトラヒドロカンナビノール

（tetrahydrocannabinol; THC）と構造は類似しているが，向精神作用を もたないため，乱用や依存の懸念はない．てんかんや慢性疼痛等に効果が あり，臨床的な有用性が注目されている．CBDは主に薬物代謝酵素シトク ロム

P450

（CYP）

3A4， CYP2C19

で代謝されることが知られている．また

CBD

は種々の薬物代謝酵素(UGT1A9，

CYP1A2， CYP2C9， CYP2C19， CYP3A

等)を阻 害することが

㏌ vitro

研究で報告されているが，

in vivo

条件下では相互 作用報告はほとんどない．そこで本研究では，当部門で開発した吸収性に 優れた

CBD

ナノエマルション製剤（CBD-NE）を用い，ラットにおいて

CBD

動態の用量依存性について検討するとともに，CYP3Aを介した薬物間相互 作用の可能性について検討した．

【方法】CBD製剤として，当部門で開発した

CBD

ナノエマルション（CBD-

NE）を用いた．Wistar

系雄性ラットに

CBD-NE（5, 10, 25, 50 mg/kg）を

経口投与し，0.5，1，2，4，8，10時間後に採血した．得られた血漿は固 相抽出後，

LC-MS/MS

にて

CBD

濃度を測定し，モーメント解析により薬物動 態パラメータを算出した．

CBD

投与量と

AUC

の相関性について

power model

解析を行い，非線形性を評価した．

CYP3A

阻害剤ケトコナゾール（KCZ）併 用時の

CBD

動態の変化，および ¹³

C-エリスロマイシン（

¹³

C-EM）呼気試験

に対する

CBD

の影響を検討した．

【結果・考察】ラットにおいて

CBD

投与量と

AUC

の関係は有意な上昇型 の非線形性を示し，特に

CBD 10 mg/kg

を超える投与量において顕著であ った．このことから

CBD

の経口クリアランスは高投与量で低下すること が明らかとなった．また

KCZ

併用により，CBD 10 mg/kgでは

AUC

や

C

max

が約

3

倍上昇し，CLtotは約

1/3

に減少したが，CBD 50 mg/kg では変化が なかった．CBD高用量では

CYP3A

の自己代謝阻害により

KCZ

による影響

がみられなかったと考えられた．

また¹³

C-EM

呼気試験の検討において，CBD 10, 50 mg/kgでは，コント ロールと比較し呼気反応の

AUC

が約

1/2

減少し，CBDが

EM

の代謝を阻害 していることが示された．CBD 1 mg/kgでは有意差がみられなかったこ とから，CBDは高用量投与時において

CYP3A

を阻害することが示され た．血漿中

CBD

濃度の

C

maxは

10～50 mg/kg

で

0.386～3.58 µg/mL（1.2～

11 µM）であり，1 mg/㎏では約 0.12 µM と推定された．EM

の代謝を阻害 するために必要な血漿中

CBD

濃度は 1.2 µM 以上であることが示唆され，

CYP3A

に対する

CBD

の

Ki

値（1 µM）と良く対応していた．

CYP3A

基質薬物を

CBD

と併用する際，CBD高用量（例えば

10 mg/kg

を 超える用量）では

CYP3A

を介する薬物間相互作用に注意が必要である可 能性が示された．今後

CBD

サプリメントを購入して摂取する患者が増加 していくことを考慮すると，薬学的視点からの

CBD

適正使用が必要であ ると考える．