マイクロ気泡と超音波を用いた高効率型分子導入法
の開発とがん治療法への応用
著者
小玉 哲也
導入法の開発とがん治療法への応用
17300168
研究成果報告書
平成17年度∼平成19年度
科学研究費補助金
基盤研究（B）
平成20年5月
研究代表者 小玉哲也
東北大学 准教授
先進医工学研究機構
マイクロ気泡と超音波を用いた高効率型分子
導入法の開発とがん治療法への応用
17300168
研究成果報告書
平成17年度∼平成19年度
科学研究費補助金
基盤研究（B）
平成20年5月
研究代表者 小玉哲也
東北大学 准教授
先進医工学研究機構
目 次
Ⅰ．総括研究報告
ⅠⅠ．研究成果の刊行に関する一覧表
ⅠⅠⅠ．研究成果の刊行物・別刷
1．査読付論文
2．国際会議での発表
3．国内会議での発表
4．雑誌
研究組織
研究代表者 小玉哲也
研究分担者 小野栄大
研究分担者 藤川重雄
研究分担者 富凹幸雄
交付決定額（配分額）
東北大学先進医工学研究機構・准教授
東北大学大学院医学系研究科・教授
北海道大学大学院工学研究科・教授
北海道教育大学教育学部函館校・教授
年 度
直 接 経 費
間 接 経 費
合
計
平 成 1 7 年 度
8 ，
4 0 0 ，
0 0 0
0
8 ，
4 0 0 ，
0 0 0
平 成 1 8 年 度
4 ，
4 0 0 ，
0 0 0
0
4 ，
4 0 0 ，
0 0 0
平 成 19 年 度
2 ，
0 0 0 ，
0 0 0
6 0 0 ，
0 0 0
2 ，
6 0 0 ，
0 0 0
総
計
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8 0 0 ，
0 0 0
6 0 0 ，
0 0 0
15 ，
4 0 0 ，
0 0 0
（金額単位：円）
研究目的
超音波とマイクロ気泡を使った分子導入法は，非侵襲的に標的組織に遺伝子などの高分
子を導入することが可能で，免疫原性や細胞毒性はなく，がん，心臓血管疾患，炎症性疾患
の治療への応用が期待される．
本研究では，マイクロ気泡の崩壊で発生するキャビテーション気泡の運動と超音波特件
との関係を明らかにして，「分子導入効率の高い超音波発生システム」を開発し，「がん遺
伝子治療」への応用を検討することを目的とする．
気泡と超音波を利用した分子導入法の問題点は分子導入効率の低さにあると言える．導
入効率を高めるためには，マイクロ気泡の膜に組織標的性の機能を持たせること，および
キャビテーション気泡の運動と超音波の波動特性との関係を明らかにすることが重要と考
えられる．キャビテーション気泡は空洞化現象で，崩壊末期に液体ジェットや衝撃波など
の衝撃J」三を誘起する．細胞内への外因性分子の導入は，この衝撃圧と細胞膜との干渉に起
因して発生するものと考えられている．
本研究では以下の内容に取り組んだ．
（1）重畳超音波，キャビテーション気泡，および遺伝子発現との関係を細胞実験で調べ，
分子導入に最適な波形特性を決定し，この波形を有する超音波システムを試作する．また，
分子動力学シミュレーションにより，キャビテーション気泡にともなう細胞膜の一過性の
浸透圧変化機構を解明する．
（2）試作のシステムを使用し，マイクロ気泡と抗腫瘍分子の作用にともなう固形腫瘍の
抗腫瘍効果の検証をおこなう．
（3）試作のシステムを使用し，マウス同系腫瘍に自殺遺伝子を導入して「分子導入効率」
と「がん治療効果」を定量化する．
研究成果
1．超音波システムの作成と分子導入機序の解明
1．1．超音波システムの作成
従来のナノバブルを使った分子導入法では，固有振動数を一定とした平面超音波を利用し，
音響の強さ，Duty比，パルス繰返し数を可変して分子導入効率の改善を図るという方法論が
とられてきた．本来はナノバブル群と超音波照射で発生するキャビテーション気泡群のそ
れぞれの粒度分布を考慮し，二つの気泡群を効果的に振動させる高次の周波数を有する超
音波が使用されるべきである．本研究では，圧電素子の固有振動数，固定方法，素子形帆
配置，遅延回路に工夫を加えることで簡便な高次の振動モードをもつ次世代型の高効率型
の超音波発生装置の試作をおこない，市販の超音波発生装置よりも分子導入効率を4倍高
めることに成功した・この開発に関し，知的所有権の出願・登録として，国内特許（小玉哲也
and森士朗2006年4月12日），および，PCT国際出願（小玉哲也and森士朗2007年4月
10日）をおこなった．
1．2．分子導入機序の解明
マイクロバブルが超音波の作用により崩壊する場合に，バブル崩壊で発生する衝撃圧と，バ
ブル崩壊にともなって発生するキャビテーション気泡が誘起する衝撃圧の二つの作用圧が
発生する・衝撃圧には液体ジェットや衝撃波が考えられるが，ここでは，キャビテーション
気泡が発生する衝撃波が隣接する細胞に作用すると仮定して，理論および分子動力学シミ
ュレーションで細胞膜の構造変化を調べた．その結果，衝撃波作用後に細胞膜は大きく変
形し，外来分子は細胞膜内に導入されること，（KodarnaetaL2006a；Kodamaetal．2006C；
Koshiyamaetal・2006b）（KoshiyamaetaL2005），外来分子の強制的な細胞膜への導入により細
胞膜の水穴形成が誘導され，この水孔を通して外来分子が導入されることが示された
（Koshiyamaetal・2006a）・この結果により，マイクロバブルの崩壊は細胞膜構造の変化と外来
分子の導入に関与することが示された．
2．抗がん剤導入にともなう固形腫瘍の抗腫瘍効果の検討
がん治療では，薬剤耐性の克服が求められる．薬剤耐性は細胞膜の流動性や，踊り雁の減
少に関わると指摘されている・外来分子導入では，細胞膜は大きな障壁であるが，細胞内に
直接分子を導入できる手法が開発されれば，治療効果の改善が期待される．
本研究では気泡サイズが叫m以下のナノバブルを用いてレポーター遺伝子と抗がん剤の
導入を試みた・遺伝子活性を指標に超音波照射条件を最適化し，求めた条件￣卜で抗癌剤（シ
スプラチン，5−FU）を腫瘍細胞株へ導入し抗腫瘍効果を確認することができた（Kodamaetal．
2006b；Suzukietal，2005a）．また，バブルと抗ガン剤と組み合わせ，がん治療に有効ながん治療用組成物を作成し，知
的所有権の出願・登録をおこなった（小濱泰昭and小玉哲也2006年10月20日）．
3．自殺遺伝子導入にともなう抗腫瘍効果の検討
自殺遺伝子療法は自殺遺伝子を腫瘍細胞に導入して，抗腫瘍性薬剤への感受性を高めて，
細胞死に至らしめるという方法である，HerpeSSimplexviruSthymidinekinase／Ganciclovir
（HSVfk／GCV）は最もよく利用されている自殺遺伝子療法のひとつであり，1996年の臨床試
験では遺伝子治療の約10％がこの療法でおこなわれている．ヌクレオシド類似体である
GCVがHSVtkの作用でリン酸化されてmono−Phosphatefom（monoリン酸塩体，GCV−MP）
に変換される・つぎに，内因性キナーゼでGCV−triphosphate（三リン酸塩，GCV−TP）に変換
され，標的細胞のDNAに放り込まれる．HSVtkと比較して，有核細胞のチミジンキナーゼの
相同性は1000倍程度と低く，GCVは本質的にはウイルス酵素であるHSVfkを発現する細
胞によってのみリン酸化される．GCV−TPは内因性のDNA前駆物質であるdGTPと相同性が
あるために，哺乳類のDNAポリメラーゼと競合し，DNAの合成や新生鎖へのdGTPの取り
込みを抑制する．さらに，DNA鎖のGCV終端はDNA鎖の伸張に関与しないので，DNA
鎖の伸張が抑制されて細胞は死に至る．細胞死にはアポトーシスが関与すると指摘されて
おり，ある種の細胞を除けば，アポトーシスはおそらくはp53からは独立していると考え
られている・また，HSVtkを発現する細胞だけでなく周囲の細胞もbystander効果で死に至
る・この現象はHSVtkを発現する細胞から毒性の高いGCV代謝産物が細胞間の輸送によっ
て周囲の細胞に移動するものであり，gaPjunctionalintercellularcommunication（GJIC）が重要
な働きを演じていると指摘されている．
本研究では，まずキャビテーション気泡の発生に及ぼす超音波のDuty比と導入される分
子数との相関を，蛍光分子を使って定量をおこなった．次にHSVJk／GCVの自殺遺伝子療法の
治療効果の検証をおこない，本手法の有効性を明らかにすることができた（Aoietal．2008；
SuzukietaL2005b）．まとめ
以L二の研究報告から判断されるように，本研究期間内で本研究計画にしたがい，十分な
研究成果が達成された．
参考文献
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小濱泰吼小玉哲也．がん治療用組成物．2006年10月20日；特願2006−285961．
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