68 四国医誌 25巻-65 号 68 ~74 D ec emb er 5 , 12 9 96 (平)8
症 例 報 告
両側大量胸水を合併した原発性潜在性
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症候群の
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例
井 上 利 彦 ,
近 藤 英 樹 ,
大川総合病院内科伊 藤 祐 司 ,
堀 内 宣 昭 ,
(平 成8年9月01 日受付〉松 崎 泰 之 ,
中 尾 克 之 ,
岡 内 泰 弘 ,
岩 田 政 泰
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Depa γim ent o If t en nar l M edi ci官, Okawa e G e抗lare Ho si tp,la 387 Sa叫
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g日 間,ohc-a Ka菖awa 769 23(ree ivc de Sept emb er ,01 1996 )
Key words : Primary Sjδgre n’s syndrome , pleular e任us io,n t eni r s
t i t i
a l pneumo i an, ant i R o/SS-A antibody , anti -La /SS-B antibody
原発性nergoSj 旋候群 (SjS )に合併する呼吸器疾 家 族 歴 妹 がRA でステロ イ ド治療中 患としては,Klle y ら (199 1)および積田 ・成田 (9961 ) 生活廃・喫煙なし
は,間質性肺炎,肺線維症, lymp hoyc tic it erstn i tial 現病歴 .昭和 62 年と 63 年の 2 回,胸水貯留の精査
pneum onai 〔LIP 〕,縦隔リ ンパ節腫大が主であるが, 目的で莱医大附属病院に入院し頻回の胸腔穿刺と開 その他に肺野腫癌,無気肺,気管支拡張症,肺高血圧 胸胸膜生検で悪性腫療と結核性胸膜炎は否定されたが, 症 などを報告 している. しか し,原発性SjS に合併す 確定診断は不能であった. この時は,診断的治療とし る胸水貯留の報告は, A lvzrea Sa la ら (1989 ),井上 ての抗結核療法も無効で,ステロイドが有効であった ら (9119 ),耳目原 ・相川 (9219 ),仁保ら (2199 ),柏原 という .平成
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月,住民検診で大量の胸水貯留を ら (5199 〕,arahigO ら (5199 〕の報告に自験例を加え 指摘され,精査加療のため当科を受診した.この間, ても, 7例のみと極めてまれであり,日常臨床で遭遇 3回住民検診を受けており,いずれも大量の両似u胸水 することはほとんどないと恩われる 最近,私たちは を指摘されたが,放置していた. 約01 年間にわたり両側の大量胸水が存在し,確定診断 入院時現症:身長 151cm ,体重 46 .6 .gk に難渋した原発性潜在性 SiS のl例 を経験したので 血圧 148 /86 mmHg ,脈拍 85 /分,整.意識清明.結膜 若干の文献的考察を加えて報告する. に貧的l,貰痘なく, 表在性リ ンパ節麗大や甲状腺腫も 症 例 患 者 73 歳,女性 主 訴 ,労作時呼吸困難 既往歴特記すべき事項なく ,粉塵吸入歴もなし 触知しない.心音清,呼吸音ラ音なし.肝牌腫なし. 下腿に軽度の浮腫を認めた. 入院時検査所見.表lに示すように検尿で、は蛋白, 糖とも陰性. ESR は66 mm /hr と促進し,白血球数は 9 , 4 0 0 /μ1 とやや増加していた.niJ液生化学では,肝機能は正常で腎不全やネフローゼ症候群の所見もみられ なかった.血清蛋自分画ではアルブミンは低下し,
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γグロプリンおよび IgG の増加がみられた.血清学的 検査では抗核抗体とリウマチ反応は陽性であったが, 抗Ro /SS-A 抗体および抗 La /SS-B 抗体は共に陰性 であった. rrn-BateispE suirv (EBV )は抗 VCA 抗 体(IgG )および抗EBNA 抗体が陽性であった.甲状 腺機能は正常で,動脈血ガス分析では,室内空気下で 酸素分圧が2 .2 mmHg6 と低下し, A-aD02 も0 と上4 昇し拡散障害を示していた.腫蕩マーカーは正常範囲 であった. 気管支鏡検査では,気管支粘膜は色調,湿潤とも正 常であったが, TBLB では組織学的に軽度の線維化と 気腫化が認められた. BALF では細胞数は.860 ×160 / μIと増加し,分類で、はマクロファージ57% ,リンパ球 29% ,好中球2 %,好酸球 2 % と相対的なリンパ球の1 増加が認められた.細胞診 はssalc Iで,結核菌は塗末 培養とも陰性であった. リンパ球サブセ ッ ト検査では CD3 88.3 % , CD4 59.4 %, CD8 34.6 %, CD4 /8 1 . 4 3 と著明なT 細胞の増加を認めたが, CD4 /CD8 r a t i o は正常であ った.逆にCD 20 は 2.2 %と著明な 低下を示した.胸水は数回採取したが,性状は淡黄色 表1 入院時検査成績 U r i n e niteoPr (〉 LDH G l u c o s e (一〉 ALP U r o b i l i n o g e n (±) TP S e d i m e n t s np Alb ESR m m /h66 r BUN P e r i p h e r a l dloob : Cr Hb .8 g21 dl/ UA RBC 324 ×401 / μI Na Ht 18.3 % K MCV .109 日 lC P i t .473 ×401 / μI Ca WBC 9,400I
μI p Seg 62.6 % CK Eo 1 .. 8 % lacigoloreS :stset Ba 2.1 % CRP Mo 1.5 % ANA Ly .492 % RA B l o o d ryistemch RF T .!ib 5.0 mg /dl DNA Ab AST IU /1 31 SM Ab ALT 7 IU /1 RNPAb 図1 胸 部X線 大量の胸水が両側に貯留している. 1 4 7 IU /1 SS-A Ab (-〉 1 8 8 IU /1 SS-B Ab (-〉 7 . 7 g/dl CH 5o .05 7 CH50u /ml 3 . 8 g/dl c 3 mg /d67 l 9 .2 mg /dl LE ttse (〉 0 . 5 mg /di EBVanti 2 . 4 mg /di anti-VCA (IgM ) <×01 1 4 2 mEq /1 anti-EBNA ×04 4 . 0 mEq /1 Thyroid niotncuf 1 0 4 mEq /1 TSH 2.4 μU/ml 8 . 0 mg /dl FT 3 0.3 pg /ml 3 . 3 mg /dl FT4 3.1 ng /dl 4 5 IU /1 larietrA sag ssiylana pH 62.47 1 . 1 mg /dl PaC02 38.5mmHg ×061 CH〉。 Pa0 2 2.26 mmHg (+〉 HC0 3 .552 mmol/1 1 7 IU /ml Tumor makers . < 50. U /ml CEA .60 ng /ml (一〉 SLX U /ml 43 (一〉 sec < 10. ng /ml7 0 で混濁なく,蛋白は1.4 ~0.5 ,ld/g LDH 281 IU /1,糖 1 1 1 mg/dl ,アミラーゼ52,1/UI ADA 18.6 U/1 (正常 5 . 2 -1 8 . 6 ) , CEA 68. ng/ml でリンパ球優位な穆出液 であった.また細胞診はssalc I,培養は陰性で,
RA2+, ANA ×08,抗Ro /SS-A 抗体及び抗La /SS-B
抗体は共に陰性,ヒアルロン酸は0 μg/ml1 未満,リン パ球サブセット検査ではCD3 3.88 %, CD4 2.56 %, CD8 6.42
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CD4/8 ,56.2 CD2010.8 %と,特に CD4 の増加が目立った.入院時の胸部X 線(図 1 )では,両 側に大量の胸水が貯留し,右中肺野には線状陰影もみ られた.胸部CT 所見(図 2 )は右肺上葉後壁の胸膜 肥 厚 , 気 管 支 壁 の 肥 厚 と 右 胸 壁 下 に は 線 状 影 ( s u b p l e u r a l raenilivruc ytinsed )など,間質性パター ンの所見がみられたが,腫癌陰影やりンパ節の腫大は みられなかった.なお,心エコー図法では,左室壁は 肥厚なく,収縮能も正常であり,心嚢液の貯留もみら れず,心不全の所見はなかった. 図2 胸部 CT 像 井 上 利 彦 他7名 以上の検査所見から,鑑別診断として悪性疾患や炎 症性疾患よりも謬原病を疑い,詳しく問診し直した. すると口腔内と眼の乾燥症状が軽度あり, jSS の合併 を疑った.そこで眼科的及び耳鼻科的検索を施行した. まず,眼科的にはローズベンガル試験は陰性で、あった が,乾燥性角結膜炎がみられ,蛍光色素試験並びに S c h i r m e r 試験(右9mm ,左5mm )も陽性であった. 次に耳鼻科的には,唾液腺造影では拡張や狭窄の所見 はみられなかったが,ガムテストは01 分間で9ml と 唾液分泌の低下を認め,また唾液腺シンチ(図3)にお いても両側顎下腺と耳下腺のTc 取り込み低下がみら れ,左側耳下腺のみが04 分を過ぎた頃にわずかに描出 された.小唾液腺口唇生検組織像では,小葉導管周囲 の単核細胞浸潤は軽度のみであったが,腺の萎縮や線 維化,脂肪組織による置換が高度に認められた(図 4). なお,某医大附属病院で施行された開胸生検の所 見では,肺は胸膜直下の結合織,小葉間結合織の炭粉.
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両側の大量の胸水の他,右肺上葉後壁の胸膜肥厚(a2 ),気管支壁の肥厚(,b2 d)と右胸壁下には 線状影(,b2 ,C d)など,間質性病変がみられる.40min
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図3 唾液腺シンチ 両側顎下腺と耳下腺のテクネシウムの取り込み低 下がみられ, 04分を過ぎた頃に左側耳下腺のみが わずかに描出されている. a 図5 ステロイド治療前後の胸部CT 像 務拙四仇 叫 Z M V 小唾液腺口唇生検組織像 小葉導管周囲に単核細胞浸潤が軽度あり,腺の萎 縮や線維化,脂肪組織による置換が高度に認めら れる(HE sniat ×.)66 b Sa は治療前, Sb はプレドニゾロン30 mg /日を投与5.1 か月後. 明らかに胸水は減少している. 沈着および一部気管支の拡張と柴液貯溜を認め,胸膜 は細血管の拡張と巣状のリンパ球浸潤を認めた. 考 察 臨床経過:以上の成績から,本例を原発性renjogS rnejgoS 症候群(SjS )は, 3391 年眼科医のngreSjo 症候群と診断した.図 Sa は治療前胸部CT 像,図 5 が眼球乾燥症状を伴う91 例を報告したのを嘱矢とし, b はenoolisnderp 30 mg / day を開始して. 51 ヵ月目 これまで比較的まれな疾患と考えられていた.しかし, の胸部CT 像を示しているが,明らかに胸水は減少し 最近は本症への関心の高まりとともに症例数は増加し ている.また自覚的にも呼吸困難はHugh-Johns の4 つつあり,土肥・池田 (6919 )は,全国に約01 万人の 度 か ら 3度 に , 動 脈 血 ガ ス 分 析 の 酸 素 分 圧 は87 患者を推定し,中でも高齢者では2~3% とし、う非常 mmHg と改善した. に高頻度に存在すると報告している. Moutsopoulos とalTal 0987 )は, SSj の病期を3期に分類し, I期72 はリンパ球浸潤が涙腺と唾液腺に限局する腺型 SjS で, CD4 陽性T リンパ球およびB 細胞を増殖させるサ イトカインが発現する時期で, I 期はリンパ球浸潤がI リンパ節,甲状腺,間質性肺炎などの腺外性に全身拡 大し,活性化B 細胞が抗体を大量に産生する時期であ り,さらにIII期には終末期としてのリンパ系悪性腫蕩 の合併が認められると報告している. 本例における胸水貯留は,他院での開胸胸膜生検で 悪性腫蕩や結核が否定されていたにもかかわらず,約 1 0 年間にわたり確定診断できなかった.また当院受診 後に繰り返し施行した胸腔穿刺においても,胸水培養 で細菌は陰性で,好中球の増加はなく,また胸水中の 糖, ADA ,腫蕩マーカーも正常で、あり,結核等の感染 症や中皮腫等の悪性腫蕩は否定的であった.そこで s y s t e m i c spuul asusothmetyre (SLE ), rheumatoid a r t h r i t i s (RA ), pivessreogr cimsetys sisoerlcs (PSS ), polymyositis (PM )・dermatomyositis (D M ), SjS 等の間質性肺炎を合併しやすい穆原病を 鑑別診断として考えた.そのうち胸水を合併しやすい のはSLE とRA があるが,それぞれの臨床症状や診 断基準に合致せず,否定的であった. SSj の診断に関 しては, 1963 年のVanselow 診断基準に始まり, 1972 年Shearn 基準, 1977 年厚生省基準, 1977 年コベンハ ーゲ ン基準, 1986 年 Fox ら6,98(1 1992 )が中心と なって作成したカリフォルニア基準, 1986 年ギリシヤ 基準, 1987 年lsnieDa とTlala の基準,最近では1991 年東京都衛生局診断手引, 1993 年のヨーロッパ基準と 実にたくさんの診断基準が作成されており,これは逆 説的に言えば確定診断の困難さを表現しているといえ る (土肥・池田, 1996 ).本例をこれらの診断基準に照 らし合わせてみると,眼科的に眼乾燥所見,耳鼻科的 に口腔乾燥所見が確認できたこと,唾液腺シンチが陽 性であったこと,小唾液腺口唇生検組織像でリンパ球 浸潤が確認できたこと,某医大附属病院で施行された 開胸生検で胸膜の巣状のリンパ球浸潤を認めたこと, 抗Ro /SS-A 抗体及び抗 La /SS-B 抗体は陰性であっ たが,抗核抗体, RA が陽性であったこと,胸部 CT 像および TBLB で間質性肺炎の所見が得られたこと などから,上記の厚生省, FOX ,さらにヨーロッパな と’の主な基準を満たしており,他に該当する自己免疫 性疾患や結合織病のないことから,原発性SjS (Talal の病期II 期〉と診断した. S j S の肺合併症は決して少ないものではなく,漬 田・成田(1996 )およびylleK ら (1991) は, 主 として 間質性肺炎, ticphocymyl laititsretni . pneumomia 井 上 利 彦 他7名 (LIP ),縦隔リ ンパ節腫大があり,他に肺野腫癌,無気 肺,気管支拡張症,肺高血圧症などを報告している. しかし, SjS に合併する胸水貯留の文献報告としては, S t r i m l a n ら(1976 )は18 例中5例 (27.8 % )に胸水を 認めているが,これらはいずれも二次性jSS であり, またPapathanasiou ら(1986 )は, 二次性SjS では2 例/26 例 C8 %) に胸水を認めたのに対して, 原発性 S j S では0 例中 l4 Uff も認められなか ったと報告 して いる.このように,原発性SSj に合併する胸水貯留は 極めてまれである.そこで,過去51 年間で胸水を合併 した原発性SSj 症例を医学中央雑誌と MEDLINE で 検 索 したところ, alaz-SareAlv ら0989 ),井上ら ( 1 9 9 1 ) ,茄原・相川 (1992 ),仁保ら (1992 ),柏原ら ( 1995 ), Ogihara ら0995 )の報告に自験例を加えて も7 例のみの報告であ った.以上の 7 文献を総括する と年齢は37 歳から77 歳までで, l例の 男性を除き,他 は女性だった.主訴は発熱,胸痛,呼吸困難,関節痛 等で,白験例以外に乾燥症状のみられないか軽度の s u b c l i n i c a l SSj が3 例存在した.抗 R o/ SS-A 抗体及 び抗 La /SS ・B 抗体については共に陽性か一方のみ陽 性が6例で,自験例のように両者陰性のものは他にな かった.胸水の性状については1例だけ漏出液であっ たが,他はリンパ球の浸潤を主体とする惨出性だった. S j S に胸水が合併する機序については,柏原ら995)(1 は,涙腺や唾液腺と同様に気管分泌の低下,略疾粘調 度の増加などによる細気管支の閉塞等が関与している と推定している.また粕川ら (1994 )は細動脈炎の結 果,胸膜炎が発症すると報告している.本例はalalT の病期第I 期に相当し,その治療としては,ステロイI ドホルモンを選択し投与したところ,胸水の著明な減 少が認められ,有用であった. 最近, SSj の病因として EBV, sititapeh C vsuri (HCV ), human HTLV- I その他のウイルスの関与が 注目されている (森田・土肥, 1996 ).本例では EBV 抗体 gG(I )と EBNA 抗体が陽性であり,また妹が RA で 20 年来,加療中であった. HLA についての検 索はできておらず詳細は不明であるが, SSj 発症機序 に関しては,森田・土肥(1996 )も推定しているように 自己免疫疾患を発症しやすい遺伝的免疫学的背景に, EBV 感染を契機とし,唾液腺上皮にMHC クラス I とII 抗原が異常発現しその結果自己抗原 ペプチド- HMC 結合体が形成され,局所の持続的な自己免疫反 応の結果,本例の病変を形成したのではないかと考え られる.また本例では開胸肺生険はできていないので, 間質性肺炎がUIP, ,PLI BOOP, DAD のいずれである
のかは不明で、あるが,長井ら599(1 )は開胸生検で多数 の謬原病肺を検討し,SjS 3 例中 2 例は LIP で, I 例 はBOOP であったと報告している.本例ではBALF および胸水中のリンパ球増加,なかでもCD 4が著増 していたことより, SjS に合併する間質性肺炎から進 展した胸水貯留が,中村ら4919( )も述べているように リンパ管の吸収障害を伴い,長期間大量の胸水を温存 したと 考えら れる. 最後に,本例が原発性SjS と確定診断するのに難渋 した理由を考察してみると,井上ら)199(1 が報告して いるように乾燥症状が軽徴なlacniilcbsu SjS であっ たこと,抗 Ro/SS-A 抗体及び抗La/SS-B 抗体が陰 性であ ったことなどが考えられる.後者に関して, V i d a l ら9419( )は, SjS における抗Ro/SS-A 抗体及 び抗 La /SS-B 抗体の陽性率を3971 年から9219 年ま での6 文献を集計し,抗 Ro/SS-A 抗体は1 %~ 93 2 % で,抗 La /S-B 抗体は10% ~51 %と報告している. また, 9319 年のヨーロッパ診断基準でも自己抗体に関 して,抗Ro /SS-A 抗体あるいは抗 La /SS-B 抗体, 抗核抗体, リウマチ因子の少なくとも l つが存在する ことを基準としている.さらに森田・ 土肥96(19 )は, 抗Ro /SS -A 抗体あるいは抗 La/SS-B 抗体は本症候 群に特異性の高い自己抗体であるが,これらの自己抗 体がその発症に直接関与するとし、う成績は得られてい ないと報告 している.すなわち以上の成績は, SjS に おいては両抗体が陰性の症例があり,かつ両抗体が S j S の診断において十分条件ではあるが必要条件では ないことを示唆している.以上,乾燥症状が軽微な s u b c l i n i c a l で,また抗Ro /SS-A 抗体及び抗La/SS-B 抗体が陰性であったため確定診断に難渋した原発性 S j S のl 例を報告した. 結 呈 品 目岡 原因不明の胸水貯留例をみた場合,その鑑別診断の l っとして,原発性 Sjogren 症候群も考慮に入れてお くべきであると思われる. なお,本論文の要旨は,第1 回日本胸部疾患学会中3 国四園地方会9619( 年7 月,米子市〉において発表し た. 文 献 1 A,la-Sazeravl ,.R ,!ir-oThzecnaS ,.F a-rciGa M a r t i n e z ,
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.F )8919( Primary ogrenSj syndrome and laureple妊.onisu ,teshC ,69 4014 4114 2 茄原忠夫・相川崇史 (2991 ):特異な皮膚病変と胸 水を伴ったliacinclbSu なシェーグレン氏病 の1 例. リウマチ, ,22 746 468 3 土肥和紘・池田祐貴子 (9619 ):シェーグレン症候 群へのアプローチ. Sjogren 症候群 (土肥和 紘編入南江堂,東京, 2 23 4 Fox, .R,.I s,noinboR .C C,A ,urd
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7
4 井 上 利 彦 他7名
1
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孝 英5991( ) : !謬原病性間質性肺炎の気管支 81 nuoisa,hatapaP M. P,. ,solupoaotntsnoC .S H ., 肺胞洗浄液細胞所見と病変の多様性. 日胸 疾 Tsampoulas, ,.C ,sosorD A. A. and Mout-会誌,,33 825 -263 ulosopo ,s H. M . (8619 ) : Rilasparpae fo 1
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