過去
5年間に柏市周辺地域を中心に分離された肺炎球菌，
インフルエンザ菌の遺伝子解析についての検討
高 橋 久美子 和 田 靖 之 久 保 政 勝 衞 藤 義 勝
東京慈恵会医科大学小児科学講座 東京慈恵会医科大学附属柏病院小児科
（受付 平成 19年 11月 1日）
GENE ANALYSIS OF AND
ISOLATED FROM CHILDREN IN KASHIWA CITY IN THE PAST 5 YEARS
Kumi ko T
AKAHASHI,Yas uyuki W
ADA,Mas akat s u K
UBO, and Yos hi kat s u E
TODepartment of Pediatrics, The Jikei University School of Medicine
Department of Pediatrics, Kashiwa Hospital, The Jikei University School of Medicine
We studied mutations of penicillin‑binding protein (PBP)genes and susceptibility to antibiotics in 345 isolates of Streptococcus pneumoniae and 334 isolates of Haemophilus influen- zae. The isolates were obtained from various clinical materials from children treated at Kashiwa Hospital,The Jikei University School of Medicine,from June 2001 through June 2003.
Based on the analysis of mutations of PBP genes in S. pneumoniae,47.1% of isolates were penicillin‑resistant(3 mutations)and 30.1% wer e moderately penicillin‑resistant(1 or 2 mutations). Although penicillin‑susceptible is olates had no mutations,some had high minimal inhibitory concentrations. Consequently,only 23. 8% of isolates had no mutation of macrolide‑
resistance genes. According to an analysis of PBP genes in H. influenzae,66.5% of isolates were non‑β‑lactamase‑producing,ampicillin‑r esistant or non‑β‑lactamase‑producing,low‑
level ampicillin‑resistant,and a level of minimal inhibitory concentration of ampicillin mostly depended on the number of mutations of PBPs . Both S. pneumoniae and H. influenzae were detected at high rates in younger patients,and t he resistance rate was also high. Because the percentage ofβ‑lactamase‑nonproducing,ampi cillin‑resistant H. influenzae isolates is increas- ing significantly,periodic monitoring in each region is necessary for effective treatment. We should consider a treatment strategy that includes vaccination against S. pneumoniae and H.
influenzae for younger children.
(Tokyo Jikeikai Medical Journal 2008;123:27‑35) Key words:Streptococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae,penicillin‑binding protein
genes,minimal inhibitory concentrations
I.緒 言
肺炎球菌とインフルエンザ菌は，小児期の呼吸
器疾患の主要な起炎菌であり，髄膜炎などの重篤 な感染症においても重要な原因菌である．近年こ れらの菌に対して治療抗菌薬の耐性化が進行して
おり，これらの耐性菌の問題にはそれぞれの地域 における抗菌薬の使用状況が反映されていると推 測され，治療戦略の面でも耐性菌の出現状況の分 析は重要である．今回我々は東京慈恵会医科大学 附属柏病院小児科で過去 5年間に分離された肺炎 球菌，インフルエンザ菌に対して耐性遺伝子の解 析を行い，周辺地域の耐性菌検出状況を調査し，最 小発育阻止濃度（MIC:minimal inhibitory con- centration）と耐性遺伝子変異の関係について検 討を行った．
II.対 象 と 方 法
2001年 6月から 2006年 6月に東京慈恵会医科 大学附属柏病院小児科を受診した患児より分離さ れた肺炎球菌 345株（対象とした患児の平均年齢 2.17±2.54歳，男女比は 1:0.77)，インフルエンザ 菌 334株（対象とした患児の平均年齢 2.33±3.22 歳，男女比は 1:0.72）を用いて，耐性遺伝子の検 出と解析，同菌の MIC測定を行った．検体材料は 多い順に鼻腔（76.8%)，咽頭（21.0%）で，その 他は喀痰，胃液，静脈血，髄液であった．
肺炎球菌の遺伝子解析はペニシリン耐性肺炎球 菌遺伝子検出試薬（湧永製薬）を用い，血液寒天 培地で培養した colonyを検体として，肺炎球菌 同定のために肺炎球菌の自己融解酵素をコードす るlytA遺伝子，肺炎球菌の β‑ラクタム系薬剤耐 性 度 を 判 定 す る た め に ペ ニ シ リ ン 結 合 蛋 白
（PBPs:penicillin binding proteins）をコードす るpbp1a,pbp2x,pbp2b遺伝子，さらにマクロラ イド系薬剤耐性度を判定するために薬剤排出機構 に関与するmefA遺伝子および薬剤不活化に関与 するermB 遺伝子について PCR法にて 検 索 し た ．PCR法は同試薬の添付文書に従い，溶菌さ せた検体を Tth DNA polymerase（東洋紡績社）
を用いて調整した PCRmixに添加し，サーマルサ イクラーを用いて 94°C 15秒，53°C 15秒，72°C 15 秒で 30サイクルの反応を行った後，3% アガロー スゲルで電気泳動を行った．
インフルエンザ菌の遺伝子解析はチョコレート 寒天培地で培養した colonyを検体として，イン フルエンザ菌遺伝子検出試薬（湧永製薬）を用い，
菌種同定のための P6蛋白遺伝子，βラクタマー ゼ産生株の識別のために TEM 型 β‑ラクタマー
ゼ，さらに βラクタマーゼを介さない耐性機構と して PBPsをコードするpbp3‑1,pbp3‑2遺伝子 について，PCR法にて検索した ．PCR法は同試 薬の添付文書に従い，溶菌させた検体を肺炎球菌 と同様に調整した PCRmixに添加し，サーマルサ イクラーを用いて 94°C 15秒，53°C 15秒，72°C 15 秒で 30サイクル後，72°C 2分の反応を行った後，
3% アガロースゲルで電気泳動を行った．
肺炎球菌の耐性菌の分類は Ubukata K,et al. の PCRによる判定基準を用い ，pbp1a,2x,2bの 3種のpbp遺伝子に変異の認められない株を感受 性肺炎球菌（PSSP:penicillin‑susceptible Strep- tococcus pneumoniae），1〜2遺伝子に変異のある 株をペニシリン軽度耐性（PISP:penicillin inter- mediately resistant S. pneumoniae），3遺伝子が 変異した株をペニシリン耐性（PRSP:penicillin‑
resistant S. pneumoniae）と判定した ． インフルエ ン ザ 菌 の 耐 性 化 の 分 類 も 同 様 に Ubukata K,et al.の PCRによる判定基準を用 い ，解析された耐性遺伝子変異のいずれも有し な い 感 受 性 菌（BLNAS:β‑lactamase non- producing ampicillin susceptible Haemophilus influenzae），TEM‑1型 β‑ラクタマーゼ 産 生 菌
（BLPAR:β‑lactamase producing ampicillin resistant H. influenzae），β‑ラクタマーゼを産生
せ ずpbp3‑2変 異 を も つ 耐 性 菌（BLNAR:β‑
lactamase nonproducing and ampicillin resis- tant H. influenzae），β‑ラクタマーゼを産生せず pbp3‑1単 独 変 異 を も つ 軽 度 耐 性 菌（low‑
BLNAR:β‑lactamase nonproducing and low‑
level ampicillin resistant H. influenzae），更に β‑ラクタマーゼ産生株でpbp3‑1単独変異をも つ耐性菌（β‑lactamase producing and low‑level amoxicillin‑clavulanate r esisitant H. influen-
zae，possessing TEM‑1 and low‑BLNAR resis- tant genes:BLPACR‑I），β‑ラクタマーゼ産生 株でpbp3‑2 変異 を も つ 耐 性 菌 BLPACR‑IIと 判定した ．
分離された菌に対する MIC測定は，penicillin G (PCG)，ampicillin (ABPC)，cef ditoren
(CDTR)，cefotaxime(CTX)，clarithromycin (CAM)，clindamycin(CLDM)を 被 験 薬 剤 と し，微量液体希釈法（MIC 2000）を用いて行った．
Clinical and Laboratory Standards Institute（旧 National Committee for Clinical Laboratory Standards:NCCLS）の耐性判定基準に従うと，
肺炎球菌では PCGに対する MICが 0.06μg/mL 以下を PSSP，0.12〜1.0μg/mLを PISP，2.0μg/
mL以上を PRSPとし，またインフルエンザ菌で は ABPCに 対 す る MICが 1.0μg/mL以 下 を BLNAS，2.0μg/mLより高値のものを BLNAR としており，今回の耐性遺伝子による分類と MIC を比較し，両者について比較検討を行った．
III.結 果
1.症例背景と菌検出状況 1) 疾患背景
肺炎球菌とインフルエンザ菌を採取した患児の 疾患内訳は，肺炎球菌では肺炎 117例（33.9%）が 最多であり，次いで気管支炎 72例（20.9%），気管 支喘息 37例（10.7%）であった．重症感染症は化 膿性髄膜炎 1例（0.3%）であった．インフルエン ザ菌で最も多かった疾患は肺炎 99例（29.6%）で，
次いで気管支炎 79例（23.7%），気管支喘息 36例
（10.8%）であり，重症感染症は化膿性髄膜炎 2例
（0.6%）であった．肺炎球菌とインフルエンザ菌は 同様な疾患で検出された．
2) 年齢と耐性菌率
肺炎球菌とインフルエンザ菌の遺伝子解析によ る耐性菌率を Fig.1に示す．肺炎球菌のペニシリ
ン耐性菌は，PRSPが 160例（47.2%)，PISPが 102例（30.1%)で，PISPの中ではpbp2x 変異株が 多くみられた．また，マクロライド耐性はmefA変 異株 113例（32.8%)，ermB 変異株 131例（38.0%) とmefA変異株とermB 変異株はほぼ同率でみ られた．マクロライド系薬剤に対する感受性菌は 82例（23.8%）であり β‑ラクタム系薬剤に対する 感受性菌 PSSP 83例（24.4%）とほぼ同程度で あった．
インフルエンザ菌の耐性菌は，BLNARが 164 例（49.1%）と半数を占め，low‑BLNARの 58例
（17.4%）とあわせてpbp遺伝子変異株が 66.5%
を占めていた．βラクタマーゼ産生株は BLPAR 7例（2.1%)，BLPACR 10例（3. 0%）と低率であっ
た．感受性菌 BLNASは 95例（28.4%）であり，
肺炎球菌の感受性菌の割合と類似していた．
年齢分布と各年齢での耐性菌率を Fig.2に示 す．肺炎球菌は 1歳（34.8%）に症例数のピークが みられ，次いで 1歳未満（24.1%），2歳（13.2%）
となり，2歳までで全体の 72.1% を占めていた．
PRSPの割合は全年齢でほぼ 4割以上を占め，1 歳未満，4‑5歳，7歳以上では半数以上であった．
インフルエンザ菌は 1歳未満（30.6%）が最多であ り，次いで 1歳（28.2%），2歳（12.1%）となり，
2歳までで全体の 70.9% を占めていた．BLNAR の割合は 4歳までは 50‑56% と半数以上にみら れ，肺炎球菌同様に低年齢での耐性菌が高率にみ
Fig.1 Isolation of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae. These isolates were distributed by PCR results for resistant genes .
PRSP:penicillin‑resistant S. pneumoniae,PSSP:penicillin‑susceptible S. pneumoniae, BLNAR:β‑lactamase nonproducing and ampicillin resistant H. influenzae,BLPAR:β‑
lactamase producing ampicillin resistant H. influenzae,BLPACR‑I:β‑lactamase produc- ing and low‑level amoxicillin‑clavulanate resisitant H. influenzae,possessing TEM‑1 and low‑BLNAR resistant genes,BLPACR‑II:β‑l actamase producing and amoxicillin‑
clavulanate resisitant H. influenzae,possessing TEM‑1 and low‑BLNAR resistant genes. BLNAS:β‑lactamase nonproducing ampicillin susceptible H. influenzae.
られた．
3) 耐性菌率の年次推移
肺 炎 球 菌 の 耐 性 菌 率 の 変 化 は，2002年 で は PRSPが 51.1%，PSSPが 17.0% であり，2005年 では PRSPが 46.5%，PSSPが 21.6% を占めてお り，今回の調査期間では PRSPは 5割前後で著明 な変動はみられなかった．
一方，インフルエンザ菌の耐性菌率の変化は，
2002年 で は BLNASが 33.3%，BLNARが 35.9%，2005年では BLNASが 20.0%，BLNAR
が 58.0% を占めており，BLNARの急増がみられ た．ま た，2002年 ま で は 認 め ら れ な かった BLPACR‑IIが，2005年には 4.5% に認められた．
2.遺伝子変異と薬剤感受性の比較
1) 肺炎球菌における遺伝子変異と薬剤感受性 の比較
肺炎球菌における抗菌薬感受性と耐性遺伝子と の関係を Fig.3に示す．pbp遺伝子変異と抗菌薬 感受性との関係をみると，PCGでは遺伝子変異数 が多くなるに従い耐性レベルが高く，広範囲をし める PRSPは MIC値が高い傾向にあった．一方 で 感 受 性 菌 で あ る PSSPで も MIC値 1μg/mL 以上が 31.6% にみられ，耐性遺伝子による分類と 実際の耐性度に一部乖離がみられた．また PSSP の MIC値ピークは 0.25μg/mLと低値で あった が，MIC値 1μg/mL以上が 25例（7.3%）にみら れ，PISPと比べると MIC値が高い傾向にあっ た．セフェム系抗菌薬である CDTRに関しては，
PRSPにおいても PCGと比較すると MIC値は 低値で，感受性菌 PSSPではほぼ MIC値 1μg/
mL以下に保たれていた．セフェム系注射製剤で ある CTXも CDTRと同様に，MIC値 1μg/mL 以下が多数であった．
さらに耐性遺伝子による PRSPの薬剤感受性 を詳細に検討する目的で，PRSPのみを描出し薬 剤感受性を検討した（Fig.4）．PRSPにおける PCGの MIC値 は 1‑2μg/mLに ピーク が あ り，
MIC値 4μg/mL以上の高度耐性は 4.4% のみで あった．CDTRの MIC値のピークは 0.5μg/mL，
CTXの MIC値 の ピーク は 0.5‑1μg/mLで あっ た．我が国における肺炎での breakpoint MICは 日本化学療法学会抗菌薬感受性測定法検討委員会 により CDTRが 1μg/mL，CTXが 2μg/mLと 定められており ，当科における PRSPの CDTR に対する MIC値は breakpoint値以下を占める ものが 95.0% を占め，また PRSPの CTXに対す る MIC値 は breakpoint値 以 下 を 示 す も の が 98.0% と占めており，遺伝子解析による PRSPは CDTRと CTXについては感受性を保っている と考えられた．
マクロライド系耐性遺伝子変異と抗菌薬感受性 の比較では，CAM では MIC値 4μg/mL以上が 59.6% を占めており，ermB 遺伝子変異株ではほ Fig.2 Isolation frequency of Streptococcus pneu-
moniae and Haemophilus influenzae by patient age. These i solates were distribut- ed by PCR results for resistant genes. PSSP:penicillin‑susceptible S. pneumo- niae,PRSP:penicillin‑resistant S. pneumo- niae,BLNAS:β‑lactamase nonproducing ampicillin suscepti ble H. influenzae, BLNAR:β‑lactamase nonproducing and ampicillin resistant H. influen zae, BLPACR‑II:β‑lactamase producing and amoxicillin‑clavulanat e resisitant H. in- fluenzae, possessing TEM‑1 and low‑
BLNAR resistant genes,BLPACR‑I:β‑
lactamase producing and low‑level amox- icillin‑clavulanate resisitant H. influenzae, possessing TEM‑1 and low‑BLNAR resis- tant genes,BLPAR:β‑lactamase produc- ing ampicillin resistant H. influenzae.
ぼ全例で高度耐性を示し，更に感受性菌でも MIC 高 値 の 株 が 半 数 以 上 に み ら れ た．CLDM で は CAM よりも耐性度が低く，MIC値 0.12μg/mL 未 満 が 42.3% で あ り，MIC値 2μg/mL以 上 が 50.3% と 2峰性のピークがみられた．mefA遺伝 子変異株は MIC低値を占めていたが，ermB 遺伝 子変異株ではほぼ全例で高度耐性を示していた．
PRSPと同様に定められた我が国における肺炎 での breakpoint MICと比較すると，CAM が 1 μg/mL， CLDM が 0.5μg/mLであり ，当科に お け る 肺 炎 球 菌 の CAM に 対 す る MIC値 は breakpoint値を上回るものが 65.8% を占めてお り，また CLDM に対する MIC値は breakpoint 値を上回るものが 53.0% を占めていた．
2) インフルエンザ菌における遺伝子変異と薬 剤感受性の比較
インフルエンザ菌での抗菌薬感受性と耐性遺伝 子との関係を Fig.5に示す．ABPC での耐性度
は，BLNARの占める範囲が多くそれを反映して MIC値 1μg/mL以上が 68.7% と多かった．肺炎 球菌と比べると感受性菌 BLNASの MIC値は低 値に留まっており，耐性遺伝子による評価と実際 の MIC値の間には大きな乖離はないものと考え られた．CDTRでは BLNARや耐性遺伝子の多 い BLPACR‑IIにおいても感受性は保たれ，また 感 受 性 菌 BLNASは MIC値 0.03μg/mL未 満 のものが多くみられた．CTXでは CDTRと比較 すると MIC値が高めであったが類似した結果で あり，肺炎球菌に比して MICは低値に保たれて いた．
PRSPと同様に詳細な検討を行うため，耐性遺 伝子変異による BLNARの薬剤感受性を検討し た（Fig.6）．BLNARにおける ABPCに対する MIC値は，2μg/mL 以上が 71.4% と高値を占め ており，PRSPと比べて MIC値からみても耐性 度が高かった．一方で CDTRと CTXについては Fig.3 Susceptibility distributions of Penicillin G,Cefditren and Ceftaxime to 345 clinical isolates
of Streptococcus pneumoniae. These isolates were classified into 6 types following PCR results for pbp1a,pbp2x,and pbp2b genes.
PRSP:penicillin‑resistant S. pneumoniae,PSSP:penicillin‑susceptible S. pneumoniae.
Fig.4 Susceptibility distributions of Penicillin G,Cefditre to 160 clinical isolates of penicillin resistant Streptcoccus pneumoniae.
PRSPの同薬剤に対する MIC値とほぼ同様の傾 向であった．また肺炎球菌と同様に我が国におけ る肺炎での breakpoint MICと比較すると，当科 における BLNARの CDTRに対する MIC値は breakpoint値以下を示すものが 98.1% を占め，
ま た BLNARの CTXに 対 す る MIC値 は brea- kpoint値以下を示すものが 96.1% を占めており，
遺伝子解析による BLNARは CDTRと CTXに ついては PRSPと同様に感受性を保っていると 考えられた．
3.肺炎球菌とインフルエンザ菌の同時検出例 について
肺炎球菌とインフルエンザ菌が同時に検出され た 88例の遺伝子解析による耐性菌率を Fig.7に 示す．同時検出菌における肺炎球菌の耐性菌率は
PRSPが 44例（51.2%)，PISPが 18例（20.9%）
であり，β‑ラクタム系薬剤耐性度は肺炎球菌全体 の比率とほぼ同様であった．マクロライド耐性度 は，mefA変異株 21例（24.4%)，ermB 変異株 37 例（43.0%）であり，全体の比率と比較してmefA 変異株が少なく，感受性菌が 26例（30.2%）とな り，全体の感受性菌率 23.8% と比してやや高率で あった．
同時検出菌におけるインフルエンザ菌の耐性菌 率は，BLNARが 47例（53.4%）と半数以上を占 め，low‑BLNARの 15例（17.0%）とあわせてpbp 遺伝子変異株が 70.4% と大半を占めており，イン フルエンザ菌全体の耐性菌率とほぼ同様の結果で あった．
Fig.5 Susceptibility distributions of Ampicillin,Cefditoren and Cefotaxime to 334 clinical isolates of Haemophilus influenzae. These isolates wer e classified into 6 types following PCR results for pbp3‑1,pbp3‑2 and ftsI genes.
BLNAS:β‑lactamase nonproducing ampicillin susceptible H. influenzae,BLPAR:β‑
lactamase producing ampicillin resistant H. influenzae,BLNAR:β‑lactamase nonproduc- ing and ampicillin resistant H. influenzae,BLPACR‑I:β‑lactamase producing and low‑
level amoxicillin‑clavulanate resisitant H. influenzae,possessing TEM‑1 and low‑BLNAR resistant genes, BLPACR‑II:β‑lactamas e producing and amoxicillin‑clavulanate resisitant H. influenzae,possessing TEM‑1 and low‑BLNAR resistant genes.
Fig.6 Susceptibility distributions of Ampicillin,Cefditoren and Cefotaxime to 164 clinical isolates ofβ‑lactamase nonproducing and ampicillin‑r esistant Haemophilus influenzae.
IV.考 察
我が国で広く用いられてきた米国臨床検査標準 化委員会（National Committee for Clinical Laboratory:NCCLS）に よ る 耐 性 菌 の 規 定 は
MIC値を用いての評価であるが ，近年その耐性 機構の研究が進み，原因となる耐性遺伝子の存在 が 確 認 さ れ，よ り 正 確 な 評 価 が 試 み ら れ て い る ．今回我々は耐性遺伝子による耐性菌分類 を用い MIC値との比較を行っているが，PISPの うちでも PCGに耐性を与えるとされるpbp2b遺 伝子変異株を含むpbp2x＋2b遺伝子変異株では，
pbp2b 遺伝子変異株を含まないpbp1a＋2x遺伝 子変異株と比較すると PCGに対する MIC値が 高い傾向であった ．pbp遺伝子変異株の耐性度分 類での PRSPでは MIC値からの評価でも耐性度 が高かったが，PSSP，PISPにおいては PSSPで も PCGに対する MIC値が高い株が存在し，また PISPでも PSSPに比して MIC値が低いという 結果もみられ，肺炎球菌に関しては耐性遺伝子の 評価と実際の MIC値での評価に一部で乖離がみ られた．生方らの 1998‑2000年の全国多施設にお ける調査結果では PCGとの MIC値は耐性遺伝 子分類とほぼ相関しており ，今回の当院の結果 と相違がみられた．PRSPについては当院の結果 においても MIC値と耐性遺伝子分類は相関して いたが，PSSPについては耐性度が高い菌株が一 部に存在し臨床的にも注意する必要があると考え
られた．
このような耐性遺伝子と MICとの間で乖離が み ら れ る こ と に 関 し て は 野々山 も 指 摘 し て お り ，MIC値による NCCLSの分類が基準薬とし て PCG一剤のみとしていること，ペニシリン系 薬剤が多用されている米国と比べて本邦ではセ フェム系が主体となるため，ペニシリン系薬剤に よる NCCLSの分類を本邦でそのまま適用し耐 性菌を評価するのは難しいと考えられる ．
また肺炎球菌での耐性遺伝子変異とマクロライ ド系抗菌薬に対する MIC値との比較では，生方 らの報告での耐性遺伝子率と今回の調査結果は同 様であり，同報告での 14員環マクロラ イ ド 薬 erythromycinの MICと今回の調査を比較する と，ともに全体の 4割近くをしめるermB 遺伝子 変異株はほぼ全例で強い耐性を示していた ．ま た CLDM に関してはermB 遺伝子変異株は高度 耐性であったが，mefA遺伝子変異株は感受性菌 と同等の MICを保っており，既知の報告と同様 であった ．
インフルエンザ菌では，pbp遺伝子変異株の耐 性度と実際のペニシリン系抗菌剤に対する MIC 値での耐性度の評価において，今回の結果ではほ ぼ一致していた．この結果は生方らの 1998‑2000 年の全国多施設における調査結果と類似した傾向 を示しており ，インフルエンザ菌に関してはpbp 遺伝子変異株の情報が，実際の臨床の場における 抗菌薬選択において有効と推測された．一方で Fig.7 Isolation of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae which were detected
simultaneously. These isolates distributed by PCR results for resistant genes.
PRSP:penicillin‑resistant S. pneumoniae,PSSP:penicillin‑susceptible S. pneumoniae, BLNAR:β‑lactamase nonproducing and ampicillin resistant H. influenzae,BLPAR:β‑
lactamase producing ampicillin resistant H. influenzae,BLPACR‑I:β‑lactamase produc- ing and low‑level amoxicillin‑clavulanate resisitant H. influenzae,possessing TEM‑1 and low‑BLNAR resistant genes,BLPACR‑II:β‑l actamase producing and amoxicillin‑
clavulanate resisitant H. influenzae,possessing TEM‑1 and low‑BLNAR resistant genes. BLNAS:β‑lactamase nonproducing ampicillin susceptible H. influenzae.
BLNARが 年々増 多 し て い る 背 景 が あ り，
BLNARの MICピーク値が既知の報告に比して 高値であった ．
今回の調査における MIC値の評価からは，肺 炎球菌，インフルエンザ菌ともにペニシリン系抗 菌薬における耐性は軽度耐性であるが，インフル エンザ菌ではより高い耐性の株がみられた．セ フェム系抗菌薬として今回調査した経口薬である CDTRと注射薬である CTXに関しては PRSP と BLNARにおいて両薬剤の MIC値は我が国に おける肺炎での breakpoint MICを 95% 以上で 下回っており ，肺炎球菌，インフルエンザ菌とも にまだ十分に臨床効果が期待できると考えられ た．またこれらの結果は 1998年から 2000年に生 方らが行った市中感染症研究会参加施設での報告 と類似した結果であった ．またマクロライド系 抗菌薬では，肺炎球菌において CAM は 65% 以上 が肺炎での breakpoint MIC値を上回っており ， その大部分が MIC値 4μg/mL以上の高度耐性 であり，肺炎球菌の半数は CAM による臨床効果 が期待できないと考えられた．
今回の調査で肺炎球菌とインフルエンザ菌が同 時に検出された例は 88例であり，肺炎 球 菌 は 25.5%，インフルエンザ菌は 26.3% と，全体のほ ぼ 1/4を占めいていた．大橋らの小児科入院症例 での肺炎球菌検出例におけるインフルエンザ菌同 時検出例の報告と類似した結果であり ，2つの 菌が同時に存在することが多いことを示してい る．同時検出例における耐性菌率は，全体の耐性 菌率と比して著明な変化はみられなかった．今回 の調査期間中では肺炎球菌とインフルエンザ菌の 同時検出菌例数は年次的な変化はみられなかった が，今後耐性菌が増えるに従いどのように変化し ていくかは大変興味深いと考えられた．
当院での 5年間の調査においては，肺炎球菌全 体の耐性度には大きな年次変化はみられなかった が，インフルエンザ菌では BLNARが急増してお り，今後も菌の耐性状況は変化していくと推測さ れる．砂川は 2002年から 2003年での全国 20施設 における肺炎球菌およびインフルエンザ菌の薬剤 感受性を調査し，1998年から 2000年の生方らに よる全国調査と比較して，BLNARが約 3倍に急 増していると報告しており ，同様の報告は他施
設でも散見される ．また，肺炎球菌とインフル エンザ菌ともに低年齢層に多く，耐性遺伝子変異 も低年齢層で高率にみられており，低年齢での免 疫の未熟性から抗生剤による暴露の機会が多く，
また集団保育による感染の拡大も考えられ ， 今後も耐性菌が増多していくと推察される．砂川 らの小児化膿性髄膜炎の全国調査結果では肺炎球 菌とインフルエンザ菌ともに耐性菌率がすでに 7 割を超えており ，耐性菌の増多は小児科領域に おいてより深刻な問題となっている．耐性遺伝子 と実際の MIC値の双方の評価による，定期的で かつ地域ごとの耐性状況を調査することは，重症 感染症を含めた治療の問題，さらに耐性菌の動向 を把握する上でも臨床的に重要と考えた．また耐 性菌による治療抵抗性の重症感染症に対し，抗生 剤による治療のみならず，肺炎球菌，インフルエ ンザ菌において各年齢層におけるワクチンによる 防衛策を視野に入れた治療を検討していく必要が あると考えられた．
文 献
1) Ubukata K,Muraki T,Igarashi A,Asahi Y, Konno M. Identification of penicillin and other beta‑lactam res istance in Streptococcus pneumoniae by polymer ase chain reaction. J Infect Chemother 1997;3:190‑7.
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4) 生方公子，小林玲子，千葉菜穂子，長谷川恵子，紺 野昌俊．本邦において 1998年から 2000年の間に 分離されたStreptococcus pneumoniaeの分子疫 学解析．日化療会誌 2003;51:60‑70.
5) 生方公子，小林玲子，千葉菜穂子，長谷川恵子，紺 野昌俊．本邦において 1998年から 2000年の間に 分離されたHaemophilus influenzaeの分子疫学 解析．日化療会誌 2002;50:794‑804.
6) 斉藤 厚，稲松孝思，岡田 淳，小栗豊子，菅野
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![[書評] 菱田雅晴・園田茂人著『経済発展と社会変 動 シリーズ現代中国経済 8』](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP///wAAACH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAICRAEAOw==)