論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
報告番号 博(医歯薬)甲第459
号 氏名 王 宇英学 位 審 査 委 員
主 査 根本 孝幸
副 査 池田 通
副 査 筑波 隆幸 論文審査の結果の要旨
１ 研究目的の評価
長期の寝たきり状態あるいは運動不足によって起こる廃用性骨粗鬆症は、現代 社会において重要な問題となっている。本研究は、非荷重時の骨量調節に関わる 分子メカニズムを調べたもので、目的は十分に妥当である。
２ 研究手法に関する評価
骨細胞ネットワークが破綻している
Bcl-2
トランスジェニックマウスを用いて廃 用性骨粗鬆症に応答する分子を探索した。尾部懸垂（非荷重状態）により野生 型マウスではPDC
（Pyruvate dehydrogenase complex
）をリン酸化により不活 性化するPDK4
の発現上昇を認めたが、Bcl-2
トランスジェニックマウスでは認 められなかった。そこでPDK4
ノックアウトマウス（以後PDK4 KO
）を作製し、骨の形態学的、分子生物学的解析を行った 研究手法も妥当である。
３ 解析・考察の評価
上記手法で解析した結果、
PDK4 KO
の骨は、生理的条件下（荷重状態）では正 常に発達し、骨量も正常に維持された。しかし、非荷重状態において、野生型 マウスでは破骨細胞の形成が促進され骨量が減少するのに対して、PDK4 KO
で は、骨量の減少がみられなかった。M-CSF、RANKL存在下で、PDK4 KOの 骨髄由来単核球/
マクロファージ系細胞（以後BMMs
）を培養すると、破骨細胞 分化の抑制が観察された。また、PDK4 KO
の骨芽細胞は、RANKL
の発現が低 下しており、RANKL
プロモーター活性の減少も認められた。そして、PDK4 KO
の骨芽細胞と野生型マウスのBMMs
の共培養で破骨細胞分化抑制が観察され た。一方、PDK4 KO
のBMMs
、骨芽細胞にPDK4
を遺伝子導入すると、破骨 細胞分化は促進され、骨芽細胞ではRANKL
発現、RANKL プロモーター活性 の上昇が認められた。今後のメカニズムの解明への進展が大いに期待される。以上のように本論文は非荷重時の骨量調節に関わる分子メカニズムに関する研究 に貢献するところが大であり、審査委員は全員一致で博士（歯学）の学位に値するも のと判断した。
