肺非小細胞における血清 neuron-specific enolase (NSE) 測定の臨床的意義

肺 非 小 細 胞 癌 に お け る 血 清neuron-specific

enolase

(NSE)測

定 の 臨 床 的 意 義

岡 山大 学 医学 部 第二 内科学 教室(指 導:木 村郁郎 名 誉教 授,原 田実根 教授)

肥

山

淳

一

郎

(平成7年2月23日

受稿)

Key words: Neuron-specific enolase, Non small cell lung cancer, Chemotherapy, Immunohistochemistry, Prognostic factor

緒 言 解 糖 系 の 酵 素 で あ るenolaseは,分 子 量 約5 万 の3種 類 の サ ブ ユ ニ ッ トα, β, γよ りな る2 量 体 で あ り, αα, ββ, αβ, αγ, γγの5種 類 の ア イ ソ ザ イ ム が 確 認 さ れ て い る.こ の う ち, γサ ブ ユ ニ ッ トを もつenolaseは 神 経 組 織 に 高 濃 度 に 分 布 し て い る こ と よ り, neuron specific enolase (NSE)と 命 名 され た が1),そ の 後 中 枢 神 経 組 織,末 梢 神 経 組 織 の み な ら す,肝 や 消 化 管 の 神 経 内分 泌 細 胞,赤 血 球,血 小 板 な ど に も 存 在 す る こ とが 判 明 し て い る.さ らにNSEは 神 経 芽 細 胞 腫, APUD系 腫 瘍,肺 小 細 胞 癌 (SCLC)の 患 者 血 清 中 で 高 値 を 呈 す る こ とが 報 告 さ れ てお り,腫 瘍 細 胞 よ りの 逸 脱 現 象 に 由 来 す る と考 え られ て い る2,3). 一 方_{,肺 非 小 細 胞 癌(NSCLC)患 者 に お い て} も,最 近 血 清NSEが 高 値 を示 す 症 例 が 報 告 さ れ て い る が4),そ の 臨 床 的 意 義 は い ま だ解 明 され て い な い. 今 回 著 者 はNSCLC症 例 に お け る 血 清NSE 値 に つ い て 解 析 を加 え る と と もに,一 部 の 症 例 に お い て は 抗NSE抗 体 を 用 い て 腫 瘍 組 織 の 免 疫 組 織 学 的 検 討 を 行 い, NSCLCに お け るNSE の 臨 床 的 意 義 を 検 討 した の で 報 告 す る. 対 象 と 方 法 対 象 は1986年 か ら1992年 の 間 に,当 科 お よ び 関 連 施 設 に お い て 化 学 療 法 のprotocol studyに 登 録 さ れ た Ⅲ ・Ⅳ 期 のNSCLC症 例 の うち,治 療 前 の 血 清NSE値 が 測 定 さ れ て い た154例 で あ る.化 学 療 法 と し て はvindesine 3mg/m2をday 1とday 8に 静 注 し, ifosfamide 1300mg/m2お よ びcisplatin 20mg/m2をday 1よ り5日 間 点 滴 静 注 し, 3∼4週 間 ご と に 繰 り返 すVIP療 法 が104 例 に, VIP療 法 よ りifosfamideを 除 い たVP 療 法 が50例 に 行 わ れ た5,6).血 清NSE値 はRIA 法 で 測 定 し, 10ng/mlをcut off値 と し て, 10ng/ ml以 上 の 陽 性 例 と, 10ng/ml未 満 の 陰 性 例 と に 分 け て 比 較 検 討 し た. ま た 気 管 支 内 視 鏡 検 査 に よ り 採 取 さ れ た 生 検 材 料 の ホ ル マ リ ン 固 定 パ ラ フ ィ ン 包 埋 切 片 が 回 収 可 能 で あ っ た46例 に つ い て,ニ チ レ イ 社 の キ ッ ト を 用 い てSBC法(streptavidin-biotin com plex method)に よ りNSEの 免 疫 組 織 染 色 を 行 っ た. 1次 抗 体 と し て はPBSで400倍 に 希 釈 し た 抗 ウ サ ギNSE抗 体(ケ ミ コ ン イ ン タ ー ナ シ ョ ナ ル 社,ポ リ ク ロ ー ナ ル 抗 体)を 用 い, 2 次 抗 体 に はbiotin標 識 ヤ ギ 抗 ウ サ ギ 抗 体, 3次 抗 体 に はperoxidase標 識streptavidinを 使 用 し た.染 色 の 判 定 に は, positive controlと し て 肺 小 細 胞 癌 組 織 の パ ラ フ ィ ン 包 埋 切 片, negative controlと し て 抗NSE抗 体 の 代 わ り にPBSの み を 反 応 さ せ た 標 本 を 使 用 し, 20%以 上 の 腫 瘍 細 胞 か 染 色 さ れ て い る も の を 陽 性 と し,著 者 を 含 め て 免 疫 組 織 染 色 を 専 門 と す る3名 の 研 究 者 に よ り判 定 し た.化 学 療 法 の 奏 効 率 の 評 価 は 日 本 肺 癌 学 会 治 療 効 果 判 定 基 準7)に 従 い,確 認 で き る 全 て の 病 変 の 消 失 が4週 間 以 上 継 続 し た 場 合 を 著 効(CR),病 変 の50%以 上 の 縮 小 が4週 間 以 179

180  肥 山 淳 一 郎 上継 続 し た場 合 を有 効(PR)と 判 定 した.対 象 症 例 の 背 景 因 子 の 解 析 はchi-square test, Kruskal-Wallis testに て 行 い, PR持 続 期 間(PR 到 達 日か ら再 発 まで の 期 間)お よ び 生 存 期 間(化 学 療 法 開 始 日 か ら 死 亡 ま で の 期 間)の 解 析 は Kaplan-Meier法 に よ り行 っ た.治 療 前 の 予 後 因 子 の 単 因 子 解 析 は 一 般 化Wilcoxon検 定,多 変 量 解 析 はCoxの 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ルに よ り行 っ た. 結 果 1. 血 清NSE値 と治 療 成 績 の 関 連

Fig. 1  Response duration by serum NSE level in patients with non-small cell lung can

cer receiving chemotherapy.

Table 1  Characteristics of patients: Patients with elevated serum NSE level (≧10ng/ml), vs those with normal serum NSE level (<10ng/ml).

* Numbers in parentheses indicate percentages of patients with elevated serum NSE level (≧10ng/ml).

Table 1に 対 象 症 例 の 背 景 因 子 を 示 す.全 症 例 の 血 清NSE値 は9.9±11.6ng/mlで あ り, 154例 中45例(29%)が 血 清NSE値 が10ng/ml以 上 で 陽 性 と 判 定 さ れ た. NSE陽 性 例 と 陰 性 例 の 間 で は 年 齢, ECOGのperformance status (PS) に は 差 を認 め な か っ た が,性 別 で は 陰 性 例 で 女 性 の 割 合 が 有 意 に 高 率 で あ っ た.組 織 型 別 に 血 清NSE値 をみ る と,腺 癌 で は9.2±9.2ng/ml, 陽 性 率31%,大 細 胞 癌15.2±22.2ng/ml,陽 性 率 36%,扁 平 上 皮 癌8.2±3.9ng/ml,陽 性 率22%で

あ り,血 清NSE値 は 大 細 胞 癌 で 有 意 に 高 値 で あ っ た(p<0.05)が,陽 性 率 で は 有 意 差 を 認 め なか っ た.病 期 別 の 陽 性 率 は, Ⅲ 期22%, Ⅳ 期35%でchi-squaretestで は 陽 性 率 に 差 は 認め られ な か っ た が, Kruskal-Wallis testで は 血 清 NSE値 と病 期 の 間 に 有 意 の 相 関(p=0.0131) が 認 め られ た.ま た 血 清LDH高 値 例 の 陽 性 率 は49%で あ り, LDH正 常 例 の23%と 比 較 して 有 意 に 高 率 で あ っ た(p<0.01)が,血 清CEA値, 白 血 球 数,ア ル ブ ミン値,体 重 減 少 な ど で は 差 を認 め なか っ た. 血 清NSE値 と化 学 療 法 の 奏 効 率 との 関 係 を み る と,血 清NSE陽 性 例 で は45例 中PR 20例, 奏 効 率44.4%, NSE陰 性 例 で は109例 中CR 1 例, PR 53例 で 奏 効 率 は49.5%で あ り両 群 間 に 差 を認 め な か っ た. 奏 効 例74例 に お け る化 学 療 法 開 始 日か らPR 到 達 日 ま で の 期 間 の 中 央 値 は, NSE陽 性 例20例 で は5.7週 間, NSE陰 性 例54例 で は5.6週 間 と差 が 認 め ら れ なか っ た.し か しな が ら, Fig. 1に 示 す よ うにPR持 続 期 間 はNSE陽 性 例 で は NSE陰 性 例 に 比 べ て 有 意 に 短 く,中 央 値 は そ れ ぞ れ4.9ヵ 月, 6.7ヵ 月 で あ っ た(p<0.05).

Fig. 2  Survival by serum NSE level in patients with non-small cell lung cancer receiv

ing chemotherapy. NSE陽 性 例45例 と 陰 性 例109例 の 生 存 曲 線 を Fig. 2に 示 す.血 清NSE陽 性 例 の 生 存 期 間 中 央 値(MST)は6.2ヵ 月 で あ り,陰 性 例 の13.1ヵ 月 に 比 べ て 有 意 に 短 期 間 で あ っ た(p<0.001). 2. 予 後 因 子 解 析 臨 床 病 期(Ⅲ vs Ⅳ),体 重 減 少(治 療 開 始6 ヵ 月 に 比 べ て10%以 上 の 体 重 減 少 有 りvs無 し), 血 清 ア ル ブ ミ ン 値(3.5g/dl以 上vs 3.5g/dl 末 満),血 清CEA値(5.0ng/ml以 上vs 5.0ng/ ml未 満),血 清NSE値(10.0ng/ml以 上vs 10.0 ng/ml未 満),血 清LDH値(正 常 例vs高 値 例), 白 血 球 数(9000/μl以 上vs 9000/μl未 満),年 齢

Table 2  Univariate analyses of prognostic factors for overall survival.

Table 3  Multivariate analysis of prognostic factors for overall survival.

(65歳 以 下vs 66歳 以 上),性 別(男vs女)お よ びPS (0∼1vs2∼3)を 説 明 変 数 と し て 一 般 化Wilcoxon検 定 に よ り 行 っ た 単 因 子 解 析 の

182  肥 山 淳 一 郎 結 果 をTable 2に 示 す.血 清NSE値 は,臨 床 病 期,血 清 ア ル ブ ミン値,血 清LDH値,白 血 球 数 と と も に 有 意 な予 後 因 子 で あ っ た. そ こ でTable 2に 示 し た 因 子 の う ち有 意 性 が 認 め られ た5因 子 とPS,性 別 を 説 明 変 数 と して Coxの 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に よ り多 変 量 解 析 を 行 っ た.生 存 期 間 に 有 意 の 影 響 を 及 ぼ す 因 子 は 血 清NSE値,臨 床 病 期,血 清 ア ル ブ ミン 値 の 3因 子 で あ り,し か も血 清NSE値 は 予 後 に 最 も 強 く影 響 す る 因 子 で あ っ た(Table 3).

Fig. 3  Serum NSE level according to immuno histochemical staining of tumors for NSE in patients with non-small cell lung

cancer. 3. NSE免 疫 組 織 染 色 と血 清NSE値 の 関 連 NSE免 疫 組 織 染 色 の 結 果 と血 清NSE値 の 関 係 をFig. 3に 示 す. NSE免 疫 組 織 染 色 を行 っ た46例 の う ち,染 色 陽 性 例 は21例(46%)で あ っ た.代 表 的 な 免 疫 組 織 染 色 陽 性 例 をFig. 4に 示 す.免 疫 組 織 染 色 陽 性 例 の 血 清NSE値 は 11.1±17.2ng/mlで あ り,こ の う ち 血 清NSEの 陽 性 例 は9.5%で あ っ た.同 様 に 免 疫 組 織 染 色 陰 性 例 の 血 清NSE値 は8.8±10.1ng/mlで,血 清 NSEの 陽 性 例 は12%で あ り,血 清NSE値 と免 疫 組 織 染 色 との 間 に は相 関 が 認 め られ なか っ た.

Fig. 4  Immunohistochemical staining for NSE on biopsied specimen from apatient with adenocar cinoma. Counterstained with hematoxylin. (×200)

考 察 NSEは 神 経 組 織 に 高 濃 度 に 分 布 す る と こ ろか ら,神 経 内 分 泌 系 細 胞 の 特 性 を示 す 腫 瘍 で あ る SCLCに つ い て 精 力 的 な検 討 が 行 わ れ た 結 果, 血 清NSEはSCLC患 者 で は そ の65∼85%が 高 値 を 示 し,進 展 度 と の 相 関 性,治 療 効 果 判 定 お

よ び 再 発 の 指 標 と して の 有 用 性 な どが 報 告 され て い る8,9).一 方,最 近 で はNSCLCに お い て も 一 部 症 例 で 高 値 を 呈 す る こ とが 注 目 さ れ て お り_, NSCLCに お け る 陽 性 率 は, Ariyoshiら に よ れ ば11%10), Esscherら に よれ ば25%11)と 報 告 され て い る.し か し な が ら, NSCLCに お け る血 清 NSE高 値 が, NSCLCのSCLC的 性 格,換 言 す れ ば そ の 神 経 内分 泌 細 胞 的 な 性 格 を 反 映 し て い る の か,単 に 逸 脱 酵 素 と し て 腫 瘍 量 を反 映 し て い るの か は 明 確 で な い.ま た,そ の こ と と関 連 して, NSCLCに お け る 血 清NSE値 の 予 後 因 子 と して の 意 義 も明 ら か で な い.今 回,著 者 は,化 学 療 法 の 対 象 と な る進 展 期NSCLC症 例 に お け る 血 清NSEの 意 義,特 に 予 後 因 子 と し て の 意 義 に つ い て 検 討 を加 え る と と も に,そ の 由 来 を検 索 す る 目的 で腫 瘍 組 織 に つ い てNSEの 免 疫 組 織 染 色 を行 っ た.そ の 結 果,血 清NSE陽 性 例 は154例 中45例, 29%で あ り, Ariyoshi, Esscherら の 報 告10,11)に比 べ て 高 率 で あ っ た か, そ れ は 著 者 の 対 象 症 例 が い ず れ も化 学 療 法 の 対 象 とな る 進 展 期 症 例 で あ っ た こ と に よ る も の と 思 わ れ る.事 実,今 回 の 検 討 で もⅢ, Ⅳ 期 別 の 血 清NSE値 に は 有 意 差 が 認 め ら れ て お り,血 清NSE値 が 腫 瘍 量 を 反 映 す る 所 見 と も考 え ら れ た. 今 回 の 対 象 は 著 者 らのprotocol studyの 対 象 症 例 で あ り,い ず れ も均 質 な 化 学 療 法 が 行 わ れ て い るが,血 清NSE陽 性 群 と陰 性 群 に つ い て 奏 効 率 を 比 べ て み る と 両 群 に 全 く差 は 認 め ら れ な か っ た.し か しな が ら,奏 効 期 間 は 陽 性 群 に お い て 有 意 に 短 く,し か も全 症 例 の 生 存 期 間 の 比 較 で は,陽 性 群 か 有 意 に不 良 で あ る との 結 果 が 示 さ れ た.か か る 所 見 か ら血 清NSE高 値 の NSCLC腫 瘍 は,腫 瘍 の 増 殖 速 度 が 速 や か で しか も細 胞 死 も少 な くな い と い う,一 部SCLCに 類 似 し た腫 瘍 の 増 殖 特 性 を 反 映 して い る こ とが 強 く示 唆 され た12). か か る 成 績 を ふ ま え,血 清NSE値 の 予 後 因 子 と し て の 意 義 を 検 討 した と こ ろ,多 変 量解 析 の 結 果,治 療 前 の 血 清NSE値 は 化 学 療 法 の 対 象 とな る 進 展 期NSCLC症 例 に お い て 独 立 した 最 も強 い 予後 因 子 で あ る こ と が 示 され た.こ れ に 続 く 予 後 因 子 と し て は,病 期,血 清 ア ル ブ ミ ン 値 な どが 有 意 と され た が, IASLCか ら のcon sensus report13)に お い てdefiniteと さ れ たPS は,こ の 場 合,強 い 予後 因 子 と は な ら な か っ た. 対 象 症 例 が い ず れ もprotocol studyの 適 格 性 を 満 足 す るPS良 好 の症 例 で あ っ た こ と に よ る も の と思 わ れ た。予 後 因 子 解 析 に つ い て もprospec tiveな デ ー タ収 集 に よ る 論 理 的 な 解 析 が 要 求 さ れ るが,今 回 の 成 績 は 著 者 らの 無 作 為 化 比 較 試 験 の 対 象 症 例 につ い て 得 られ た もの で あ り,そ の 意 味 に お い て信 頼 度 は 高 い もの と考 え られ た. そ の 結 果,治 療 前 の 血 清NSE値 が 進 展 期 NSCLCの 有 意 の 予 後 因 子 で あ る こ と を 明 ら か に した が,こ の よ うな 所 見 を 報 告 す る もの は 他 に な く,極 め て重 要 か つ 興 味 深 い 所 見 と 考 え ら れ た. 腫 瘍 組 織 のNSE免 疫 染 色 に つ い て は, SCLC で は70∼100%と い う極 め て 高 い 陽 性 率 が 報 告 さ れ て い る の に 対 し14)-16), NSCLCに お い て は0 ∼70%と 研 究 者 に よ り陽 性 率 は 大 き く異 な っ て い る14)-18).今 回 の 著 者 の 検 討 で は 陽 性 率 は46% で あ り, Grazianoら17), Sundaresanら19)と ほ ぼ 同 程 度 で あ っ た が,血 清NSE値 と 免 疫 染 色 所 見 の 間 に は 全 く関 連 性 が 認 め ら れ な か っ た. NSE免 疫 染 色 陽 性 例 と陰 性 例 の 生 存 期 間 に つ い て は症 例 数 が 不 十 分 の た め 成 績 と して 示 さ な か っ た が,両 群 に 差 は な く(MST: 11.3ヵ 月VS 14.8ヵ 月), Grazianoら もNSE, chromogranin A, Leu-7, synaptophysinな どの 神 経 内 分 泌 系 腫 瘍 マ ー カ ー に つ い て 免 疫 組 織 学 的 検 索 を 行 っ た結 果,そ の い ず れ に お い て も予 後 との 相 関 性 は 認 め られ な か っ た と報 告 して い る17).ま た, Sundaresanら も 同 様 の 検 討 を加 え た 結 果,神 経 内 分 泌 系 マ ー カー の 免 疫 組 織 所 見 と予 後 は 相 関 し なか っ た が,病 期, N因 子, T因 子 との 関 連 性 を 示 唆 し て い る19). 以 上 述 べ た ご と く, NSCLCに お け る血 清NSE 高 値 の 意 味 す る と こ ろ, NSE免 疫 組 織 所 見 の 意 味 す る と こ ろ は必 す し も明 確 とは い い が た い が, 著 者 の 検 索 結 果 で 明 らか な こ とは,血 清NSE値 と免 疫 組 織 所 見 との 関 連 性 が 乏 し い こ とで あ る. NSEの γサ ブ ユ ニ ッ トは,当 初,神 経 組 織 に 特 異 的 に 存 在 す る と み な さ れ て い た か,そ の 後, 神 経 内 分 泌 組 織 以 外 で も種 々 の 正 常 組 織 や 腫 瘍

184  肥 山 淳 一 郎 組 織 に も 存 在 す る こ とが 知 られ,血 清NSEは 組 織 か ら の 逸 脱 に よ っ て 血 清 中 に 出 現 す る と考 え ら れ て い る2)3).一方, Ariyoshiら は 血 清NSE 高 値 を呈 す るNSCLCは 神 経 内 分 泌 系 細 胞 の 性 格 を有 し,放 射 線 療 法 や 化 学 療 法 に 対 す る感 受 性 が 高 く, SCLCと 類 似 の 生 物 学 的 行 動 様 式 を 示 す の で は な い か と推 測 し10),柴山 ら もNSE高 値 のNSCLCは 化 学 療 法 の 奏 効 率 は 高 い に もか か わ らず,生 存 期 間 は 短 い こ と を報 告 して い る4). しか し,今 回 の 著 者 の 検 討 成 績 は, NSEを 高 濃 度 に 含 むNSCLCが 必 ず し も血 清NSE高 値 を も た らす の で は な く,単 な る逸 脱 機 構 に依 存 し て い る こ と を 示 して い る.す な わ ち, NSCLCは そ の 程 度 に 差 は あ る もの の普 遍 的 に 少 量 のNSE を含 む 腫 瘍 で あ り,血 清NSE値 は お もに 腫 瘍 量 と細 胞 死 の程 度 に 依 存 す るの で は な い か と考 え ら れ た.先 に 述 べ た ご と く, NSE高 値 症 例 に お い て 化 学 療 法 の 奏 効 期 間 が 短 い こ と は腫 瘍 の 増 殖 速 度 が 速 や か で あ る こ とを意 味 し,血 清NSE 高 値 が 腫 瘍 量 の 大 き い こ と を反 映 す る とす れ ば, 血 清NSE高 値 が 予 後 不 良 因 子 で あ る こ と を 明 快 に 説 明 で き る よ う に 思 わ れ た. 結 論 1. 化 学 療 法 のprotocol studyに 登 録 さ れ た Ⅲ, Ⅳ 期 のNSCLC 154例 を対 象 と して 血 清NSE 値 を 測 定 す る と と もに,気 管 支 内 視 鏡 検 査 の 生 検 材 料 が 回 収 可 能 で あ っ た46例 に つ い て, SBC 法 に よ りNSEの 免 疫 組 織 染 色 を 行 っ た. 2. 血 清NSE値 を 測 定 し た154例 の う ち, 45 例(29%)で 血 清NSEは 高 値 で あ り,化 学 療 法 奏 効 期 間,生 存 期 間 中 央 値 は 低 値 症 例 に 比 べ 有 意 に 短 か っ た. 3. NSE免 疫 組 織 染 色 を施 行 し た46例 の う ち, 21例(46%)で 免 疫 染 色 陽 性 で あ っ た が, 血 清NSE値 との 関 連 は 認 め ら れ な か っ た. 以 上 よ り,血 清NSE高 値 のNSCLCは 神 経 内 分 泌 系 細 胞 と し ての 性 格 を有 す るの で は な く, 腫 瘍 量 が 大 き く,腫 瘍 の 細 胞 死 が 多 い こ と を示 す と考 え ら れ た.ま た 血 清NSE値 はNSCLC の 予 後 因 子 と し て 有 用 で あ る こ とが 示 され た. 稿 を終 え るに 当 た り,ご 指 導 を賜 った 木 村郁 郎 名誉 教 授 に 深 甚 な る謝 意 を表 す と ともに,直 接御 指 導御 校 閲 を頂 戴 した大 熨 泰 亮助 教 授,上 岡 博 助 手 に 深 く感謝 す る.ま た,御 校 閲 を頂 い た原 田 実根 教 授 に 感 謝の 意 を捧 げ る. 本論 文 の要 旨 は,第34回 日本 胸 部 疾 患 学会 総 会, 第35回 日本肺 癌 学 会総 会 に て発 表 した. 文 献

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186  肥 山 淳 一 郎

Serum neuron

specific enolase

(NSE) level in patients

with advanced

non-small

cell lung cancer

(NSCLC)

treated

with chemotherapy:

A possible prognostic

indicator

Junichirou

HIYAMA

Second Department of Internal Medicine,

Okayama University Medical School,

Okayama 700, Japan

(Directors: Prof. Emeritus Ⅰ. Kimura and Prof. M. Harada)

In an attempt to elucidate the clinical significance of serum NSE level in patients with advanced NSCLC, Ⅰ determined the pretreatment serum NSE levels in 154 patients who received chemotherapy. Of them, 45 (29%) showed an elevated level of≧10ng/ml. Patients

with elevated NSE level were significantly more frequent in stage Ⅳ than in stage IQ. The median duration of response to chemotherapy was significantly shorter in patient with an

elevated level than in those with a non-elevated level (4.9 months vs 6.7 months; p<0.05). Patients showing an elevated NSE level survived significantly shorter than those showing a

non-elevated level (6.2 months vs 13.1 months: p<0.001). A multivariate analysis revealed that the pretreatment NSE level, clinical stage, and pretreatment serum albumin level were independent prognostic factors in patients with advanced NSCLC receiving chemotherapy. Additionally, Ⅰ stained 46 tumor specimens histochemically using the anti-NSE antibody. However, the stainability did not correlate with the sernm NSE level. These findings indicate

that the elevated NSE in the sera did not originate in the expression of neuroendocrine nature of NSCLC tumors but in the bulk of tumors and cell kinetic characterisitics, e. g., rapid growth with large cell death.