膜 す影 響 硝子 体 腔内留 置 網

金 沢大 学 十 全 医 学会 雑 誌 第1 0 4巻 第⁵号 5 6 3 ^‑5 8 9 (^{1 9 95})

フ ル オ ^ロ シ リ ^{コ ン} オ イ ^ル お よび^{パ ー} フ ル オ ^ロ ト リ ブチ ラ ミ ン の

硝 子体腔 内留置^が網膜^{に お よ}ぼす 影響

金 沢 大学 医学 部 眼 科学 講 座 ( 主 任^: 河崎 ^一夫 教授)

西 村 彰

5 6 3

水よ り比重^の大 き な2 種類^の限 内充 填 物 質^の候補^である^フルオ^{ロ シ}リ^コ ンオ イル(flu o r o silic o n e oil,F S i O) ^{お よ びパ ー フ}

ルオ^ロ ト リ ブチ ラ ミ ン(p^{e r}flu o r otribut ylami n e,P F T A) ^の硝 子体 内留 置が神経 網 膜^{お よ び}網 膜 色素上皮^にお よぼす 毒 性^を, イ ヌお よ び ネ^コで電 気 生理学 的な ら び に組 織 学 的^に検 索^{した･ イヌ}で ほ粘 度1 0 0 0c e ntistoke(c s) ^の F S i O ( 約1^.5 mi) ^の硝 子体 腱 内留 置 (⁶ 週 間) ^は網 膜 電 図 (^{ele ctr o r etino}g^{r a m ,}E R G) ^の a 乱 b 臥 イ ^ヌE R G に特 徴 的^な徐 波^であ^る緩 徐陰性 波 (^sl｡ W n eg^ati_{v e po}te ntial, S N P), 律 動 様 小 波 (02), 明上軋 網 膜 色 素^上皮^の薬 物 誘 発応 答である高浸 透圧 応 答お よ び網膜^の光 学 顕 微 鏡 ( 光麒) 像に 不 可逆 的な影 響^を与 え な^か っ た･ ネ ^コで ほ粘 度 1 0 0 0c s の F S i O (約 1^･Oml) ^の硝 子 体 脛内留 置

.^{(6 週 間) ほ}

E R G の_a 軋 b 波, C 軋 律 動 様 小 波 (02), 明上敷 網 膜^の光顕 像^に不 可逆 的 な影 響を与え な かった が, F Si O 抜 去⁹週 後で は留置 前に比^べ 02頂 点薄暗が有 意^に延長^{した･ ネコ での 0}2頂 点 滞 時 延 長にほ, F S i O 自体よ りもそ^の抜去 操 作^{に よ る}影 響^の 関 与^が疑^{わ れ た･ ま た 一} 部^のイヌお よ び ネ^コで粘 度3 0 0c s の F Si O も 使用 した が 巨粘度^{1 0 0 0c s の F S i O と}比 較し^て限 内か ら の抜 去の容 易^さに大 差はなく, いず れ^の F Si O でも 明ら か な乳 化^ほ観 察さ れ な かった^. イ^ヌで は F S i O の硝子体腱 内長 期 ( 最 大1 2 0週 間) 留 置^は硝 子 体 脛 充 填 期 間^と関 連^づけ得^{る網 膜 毒 性を}少 なくとも 電 気 生理学 的^には惹 起^{し な か った. ネコ} で ほ F S i O の硝 子体 腔 内長 期 ( 最 大^{1 2 0}週 間) 留 置は明上昇 頂 点 潜 時を3 0主臥 ^{4 2}凰 ^{4 8}主臥 ^{5 4}胤 ^{6 0}週^で有 意^に延 長さ せ, 3 0^〜4 0週 以 上の F S i O の硝 子体 腱 内留 置に よって網膜 色 素^上皮層^{ま た は}外 層網 膜^{の い}ずれ かあるいほ そ^の両方^に障 害が発 生 する可能 性^が あ^{る と}考え ら れ た^･ ま た ネ^コの閃 光 刺 激 視 覚 誘発 電 位 (^{fla sh vis u a11}y e v oked _pote ntial, フ ラ ッシ ュ V E P) ほ1 2 0週の F S i O 留 置^によって変化し な かった^･ イヌお よ び ネ^コで F Si O の硝 子 体脛 内長 期 ( 最大1 2 0週 間) 留 置^は網 膜 光顕 像に影 響を与え な か っ

た･ P F T A の硝 子体 脛 内留 置 (^{2 〜 3} 時 間) ^は後 部硝 子 体 未 到離^{のイヌ お よ び}人工的^に後部硝 子 体を剥 離^{した ネコ で E R G} , 高 浸 透 圧 応答 (イヌ のみ)お よ び網 膜 光 顕 像に 不 可逆 的な影 響^を与^{え な か った.} 本研 究 結 果^ほ数週 間^の F S i O 硝 子 体 脛 内留 置お よ び術 中 数 時 間程 度^の P F T A の硝子体 腱 内 留置^は神 経 網膜お よ び網 膜 色 素^上皮^に重 大な影 響を与え な^{い こ}と を 明 ら か に し, 難 治^の網膜 剥 離症 例^に対し てこれ らの物 質を限 内 充填 物 質と し^て使用 する た めの根 拠を与^{え た.}

K ey ^{w o r}ds vitr e cto my^･ fluoro silicon e oil, p^{e r}flu or otribut yla min e,intr avitr e alta m p^on ade,r etin al t_{o x}icit y

硝 子体 手 術 中^に網膜 雛 壁^の伸 展や剥 離 網 膜の復 位を 目的と し て, ある^いほ硝 子 体 手術 後^に神 経 網 膜^の網膜 色素^上皮^への密 着 を目 的と し て, 硝^子体 腔 内^ほ限 内 海 流 液 以 外^の物 質で し ば し ば 充填さ れ る( 以 下でほ限 内充 填 物 質^{によ る}神 経 網 膜^の網 膜 色 素 上皮^への密 着 作 用を^タ ンボナ ^ー デ効 果^と称 す^る)^. 現 在^のと^こ ろ限 内充 墳 物 質^{と し てシリコン}オ イ^ルや空 気, 希 釈六フッ化イ オ ウ, 希 釈^{パ ー フ ル}オ^ロブ^{ロ バ} ソな ど が使 用さ れ てい る. シ リ

コンオイ^ルは比 較 的 少^ない限 毒性 ゆえ^に術 後 も 眼 内^に留 置す^る

こと が 可能である が, その比 重^が水よ り小さい の で仰 臥位^で行 う 手術 中^にお^いて は限 内 潅 流 液^{とシリコ ンオイル}を置換しても 神経 網膜を伸 展お よ び復 位さ せ る力に欠 ける, 後 極 部付 近^に網 険裂 孔を有する裂 孔 原 性 網膜 剥 離 症 例^{ではタンボナ ー} デ効 果を 得る た め に は術 後^に患者^がう^つ 向き 姿 勢^を維 持 すること が必 要

である, 下 方 象 限^の網膜 裂 孔^に対し て ほ^タンボナ ^ー デ効 果を 示

平成7 年⁸ 月2 4 日受 付, 平 成7 年⁹ 月2 2 日受 理

A b br evi atio n s : C S_,C e ntistoke; E R G, ele ctr o r etin og^ra m ;

さ な^いな ど^の欠 点^を持^{つ .} 硝 子 体 手 術 中^に眼 内海 流 液を気体^で 置 換 すれ ば, 気 体ほ網 膜 伸展にほある程 度 有 用^である が, そ^の 比 重が 水 よ り小さい ので網膜 裂 孔よ りも 後 極 側^に存 在 する網 膜 下 液^を圧 出^{させること ほで}きな^い, シリ^{コ ン}オイ^ルと同 様にタ ンボナ ^ーデ効 果^を得る た めには術 後^にうつ向 き姿 勢^を維 持す^る

こと が必 須で, 下 方 象 限^の網 膜 裂 孔^に対し て は^タン ボナ ^ー デ効 果を 示 さ な^い, タ ンボナ ^ー デ効 果^の持続 期 間が短^いな どの欠 点 を持つ ^･ そ^{こ で}近 年^{シリコ ンオ イル}や気体を補 完 する, 水よ り 比 重^が大 き^い限 内充 填 物質の候 補^{と して}生 物 学 的^に不括 性な液 体^フ ッ素 化合 物 煩が注目 さ れ は じ め た. しか しそ れ らの眼 球^に 対 する毒性^{はいま だ}充 分^に検 討さ れて いな^い. 本 研究で ほ そ れ ら^の物 質^のうちフ ルオ^ロ シ リ^コ ン オ イ ^ル (^{flu o T O Silic o n e oil},

F S i O) お よ び^{パ ー} フ ルオ^ロ ト リ ブチ ラ ミン(pe rflu o r otribut yla^‑ m ine,P F^'r A) ^の主に神 経 網膜お よ び網膜 色 素上皮^に対 する毒

F Si O,flu o r o silic o ne oil;L M W C,lo w m ole c ula r w eigh ^t

C O m p^{o n e n}t ; O P ･ O S Cillato ry p^ote ntial; P F T A , p^{e r}flu o r otribut ylami n e; P V D, pOSterio r vitr e o u s deta chm占nt ; S N P ,Slo w n eg^ativ e p^ote ntial_; V E P･ vi s u ally ev oked _pote ntial_; 光鼠 光学顕徴 軌 静注, 静脈内注射

性^の有無を イヌ お よ び ネ^コにおいて調^べ, これ ら^の物 質^の硝 子 体 腔充 填 物 質と し て^の安 全 性^を検 討し た^.

対 象およ び 方 法

Ⅰ^. 各 実 験^に共 通 する方 法 1 . 麻 酔^{お よ び 不}動 化^の方 法

手 術 時お よ び網 膜 電 図 (ele ctr o r etin ogr a m ,E R G) 記 録 時^の麻 酔お よ び 不動 化^の方 法は イ^ヌと ネ ^コで共 通で以 下^の通りであ

る. 塩 酸^{ケ タ ミン}(ケ タ ラ ^ー ル㊨

, 三札 束 京)2 0m g/^{kg お よ び} 硫 酸^アト^ロピソ(田辺 製 薬, 大 阪)0^.5m g の筋 肉 内法 射^{に よ る}麻 酔 導^入後^に横 側 皮 静 脈よ り静 脈 路を確 保 ^し持 続 輸 液 装 置 S T C^‑5 0 3(テ^{ル モ}, 東 京) に よ り 2 0ml/^{hr の}速 度^で乳 酸 加^リンゲ

ル (^{ラ ク}テック⑧

, 大 塚 製軋 東京) を持 続 的^に輸 液し た^, 次に 臭 化^{パ ンク ロ ニ}ウ^ム(^ミオ ブ^ロ ック⑳

, オルガノソ, オス _, オ ラ

ンダ) 初回投 与 量0^･1m g/^kg の静 脈 内注 射 (静 江) に よ り 不動 化 ^し, 経^口気 管 挿 管を行^い , 人工 呼 吸 器6 1 1塾 (Ha r v a rd

Ap pa r atu s, サウ^スナ チヅ ク_, 米 国) に接 続^{し た.} 挿 管後^に動 物

を国定 台^に固 定^{し た.} 臭 化^{パ ンク ロ ニ} ウ^ム 0^.0 5mg/^kg/^{3 0 mi n}

の静 江に よ り 不動化を保^った^, 実 験 中に は心 電 図^を持 続 的^にモ

ニタ ^ー し, 呼 気 中^{の 02 お よ び C O}2 濃 度を呼 気ガ^ス分 析 器 I H O 6(三栄 測 器, 東 京) に より^{モ ニ タ ー} し, それ ぞ れ1 6 %,

4 ^〜5 % と な る よう 人工呼 吸器の1 回換気 量を 1 0 ^〜1 5ml/^kg^一 呼 吸 数^を毎 分^{3 0 〜}4 0 回 に調節^{し た. 上}記^に加え手 術 時に ほ^ベ ン ト パ ルビ タ ^ー ル ナ トリ ウム(ネンブ タ ^{ー ル ⑳}, アポッ 上 ^{ノー ス シ}

カ ゴ

, 米 国)^{2 0m} g/^kg/^br 静 江に よ る麻酔に追 加し て, 2 % 塩 酸 リ ド カ イン(キ^シロ カイ ^ン◎, 藤 沢 薬 乱 大 阪)^{2mlによ る}球 後 麻酔を被 手 術 限に施し た.

2 . 電 気 生 理 学 的 検 査 方 法

1) 矩 形 波 刺 激 光^によ る E R G の記 録 方 法

1･0 % 硫 酸^{ア ト ロピン}点 眼^によ る散 瞳 後^に中 央^に直 径6m m の透明部 ( 人工瞳 孔) を有 する直 径1 6m m の黒 色^コ ンタ ク トレ

ンズ( 以下^{で は}人^工瞳 孔 付 き^{コ ン タ クトレン}ズ と略 記) ( 京 都^コ

ンタ クト^レンズ

, 京 都) を両 眼 角 膜上 に常に装 着した . これ ほ E R G 記 録 中に角 膜が乾 燥 す^るのを防止 す^ること と術 前後^の瞳 孔 径^の変 化に よっ て網膜 面^における刺 激 光 強度に左 右 限 差が生 じ るのを防 ぐ^ことを 目的 とした. E R G を両 眼 同時^に記 録し た^. 電 極^{に は}自 製^の亜鉛 ^一硫 酸亜鉛不分 極 電 極を用^い, 閃 電 極を 両 眼角膜 輪 部に 不関 電 極を頭 頂 部 皮膚に置 き, 口腔 内^に接 地 電 極 を置^いた. 刺 激 光^{は 5 0 0 W キセ ノン ア ー ク}燈 (^{三 双}製作 所, 東 京) ^を光 源と し, Y字 型 硝 子 線 維 束で導か れ, 硝 子 線 維 束 射 出 端 ( 直径 4m m) は両 眼 前^{3c m に}置か れ た^. 白 色^の光 散 乱 板を硝 子 線維 束 射 出端と両 眼角^膜の間で角膜^の前 方2c m の位 置^に置

いた^. 電 磁^シャ ッ タ ^ーを Y 字 型 硝 子線 維 束^の光 射入端^の直 前^に 置 き∴電 気刺 激 装 置 ^{S E N‑3 2 0 1}(日本光 電, 東京) ^によ り^{こ の}電 磁^シャ ^ッ タ ^ーを開 閉^･して持 続 時 間5 秒で角 膜 面 刺 激 光 強 度^{1 0} 1u x (^{b 波}, C 波^{お よ び}緩 徐 陰 性 汲 (^{slo w} n egativ e pote ntial,

S N P

, 後記) 用) ^の白色 矩 形 波 刺 激 光を発 生さ せ た. 得^{ら れ た} 電位変 化は直流 増 幅 器 ^{m U‑5}(^{0〜2 0 0 Hz}) (日本 光 電) に よ り増 幅され, 磁 気^{テ ー} プ^{レ コ ー} ダ^ーN F R‑^{3 51 5}(0^〜2 0 0 0 日z) (^{ソニ ー} ,

東 京) に よ り磁 気テ ^ー プに記 録^{さ れ た.} 磁 気^{テ ー プ に}記 録^され た電 位変化^は誘 発 応 答 加 算 装 置 A T A C^‑3 5 0(日本 光 電) ^に表示 さ れ た後^に , Ⅹ^‑ア ブ^ロ ッ ク_r W X 4 4 01 (渡 辺 測 器, 東 京) ^{ま た は}

ペ ソ レコ ^ーダ ^ー S P^‑G 6 P( 理 研 電 子, 東京) に よ り摘 記^{さ れ た.}

‑ 2) 閃 光刺 激に よ る E R G ( a 汲, 律 動 様 小波) の記 録方 法

電 極と そ^の位 臥 装 着 す^{るコン タ ク}ト^レンズ ほ 上記1) と同 様^であった^･ 両 眼 前3 0c m の位 置^に置^いた キ^{セ ノ}ン閃 光放 電管 F T^‑1 0 0( 東 芝, 東 京) によ り両 眼 同時^に光 刺 激し た^. キセ ノン

閃 光 放 電管^への入力^エネ^ルギ ^ー は4 0 ジュ

ー ルであった. 得ら れ

た電位 変 化^ほ交 流 増 幅 器 A B‑^{6 2 2 M} (時 定 数^2.0秒ま た ほ 0^.0 0 3 秒) (日本 光 電) に よ り増 幅さ れ, 磁 気^{テ ー} プ レ ^{コ ー} ダ ^ー N F R^‑3 51 5(^{ソ ニ ー}) に よ り磁気テ ^ー プ に記 録さ れ た. 磁気^{テ ̲} プに記 録された電 位 変 化^ほ誘 発 応 答 加 算 装 置A T A C^‑3 50(^日本 光 電) ^に記 録さ れ た後に, Ⅹ^‑Y プ^ロ ッタ ^ー W X 4 4 0 1( 渡 辺 測 器)

によ り描 記された^■ a 波ほ時 定 数² 秒^で, 律 動様 小 波ほ時定 数 0.00 3秒^で増 幅^され^た.

3) 明 上昇^の記 録 方 法

電極と その位 置, 装 着 す^{るコ ンタ ク ト レンズ}, 使 用 する光 刺 激^の装 乱 記 録^の装 置^{は 上}記1) と同様であっ た. 3 0分 以上の

暗 順応を行^い眼 球 常 存 電 位^が安 定^{し た}後^に角 膜 面 刺 激 光 強 度 1 00 1u x, 持 続 時 間^{1 0}分^の光 刺 激を与 え, 眼球 常 存 電 位^の変化を

記 録した^.

4) 高 浸 透 圧 応 答^の記 録 方 法

電 極と その位 乱 装 着 する^コン タ クトレンズ_, 使 用 す^る記録

の装 置ほ 上記1) と同 様^であ^{った. 30}分 以上^の暗 順 応^を行^い限 球 常 存 電 位^が安 定し た後^にあら か じ め確 保し て お^いた静脈 路^よ り持 続 輸 液 装 置T S C^‑5 0 3(^{テル モ}) ^を用^{いてフ ル ク}ト^{マ ニ}ト㊥ (^{1 0 % フ ル ク ト ー ス} お よ び 1 5 % ^マ ン ニ ト ^ー ル_, 浸 透 圧 1･4×1 0³_m os m , 大 鵬 薬 乱 大 阪)1 0ml/^kg を 1 5分 間^で投与^し限 球 常 存 電位^の変 化^を記 録^{し た. こ の}静 注 量ほ臨床使 用 量^の最大 量^に相 当する^.

5) E R G 各 波と高 浸 透 圧 応 答^の評価 方法^{お よ び}統 計 学 的 検 定 法

基 線^{か らa}波 底ま で^の電 位差をa 波 振 幅, a 波 底か ら b 渡頂 点ま での電 位 差^{を b} 汲 振 幅, 基 線か らc 波 頂 点,S N P 最 深 部お よ び明上昇 頂 点^{ま での}電 位 差を そ れぞれ^の振 幅と定 義^した. 律 動 様 小 波振 幅^の計 抑^こは米 村ら^1)の計測 方 法を 用^いた^. すな わ ち時 定 数^0.0 03秒で記 録し た律 動 様 小 波^の上向 きお よ び下 向 き

の振れ を, そ れぞれ頂 点 滞 時^の短^い順^{に 0}‑, 02, 03, 04 お よ び NしN2, N3と呼 称^し, 本 研 究において 02 を検 討^の対 象と した^. 02 の振 幅は Nlと N2を結ぶ直線まで02の頂ノ点^{か ら}垂直^に降^ろ し た線 分の長^{さ と}定 義^{した. c} 波, S N P お よ び高浸 透 圧 応答を 除 く各 波^の刺 激 開始か ら頂 点ま た ほ最 深 部ま で^の時 間を頂点 潜 時と し て計 測した. フ ル クト^{マ ニ} ト㊥

( 大 鵬 薬 品) を静 脈 内^に投 与 する と限 球 常 存 電 位は減 少 す^{る. こ の}電 位^の最 大 減 少 幅を高 浸 透圧 応 答 振 幅と定 義した^. 上記の方 法で計測^{さ れ た}各 波^の振 幅^{お よ び}頂 点 潜 時^{に つ い}て, 対 照 限の値に対する試 験 限^の値^の 百分率, すな わ ち( 試 験 限^の値/対 照 賑^の値)^×1 0 0 % を算 出し,

それぞれ振 幅 比^{お よ び}頂 点 滞 時 比^{と し た.} 統 計 学 的 検 討^{に ほ}

pair ed t検 定を用^い, 危 険 率5 % 未 満を有 意 差 あり と判 定^し た^.

6) 閃光 刺 激 視 覚 誘 発 電 位 (^fla sh vis u ally e v oked pote ntial!

フ ラッ シュ VE P) ^の記 録 方 法

電 極^{と して}銀^一 塩 化 銀 電 極 ^{N E‑}1 5 5 A (日本 光 電) を用^い, 閃 電 極を後 頭 骨 皮膚^上に, 不関 電 極を耳莱^に設 置し片 限を遮 蔽^し 片 限^のみ を解 放^{し た}状 態^で眼 前^{3 0c m の}位 置^に置^{いた キセ ノン} 閃 光 放 電 管^{F T‑1 0 0}( 束 芝) ^によ り片 眼 ず^つ1 Hz の頻 度で光 刺激

し た^. キセ ノ ン閃 光放 電管^への入力^{ェネルギ｣ は 0.6 ジ ュ ー ル}

に設 定^{し た.} 得 られ た電位 変化ほ交 流 増 幅 器 ^{A B‑6 2 2 M}( 時定数