VCM 低 感 受 性 MRSA（VRSA）

1．序 文

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は，

院内感染の原因菌の一つとして依然として大きな 問題となっている

^1）2）

．MRSA 感染症における抗 菌薬として，現在 vancomycin （VCM） ，teicoplanin

（TEIC） ， arbekacin （ABK） が使用されているが，

VCM 低 感 受 性 MRSA（VRSA）

^3）4）

や ABK 耐 性

MRSA

^5）〜9）

の存在が報告されている．MRSA 感染 症に対する選択薬剤を維持するためには，施設内 においてこれらの耐性菌の伝播を防止することが 必要である．

著者らは，1996 年より MRSA などの病院感染 症起炎菌の検出状況や，薬剤耐性状況を毎月調査 し，院内感染対策委員会に報告しているが，一定 の時期に ABK 耐性 MRSA が高率に分離された．

そこで，ABK 耐性 MRSA が多数検出された病棟 の担当者に，交差感染の防止に努めるよう指導す るとともに， ABK の局所投与は避ける等の注意を

当院より分離された arbekacin 耐性メチシリン 耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）株の疫学的検討

1）埼玉医科大学感染症科・感染制御科，^2）同 インフェクション・コントロール・チーム，^3）同 中央検査部

山崎 勉

^1）2）

遠藤 一博

^2）

富永 一則

^2）

福田 正高

^2）

前崎 繁文

^1）2）

橋北 義一

^2）3）

板橋 明

^3）

（平成 15 年 10 月 2 日受付）

（平成 16 年 1 月 20 日受理）

埼玉医科大学附属病院では，arbekacin（ABK）耐性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の分離 頻度が一定の時期に増加したが，病棟の担当者に交差感染の防止を指導することなどにより，その後は ABK 耐性 MRSA の検出率は減少した．多数検出された時期に由来する ABK 耐性 MRSA 22 株につい て，薬剤感受性を含む生物学的表現型およびSma Iを使用したパルスフィールドゲル電気泳動法

（PFGE）を組み合わせて疫学的検討を行った．

ABK 耐性 MRSA 株は A〜J の異なる 10 病棟に由来し，外科系の A 病棟由来が 8 株と最も多く，以下 B 病棟 3 株，C，D，E 病棟は各々 2 株，F，G，H，I，J 病棟は各々 1 株であった．A 病棟由来の 8 株で は，6 株が PFGE で同一パターンを示した．PFGE にて同一パターンをとった 6 株は，同様の薬剤感受性 および生物学的性状パターンをとった．B 病棟由来の 3 株のうち 2 株，F 病棟由来の 1 株および I 病棟由 来の 1 株も，PFGE は同じパターンをとり，薬剤感受性や生物学的性状も A 病棟由来の 6 株と同様で あった．さらに，C，D および G 病棟で分離された 5 株は，各々類似した PFGE パターンをとっていた．

MRSA 感染症における治療薬剤を維持するためにも，各医療施設において ABK 耐性 MRSA の動向 を監視し，施設内感染防止に努めることが必要と考える．

〔感染症誌 78：305〜311，2004〕

要 旨

別刷請求先：（〒350―0495）埼玉県入間郡毛呂山町毛呂 本郷 38

埼玉医科大学感染症科・感染制御科（小

児科） 山崎 勉

arbekacin, drug resistance, MRSA, hospital infection Key words：

行い，その後は ABK 耐性 MRSA の検出率は減少 した．今回は，多数検出された時期に由来する ABK 耐性 MRSA 株を用いて，薬剤感受性を含む 生物学的表現型および DNA 型別としてパルス フィールドゲル電気泳動法（PFGE）を組み合わせ て疫学的検討を行った．

2．材料と方法

1996 年 10 月より 1998 年 10 月の期間に，埼玉 医 科 大 学 附 属 病 院 に て 分 離 さ れ た ABK 耐 性 MRSA 22 株を使用した．MRSA の確認は，オキサ シリンの最小発育阻止濃度（MIC）が 4

µ

g

!

ml を超 えるものとし，ABK 耐性の判定は，ABK の MIC が 8µg! ml 以上のものとした． ABK に対する MIC は，8

µ

g

!

ml が 14 株，16

µ

g

!

ml が 6 株，32

µ

g

!

ml が 2 株であった．

各抗菌薬に対する薬剤感受性は，日本化学療法 学会標準法

^10）

に準じた微量液体希釈法により測定 した．検討した薬剤は，ABK，VCM の他に mi- nocycline（MINO），levofloxacin（LVFX），fosfo- mycin（FOM） ，imipenem（IPM）を用いた．

ブドウ球菌コアグラーゼ型別免疫血清（デンカ 生研）を用いて，コアグラーゼ型別を行い，ニト ロセフィン（Oxide）により，

β

-lactamase 産生の 有無を判定した．さらに，SET-RPLA「生研」 （デ ンカ生研）を用いてエンテロトキシンを測定し，

TST-RPLA「生研」 （デンカ生研）を用いた逆受身 ラテックス凝集反応により，TSST-1 産生を判定 した．

PFGE は，Obayashi 等の方法

^7）

に準じて行った．

即ち，ブレインハートインフュージョンブイヨン

（日水）で 37℃ にて 1 夜培養した菌液を，1％ In- Cert agarose（FMC）に混ぜ，ゲルモードに流し 込み固めた．このゲルプラグをリゾスタフィン含 有 lysis solution （ 1 M NaCl ， 100 mM EDTA ， 0.5％ Brij58，0.2％ deoxycholate，0.5％ Sarkosyl，

Ph 8.0） の中に入れ，37℃ で 1 時間反応させ，溶菌 し た．さ ら に，proteinase K を 含 む ES solution

（1％ Sarkosyl，0.2 M EDTA，Ph 8.0）に交換し，

50℃ で 15〜20 時間反応させ蛋白質を消化した後 に，1mM phenylmethyl sulfonyl fluoride を 含 む TE buffer（10mM Tris-1mM EDTA，Ph 8.0）中

で，室温にて 4 時間反応させ proteinase K を除去 した．TE buffer で平衡化したゲルプラグを電気 泳動に使用する大きさに切断して制限酵素 buffer に移し，1 プラグあたり 20 units の

Sma

I を用い て 37℃ で 1 夜酵素反応を行った．次に，100mM EDTA（Ph 8.0）を加えて反応を止めたゲルプラグ を 泳 動 用 1％ Gold Agarose（FMC）に 埋 込 み，

CHEF Mapper

^TM

（Bio-Rad）にて，6V

!

cm，21 時 間電気泳動を行い，エチジウムブロマイド染色し たものを紫外線照射下で撮影した．

3．成 績

1996 年 10 月より 1998 年 10 月の期間に，当院 で分離された MRSA における ABK 耐性菌の占 める割合ならびに ABK の使用状況 の 推 移 を，

Fig. 1 に示す．ABK 耐性菌の比率は，ほぼ 1〜3％

で推移していたが，1997 年 8 月頃より増加し，12 月には 8％ と高率に分離されるようになった．そ の後は，再び 3％ 程度に減少した．この間には，

当院では ABK の使用量は増加していない．今回 使 用 し た ABK 耐 性 MRSA 株 は A〜J の 異 な る 10 病棟に由来し，外科系の A 病棟由来が 8 株と 最も多く，以下 B 病棟 3 株，C，D，E 病棟は各々 2 株，F，G，H，I，J 病棟は各々 1 株であった．ま た分離材料は，喀痰，創部，褥瘡部位由来が各々 4 株，尿，膿由来が各 2 株，血液，中心静脈カテー テル先端，ドレーンチューブ先端，気管内吸引物，

皮膚擦過物，便が各々 1 株であった．

各株について，抗菌薬に対する薬剤感受性，生 物 学 的 表 現 型 に つ い て 検 討 し た 結 果 を，各 々 Table 1，2 に示す．各病棟毎に分離株を比較する と，A 病棟では分離された 8 株全てが，同様の薬 剤感受性パターンを示した．同様に，B 病棟では 3 株中 2 株，C 病棟では 2 株中 2 株が，同じパター ンを呈した．また，コアグラーゼ型はすべて II 型で，

β

-lactamase は A 病棟由来の 1 株以外は産 生株であった．さらに，エンテロトキシンは 22 株 中 17 株 が C 型 を 産 生 し，22 株 中 20 株 が TSST-1 産生株であった．即ち，今回検討した株の 中で，17 株がコアグラーゼ II 型，エンテロトキシ ン C 型，TSST-1 産生性であった．

対象菌株について，PFGE による染色体 DNA

Table  1 Drug susceptibility pattern of arbekacin-resisitant Methicillin resistant Staphylococcus aureus MIC（µg/ml）of each drug

Strain Ward

No. SBT/ IPM MINO FOM ABK LVFX VCM CMZ

CTM ABPC CEZ FMOX CFPM MPIPC

64 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 A 1

64 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64 64

＞ 64

＞ 64 A 2

128 0.5   0.5 8

＞ 128 16

＞ 64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 A 3

64 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 A 4

128 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 A 5

64 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64 64

＞ 64

＞ 64 A 6

64 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 A 7

64 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 A 8

64 1

  0.5 16

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 B

9

64 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64 64

＞ 64

＞ 64 B

10

64 1

  2

＞ 16

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 B

11

64 1

  16 16

≦ 1

≦ 0.5 16 32

＞ 64

＞ 64 32

＞ 64

＞ 64 C

12

32 0.5   8 16 2

≦ 0.5 16 32

＞ 64

＞ 64 32 64

＞ 64 C

13

32 1

  8 16 2 1

2 16

＞ 64

＞ 64 16 64

＞ 64 D

14

64 1

  16 8

＞ 128 1

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 D

15

32 1

  4

＞ 16

＞ 128 32

16 32

＞ 64

＞ 64 32

＞ 64

＞ 64 E

16

32 1

  4 16

＞ 128 16

16 32

＞ 64

＞ 64 32

＞ 64

＞ 64 E

17

64 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 F

18

32 1

  8 16 128

≦ 0.5 32 32

＞ 64

＞ 64 64

＞ 64 G

19

128 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 I

20

128 1

  0.5 8

＞ 128 32

64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 J

21

128 1

＞ 16

＞ 16

＞ 128 4

＞ 64 32

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64

＞ 64 K

22

Fig. 1 The relation between isolation of arbekacin-resisitant Methicillin resistant Staphylococcus aureusand usage of arbekacin.

Table  2 Biologocal phenotype of arbekacin-resisitant Methicillin resistant Staphylococcus aureus β-lactamase Enterotoxin type

TSST-1 Coagulase type

Materials Ward

Strain No.

＋ C

À ＋ Stool

A 1

＋ C

À ＋ Wound

A 2

＋ C

À ＋ Drainage tube

A 3

＋ C

À ＋ Blood

A 4

＋ C

À ＋ Sputum

A 5

− C

À ＋ Tracheal aspirate

A 6

＋ C

À ＋ CVC

A 7

＋ C

À ＋ Sputum

A 8

＋ C

À ＋ Pus

B 9

＋ C

À ＋ Wound

B 10

＋ Untypable

À − Pus

B 11

＋ C

À ＋ Decubitus ulcer

C 12

＋ C

À ＋ Decubitus ulcer

C 13

＋ C

À ＋ Sputum

D 14

＋ Untypable

À ＋ Skin

D 15

＋ B, C

À − Decubitus ulcer

E 16

＋ A

À ＋ Decubitus ulcer

E 17

＋ C

À ＋ Wound

F 18

＋ Untypable

À ＋ Urine

G 19

＋ C

À ＋ Sputum

I 20

＋ C

À ＋ Pus

J 21

＋ C

À ＋ Urine

K 22

CVC：Central venous catheter

Strain number

Ward PFGE pattern

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

A a’

A a A

a A a A a A

a A b A a B a B a B c

C d C d’

D d”

D d E c E e F a G d I a J a’

K c’

の

Sma I

切断パターンの比較を行った （Fig. 2） ．全 体の泳動パターンにより，a，b，c，d，e の 5 パ ターンに大別し， さらに 1〜2 のバンドの相違によ り a ，c ，d ，d を加えて合計 9 パターンに分類

した．各々の泳動パターンをとった株数は，a：

10，a ：2，b：1，c：2，c ：1，d：3，d ：1，

d ：1，e：1 であり，a および a 類似の a'のパター ンをとった株が 12 株で，過半数を占めた．由来病 棟に関する検討では，A 病棟由来の 8 株では 6 株

（No. 2-6，8）が同一パターン（a）を示した．PFGE にて同一パターンをとった 6 株は，同様の薬剤感 受性および生物学的性状パターンをとったが，

β

- lactamase は No. 6 のみ非産生株で，他の 5 株は産 生株であった．B 病棟由来の 3 株のうち 2 株（No.

9，10），F 病棟由来の 1 株（No. 18）および I 病棟 由来の 1 株（No. 20）も，PFGE は a パターンをと り， 薬剤感受性や生物学的性状も A 病棟由来の，

a パターンをとった 6 株と同様であった．さらに，

C，D および G 病棟で分離された 5 株（No. 12〜

15，19）は類似した PFGE パターン（d，d ，d ） をとっていた．

4．考 察

ABK は，1990 年より MRSA 感染症の治療に使

Fig. 2 Pulsed field gel electrophoresis patterns

among 22 strains of arbekacin-resistant, methicillin- resistantStaphylococcus aureus. CHEF MAPPER sy- stem（BIO-RAD），Seakem Gold Agarose 1％

用されているアミノグリコシド系抗菌薬

^11）12）

であ るが， 1992 年には ABK 耐性 MRSA 株の存在が指 摘されている．この耐性機序として二機能修飾酵 素 で あ る aminoglycoside phosphoryltransferase

（2 ）＋aminoglycoside acetyltransferase（6 ）や複 数の ABK 修飾酵素の存在が報告

^5）

されている．ま た，これらに構造変化を起こさず，ABK の 4 位に 化学構造変化を生じる耐性株の存在も指摘

^8）

され ている．堀田ら

^13）

は，ABK 耐性 MRSA の判定にお いて，上記の二機能修飾酵素に対応する

aac

（6 ）

! aph

（2 ）遺伝子を検出することの有用性を報告し ているが，これらの遺伝子が検出されなかった株 の中にも ABK 耐性株が認められている．今回の 検討は，院内感染対策を主目的として行われたも のであり，分離株の耐性機序に関する検討は施行 していないが，今後の検討課題としたい．

これまでの ABK 耐性 MRSA につい て，井 田 ら

^14）

による全国調査では，MRSA 分離株の中で ABK 耐性株の占める割合は 7％ で， 年次変動は明 らかではなかった．一方，診療科による比較では，

小児科，耳鼻科由来の株はすべて ABK 感受性で あったのに比べ，内科，外科，泌尿器科由来株で は ABK 耐性が各々 7.1％，7.7％，16.7％ にみられ たことを示している．また野々山ら

^9）

は，全国の 26 施設由来の MRSA 株について検討し，ABK 耐性 菌が 6.5％ を占めることを示し，ABK 耐性状況に は施設間差が大きいことを指摘している．

著者らの施設においては，ABK 耐性 MRSA の 占める割合は 1〜3％ 程度であったが， 多剤耐性緑 膿菌などとともに，ABK 耐性 MRSA を留意すべ き耐性菌と認識し，院内感染防止対策委員会にお いて，その分離頻度について繰り返し説明し，院 内感染防止対策に関する注意を喚起してきた．今 回示したように，約 4〜5 カ月にわ た っ て ABK 耐性 MRSA の占める割合が増加し， 病棟内および 一部は病棟間で伝播していたことが示唆された．

当院における ABK 使用状況は，月別の比較では ABK 耐性 MRSA が多く検出された時期にはむし ろ減少しており， ABK の濫用によって惹起された も の で は な い と 判 断 し た．さ ら に，ABK 耐 性 MRSA が多く検出された時期に，各病棟毎に手洗

いの徹底など交差感染の防止に努めるよう指導す るとともに， ABK の局所投与は避けるなどの注意 を行った．その後は，ABK 耐性 MRSA の検出率 は減少し，増加傾向はみられていない．

今回の検討では，ABK 耐性 MRSA 株のコアグ ラーゼ型はすべて II 型であった．一方，Obayashi ら

^7）

は西日本の施設における ABK 耐性 MRSA に よる施設内感染例を検討し，22 株中 21 株のコア グラーゼ型が VII 型で，II 型は 1 株のみであった ことを報告している．井田ら

^14）

は，MRSA の全国 疫学調査にて，コアグラーゼ型は全国的には 85％

を II 型が占め，VII 型は全体として 3％ 程度であ り，関西，九州地方で比較的多く認められること を報告している．ABK 耐性 MRSA のコアグラー ゼ型の相違は，MRSA コアグラーゼ型の，地域的 な分布差を反映するものと考えられる．また西 ら

^15）

は，鹿児島由来の分離株について検討し，メチ シリン感受性黄色ブドウ球菌のコアグラーゼ型分 布が多くの型に分布するのに比べ，MRSA では II，VII，IV 型に偏在することを示している．

木村ら

^16）

は，全国の国立大学病院由来の黄色ブ ドウ球菌について，コアグラーゼ型，エンテロト キシンおよび TSST-1 産生性について検討し，

MRSA では本研究結果と同様に，コアグラーゼ II 型，エンテロトキシン C 型，TSST-1 産生株が多 かったことを報告している．これらのパターンを とった MRSA 株は，東本州由来が多かったとい う．

PFGE の泳動パターンと他の表現型の結果との

比較では，

β

-lactamase 陰性であった A 病棟由来

の 1 株（No. 6）は a のパターンをとった．この株

は，

β

-lactamase 産生遺伝子の一部が欠落している

ものと推定されるが，PFGE による比較的大きな

染色体 DNA のバンドには差が出にくいことによ

るものと解釈される．他方では，やはり A 病棟由

来の No. 7 株のように，PFGE 泳動パターンは明

らかに異なりながら（b），抗菌薬感受性を含む他

の表現型は同じ病棟由来の他の株と同様のものも

存在した．院内感染対策における疫学的指標とし

て，PFGE に加えて抗菌薬感受性パターンを含む

他の表現型を組み合わせて比較

^17）

することによ

り，より正確な疫学情報が得られる場合があるも のと思われる．

また，PFGE は耐性菌株の施設内伝播経路を明 らかにする有用な手段である

^18）19）

が， これまでは多 くの施設で耐性菌株の蓄積後に，後方視的に検討 されることが多かった．今後，PFGE を real time に院内感染対策に役立てるシステム作りが望まれ る．

また，最近は VRSA の存在が指摘され，田端 ら

^20）

および Hiramatsu

^21）

は，VRSA 感染症の治療 に ABK を用いた併用療法が有用であったことを 報告している．MRSA 感染症における治療薬剤を 維持するためにも，各医療施設において ABK 耐 性 MRSA の動向を監視し， 施設内感染防止に努め ることが必要と考える．

稿を終えるにあたり，ご協力いただいた明治製菓薬品総 合研究所に御礼申し上げます．

この論文の要旨は，第 47 回日本感染症学会東日本地方 会総会（平成 10 年，東京）にて，発表した．

文 献

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50.

Epidemiological Study of Arbekacin-Resistant, Methicillin Resistant

Staphylococcus aureus

in Saitama Medical School Hospital

Tsutomu YAMAZAKI

^1）2）

, Kazuhiro ENDO

^2）

, Kazunori TOMINAGA

^2）

, Masataka FUKUDA

^2）

, Shigefumi MAESAKI

^1）2）

, Giichi HASHIKITA

^2）3）

＆ Akira ITABASHI

^3）

1）Department of Infectious Diseases and Infection Control,^2）Infection Control Team,

3）Department of Laboratory Medicine, Saitama Medical School

Arbekacin-resistant , methicillin-resistant

Staphylococcus aureus

was frequently isolated in Sai- tama Medical School Hospital during 1996 and 1998. The minimum inhibitory concentration for ABK was 8

µ

g

!

ml in 14 strains, 16

µ

g

!

ml in 6 strains, and 32

µ

g

!

ml in 2 strains. The maximum isolation rate of these resistant strains in one month was 8％．Use of ABK in the hospital did not increase dur- ing the same period. The infection control team（ICT）of the hospital recognized the increase of resis- tant strains and started intervention for the hospital staff. The ICT instructed the staff of each ward to follow standard precautions for the prevention of nosocomial infections and the risk of ABK- resistant MRSA was explained repeatedly. Thereafter, the isolation rate decreased to 3％．

An epidemiological study was done using 22 strains of ABK-resistant MRSA that were isolated in this period. The strains originated from different patients and from 10 different wards, which were designated as wards A to J. Eight strains were isolated from surgical ward A, followed by the other wards（ward B：3, C：2, D：2, E：2, F：1, G：1, H：1, I：1, J：1） . The specimens from which ABK- resistant MRSA were isolated were as follows, ：sputum：4, wound：4, decubitus ulcer：4, urine：

2, pus：2, blood：1, central venous catheter：1, drainage tube：1, tracheal aspirate：1, skin： 1, stool： 1. Several investigations were done using these strains. Sensitivity tests for ABK , VCM , MINO, LVFX, FOM, IPM were performed by the standard method of the Japan Society for Chemo- therapy. Coagulase types were determined. Production of toxic shock syndrome toxin-1（TSST-1）, enterotoxin, and

β

-lactamase was assayed. Pulse-field gel electrophoresis （PFGE） using

Sma

I was also done and differences were compared.

Seven of the 8 strains from ward A showed the same drug sensitivity profile and biological phe- notype. Two of the 3 strains from ward B and 2 strains from ward C were also identical by these methods. Six of the 8 strains from ward A were also identical by PFGE. These 6 isolates showed the same drug sensitivity pattern, same coagulase type, and same production of TSST-1 and enterotoxin.

Two other strains from ward B, one strain from ward F, and one from ward I also showed the same PFGE pattern, drug sensitivity profile, and toxin profile as the 6 strains from ward A.

Our data show that the same strains were transmitted around the hospital during the study pe- riod, although serious nosocomial infections due to ABK-resistant MRSA were avoided. Thus, inter- vention by the ICT in each ward was effective. ABK-resistant MRSA should be recognized as an im- portant hospital pathogen and should be surveyed consistently.

〔J.J.A. Inf. D. 78：305〜311, 2004〕