36 シンポジウム
〔遊山繕52第鶴61母君〕
Agingと疾病
3）加齢に伴う免疫応答の変化
東京女子医科大学 ウチ ヤマ内 山
微生物学教室 タケ ピコ竹 彦
（受付 昭和60年11月5日） Immune Response and AgingTakehiko UCHIYAMA
Department of Microbiology， Tokyo Women’s Medical College
It is well known that aging， either in human and experimental animals， is assoiated with change in patterns of immune resporlses． Aging has been reported to result in a decrease in antibody production to
foreign antigens and in T−cell mediated immune responses such as resistance to acterial infection， delayed cutaneous hypersensitivity or graft rejection． In contrast， auto−antibodies are more easily
produced with aging． Auto−anti−idiotypic antibodies， like autoantibodies in general， are also produced in greater amounts in old mice． These abnormalities may reflect disordered regulation of immune responses in aged humans and animals．
はじめに 免疫システムは細菌やウイルス等の感染抵抗性 の獲得，外来抗原に対する種々のタイプのアレル ギー，臓器移植の抵抗性等の基本的メカニズムと して働いている．生体に存在する免疫リンパ球ク ローンは，しかし，生体外の抗原物質ばかりでな く，生体内に存在する自己抗原に対しても応答性 を保持している．この免疫応答性は加齢に伴って 量的にも質的にも変化して行く．免疫応答の変化 は外来抗原ぽかりなく生体内自己抗原に対しても 観察される．加齢に並行して見られる組織の構築 上，機能上の変化は受動的過程ではなく，むしろ 積極的自己崩壊の過程であり，加齢に伴う免疫応 答性はこの過程に何らかの役割を担っているとい う考えがあるD．加齢に伴って見られる免疫応答 の変化について優れた研究書があるが2），筆者な りに考えをまとめて紹介して見たい． 1回忌システムを構成する組織の加齢に伴う 変化 免疫システムは，抗体産生を担当するB細胞と， 免疫の増強と抑制を調節する調節性T細胞や，遅 延型過敏症や細胞障害活性等の細胞性免疫を担当 するT細胞等の免疫リンパ球と，抗原を処理し， これをリンパ球に提示するマクロファージから構 成される．胸腺は骨髄に由来する未成熱T細胞が 成熟T細胞へ分化をとげる場となる組織であり， また数種の胸腺ホルモン様ペプチドの産生臓器で ある．この胸腺の重量や胸腺内リンパ球数は性的 成熟期（約15歳）をピークとして増大し，その後 加齢に伴って縮小していく3）．そして，45∼50歳台 では胸腺リンパ球数は最大時の約15％となる．実 験動物でも同様の変化が見られる4）．血中胸腺ホ ルモン濃度庵胸腺組織の変化に伴って減少してい く5）．ヒト末梢血中のB細胞やT細胞の変化は明 確ではない．調節性T細胞中の増強性T細胞と抑 制性T細胞サブセット間の比率は，加齢に伴って 変化するという観察があるが6），大きい変化はな いという観察も報告されている． 2非特異的マイトージェンに対するリンパ球 の応答性の変化 一150一
37 表1 加齢に伴う免疫応答の変化 血清γ一グ・ブリソ濃度 不変 T細胞依存性抗原に対する抗体産生 低下 T細胞非依存性抗原に対する抗体産生 低下 マイトージェンに対するB細胞の分裂反応 低下 B細胞の免疫寡容の誘導 困難 抗体産生 産生される抗体の親和性 低下 自然抗体，赤血球型抗原に対する抗体産生 低下 B細胞のIa， FcR，μ，γ，α鎖 減少 自己抗体の産生，自己抗体産生細胞の出現 増加 抗イディオタイプ抗体産生 増加 良性M蛋白濃度 増加 抗γ一グロブリンに対するB細胞の分裂反応 尤進 NK細胞活性 不変 胸腺の重量 減少 ヘルパーT細胞活性 低下 丁細胞反応 リンフォカイン産生 低下 細胞障害性Tリンパ球活性 低下 遅延型過敏症，感染症に対する低抗性 低下 リンパ球混合培養（autologous， homologous MLR） 不定 非特異的マイトージェンに対する応答性 低下 抑制性T細胞活性 充進 非特異的マイトージェンに対するマウスやヒト リンパ球の細胞増殖反応は加齢に伴って減少する ことが多い．しかし，ヒトB細胞の抗γ一グロブリ ン抗体刺激に対する応答性は老齢者では若年者よ り充進ずる7）．一方マウスB細胞はlipopolysac− charide（LPS）に対する応答野は加齢に伴って減 少していく．T細胞のマイトージェンに対する応 答性は，ヒトやマウスとも，concanavalin A（Con A）やphytohemagglutinin（PHA）等の植物性マ イトージェンに対しても，またT細胞由来リン フォカインであるイソターロイキソー2（IL−2）刺 激に対しても，加齢に伴って減少する．IL−2産生も 同様に低下していく8）． 3外来性抗原刺激に対する特異免疫応答の加 齢に伴う変化 免疫応答の反応様式は抗体産生を主体とする体 液性免疫と，T細胞反応を主体とする細胞性免疫 に大きく分類される．マウスB細胞のT細胞非依 存性抗原9）10）に対する抗体産生は加齢に伴って 徐々に減少する．ヒトでは，テタヌストキソイド 刺激による抗体産生が若年者に比較して，高齢者 でかなりの減少が見られる11）． 細胞性免疫，例えば，遅延型過敏反応，腫瘍移 植片拒否反応，種々の微生物感染抵抗性の獲得等 の反応が加齢に伴って低下する．1例目して，カ ンジダ，PPD， SK−SD，ムンプス， トリコフィト ンの5種の抗原のうち，2種以上には反応を示さ ないものは，若年者では0％であり，老齢老では 約60％を占め，さらに，これらの抗原に低反応性 を示す老齢者は2年後に高い死亡率を示した12）． 4 自己抗原に対する免疫応答の加齢に伴う変 化 免疫システムは生体に内在する自己抗原を抗原 を常に見詰めており，縦横に張り巡らされた調節 ネットワークにより免疫応答の恒常性が維持され ていると考えられている．外来抗原に対する免疫 応答は加齢に伴って減少することが明らかになっ たが，自己抗原に対する免疫応答はどのように変 化するであろうか．ヒトの場合，抗サイログロブ リン抗体，抗DNA抗体，リウマチ因子（免疫グ・ プリンFc部に対する抗体）のうちのいずれかの 自己抗体が出現する率は40歳以下では5％以下で あるが，加齢に伴って出現率は増加し，80歳台の
老齢者ではそれぞれの自己抗体の出現率は
20∼40％へと増加する13）．また，抑制性T細胞に特 異性を示す自己抗体の出現が老齢者に観察され る．実験動物を用いた研究では，抗イディオタイ プ抗体が加齢と共に増加することが知られてい る．TNP一ウシγ一グロブリンやTNP−Ficoll抗原 刺激に対する抗TNP抗体産生は加齢と共に減少するが，抗TNP抗体のTNP抗原結合部位の持
つ抗原性一イディオタイプーに対する抗体（抗イ ディオタイプ抗体）は抗TNP抗体とは逆比例し て増加していく14）．自己主要組織適合抗原中のIa抗原に対するT細胞の増殖反応一autologous
mixed lymphocyte reaction一は免疫学的に大き
な意味のある現象と考えられるが15），この反応は 加齢に伴って増加する．特に女性に著明，という 観察16）と低下するという観察17）があって，まだ定 説を見ない． 5加齢に伴う免疫応答の変化のメカニズムの 考察 加齢に伴って，外来抗原に対する免疫応答は減 少するが，自己抗原に対しては増加することが明 らかにされて来た．この免疫応答の変化のメガニ 一151一
38 ズムはどのように考えることが出来るだろうか． 免疫システムは常に骨髄の中で増殖するリンパ球 前駆細胞の供給により活性化を受けている．それ 故に，老齢者で免疫応答が低下するのは，リンパ 球前駆細胞に何らかの欠陥があるためと考えるこ とが出来る．また他方，前駆細胞レベルでは変化 はなく，リンパ球前駆細胞が末梢リンパ球組織で 成熟する過程で若年と老年という異なる免疫環境 で異なる影響を受けるため，リンパ球クローンの 分布に変化が生じると考えることも出来る．これ までの実験結果は第2の考えを支持しているよう である．老齢マウスや若いマウスの骨髄細胞を放 射線照射により免疫能を破壊したマウスに移入し て，その後の免疫能の回復を見れば，どちらの骨 髄細胞を移入された群もほぼ同程度の応答性を示 す18）．また，外来抗原に対する応答性や抗イディオ タイプ抗体の加齢に伴う変化はT細胞レベルで調 節されていることが示されている19）20）． 近年，免疫応答のメカニズムの解析が急ピッチ ですすんでおり，老化現象と免疫システムの関連 性もより明らかになってくると思われる．表1と して加齢に伴う免疫応答の変化の既知の現像につ いて示した． 本論文は昭和60年9月28日東京女子医科大学学会 第51回総会において発表した． 文 献
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