博 士 （ 薬 学 ） 清 水 一 彌
学 位 論 文 題 名
ニッケル錯体を用いたアルキンヘの二酸化炭素固定化 反応の開発及び生物活性化合物合成への応用
学位論文内容の要旨
二 酸 化 炭 素(C02)は 地 球 上 に 豊 富 に 存 在 し 、 安 価 で 有 用 な 炭 素 資 源 と し て 利 用 で き る 可 能 性 が あ る が 、 化 学 的 に 不 活 性 な 気 体 で あ る た め そ の 利 用 は 限 ら れ た 範 囲 に 留 ま っ て い た 。 一 方Ni(0)錯 体 を 用 い る と 二 酸 化 炭 素 は ア ル キ ン な ど の 炭 素 ‐ 炭 素 多 重 結 合 と 容 易 に 反 応 す る こ と が 知 ら れ て い る 。 す な わ ち 化 学 量 論 量 のNi(0)錯 体 存 在 下 、 末 端 ア ル キ ン と1気 圧 のC02 を 反 応 さ せ る と オ キ サ ニ ッ ケ ラ サ イ ク ル が 生 成 す る 。 こ の オ キ サ ニ ッ ケ ラ サ イ ク ル は 分 子 内 にNi‑0結 合 を 持 っ た め 、 ト ラ ン ス メ タ ル 化 反 応 な ど を 適 用 す る な ら ぱ さ ら な る 反 応 へ と 利 用 で き る 可 能 性 が あ る 。 そ こ で 著 者 は 、 こ の オ キ サ ニ ッ ケ ラ サ イ ク ル を 利 用 し た 汎 用 性 の 高 い二 酸化炭 素固定 化反応 の開発 を目 指し、 研究に 着手し た。
は じ め に1当 量 のNi(cod)z及 び2当 量 のDBU存 在 下 、 フ ェ ニ ル ア セ チ レ ン と （ ニOzと か ら 生 成 さ せ た オ キ サ ニ ッ ケ ラ サ イ ク ル にMe2Znを 反 応 さ せ ト ラ ン ス メ タ ル 化 反 応 を 試 み た と ころ 、当初 の予想 通ルア ルキン にC02及びM衄n由来 のMc基 が導入 され、
（め う―phenyl‐2‐but｜Bnoicacidが位置及び立体選択的に得られた。続いて本反応の適用範囲の拡，
大 を 目 指 し 検 討 を 行 っ た と こ ろ 、 本 反 応 に は 種 々 の 末 端 ア ル キ ン が 利 用 可 能 で あ る こ と が わ か っ た 。 さ ら に 本 反 応 は 用 い る 有 機 亜 鉛 試 薬 の 選 択 に よ り 、 カ ル ボ キ シ ル 基 の シ ス 位 に 種 々 の置 換基を 導入で きる。
次 に 著 者 は 先 の 反 応 の 生 成 物 がqp‐ 不 飽 和 カ ル ボ ン 酸 で あ る こ と に 着 目 し 、 本 反 応 及び 分 子 内 ヘ テ ロ マ イ ケ ル 付 加 反 応 を 利 用 し た へ テ ロ 環 構 築 法 の 開 発 を 行 っ た 。 す な わ ち 、 オ ル ト 位 に シ ロ キ シ メ チ ル 基 を 有 す る フ ェ ニ ル ア セ チ レ ン を 基 質 と し て 二 酸 化 炭 素 固 定 化 反 応 を 行 い 、 生 成 物 をCH2N2で エ ス テ ル 化 し た 後 シ リ ル 基 を 脱 保 護 し た と こ ろ ． 脱 保 護 の 条 件 下 に て 分 子 内 ヘ テ ロ マ イ ケ ル 付 加 反 応 が 進 行 し 、 目 的 と す る イ ソ ベ ン ゾ フ ラ ン 誘 導 体 が 得 ら れ た 。 本 反 応 は 含 窒 素 ヘ テ ロ 環 の 構 築 に も 適 用 可 能 で あ る 。 ま た 本 反 応 の 生 成 物 は 分 子 内 に 四 置 換 炭 素 を 有 し て お り 、 そ の 四 置 換 炭 素 上 に 有 機 亜 鉛 試 薬 由 来 の 種 々 の 置 換 基 を 導 入 す る こ と が 可 能 と 考 え ら れ る 。 そ こ で 本 反 応 を天 然 物 合 成 へと 応 用 す べ く、I三rリbrocadneの 合 成を 行 った 。l三ry山ro閲dneは 分 子 内に イ ソ キ ノ リン 骨 格 （C，D環 ） と イ ンド ー ル 骨 格 （A，B環）を 持 ち 、ABC環 が5位 の 四 置 換 炭 素 で 接 合 し た ユ ニ ー ク な 構 造 を 有 す る 。 著 者 は 本 ヘ テ ロ 環 構 築 法 を 利 用 し てEr舛 職dneのC，D環 及 び5位 の 四 置 換 炭 素 を 構 築 し 、 そ の 後Ru錯 体 を 用 い た 閉 環 メ タ セ シ ス 反 応 に よ っ てA、B環 を 構 築 す る とbゝ う 逆 合 成 解 析 を 行 い 、 こ の 逆 合 成 解 析 に 基 づ ぃ て 市 販 の6． プ ロ モ ピ ベ ロ ナ ー ル か ら15工 程 、 全 収 率9％ でE叩hfocad驚
の 合 成 に成功 した。 ―939―
と ころ で先 の二 酸 化炭 素固 定化 反 応の 基質 とし て内 部 アル キン を用 いる な らば 四置換オ レフ イン が得 られ る と考 えら れる が 、この場合中間体として生成 するオキサニッケラサイク ルに は2つの 位置 異性 体が 考 えら れる 。従 って 四 置換 オレ フアン を位置選択的に合成するに は 、 こ れ ら の 中 間 体 の片 方の みを 位 置選 択的 に生 成 させ る必 要が ある 。 著者 はTMS基 を持 つアルキンを基質とするならぱC02がTMS基のB位に導入されると考え、
l‑(trimethylsilyl)‑4‑phenyl‑l‑butyneを基質として反 応を行ったが、予想とは異なりTMS基の Q位にC02が導入された四置換オレフインが主生成物として得られた。
ま た 本 反 応 は そ の 機構 上、 系内 でNi(0)が 再生 して いる はず で あり 、本 反応 は 触媒 量の Ni(0)錯 体で 進行 する 可能 性 があ る。 そこ で本 反 応の 触媒 化を目 指し、20 moI％のNi(cod)z と40 moI％のDBU及び3当 量のMe22n存 在下 、l‑(trimethylsilyl)4phenyl‑l‑butyneと（ニOz との 反応 を行 った が 、原 料を96%回収 するのみであった。おそら く本来はNiく0）の配位子で あ るDBUがMe22nに 配 位 し て し ま い 、 反 応 活 性 種 であ るNi(dbu)zが生 成せ ず、 そ のた めオ キサ ニッ ケラ サイ ク ルが 生成 しな い ので はな いか と考 え られ た。 そこ で本 反 応に 過剰量の DBUを 用 い る な ら ぱ 本 反 応は 触媒 量のNi(0)で 進行 す るの では ない かと 考 え、10当 量のDBU を用 いて 反応 を試 み たと ころ 、四 置 換オ レフ ィン が91％ の収 率で 得ら れ、 こ こに 本反応の 触媒条件を確立することに成功した。
同 様 の 条 件 下 、 ア ルキ ン上 にTMS基 を有 す る種 々の 基質 を用 い て反 応を 行っ た とこ ろ、
い ず れ の 場 合 もC02は TMS基 の ． Q位 に 導 入 さ れ る こ と が わ か っ た 。 一 方 、 1 ‑ter t‑butyl‑4‑phenyl‑1 ‑ butyneを基質として反応を行ったところ、反応の位置選択性に劇的な 変 化 が 生 じ た 。 す な わ ちC02がt‑Bu基 のp位 に 導 入さ れた 四置 換 オレ フイ ンが 単 一生 成物 とし て81％の 収率 で 得ら れた 。こ の 結果 はア ルキ ン上 の 置換 基が 本反 応の 位 置選 択性に大 きく 影響 する こと を 示唆 して いる 。 そこでアルキン上の置換基に ついて種々検討を行ったと ころ 、本 反応 の位 置 選択 性は オキ サ ニッケラサイクル中間体の熱 力学的安定性に支配されて いる こと がわ かっ た 。す なわ ちア ル キン上の置換基の電子的な効 果がオキサニッケラサイク ルの 熱力 学的 安定 性 に影 響を 与え 、 熱力学的により安定なオキサ ニッケラサイクルを経て生 成する四置換オレフィンが本反応の主生成物となると考えられる。
そ こ で 著 者 は 、 本 四置 換オ レフ ィ ン合 成法 を利 用 したTamoxifenの 合成 を行 っ た。 まず Pヨー ド フェ ノー ルの 水酸 基 に2‑(N,N‑ジヌチルアミノ）工チル基 を導入した後、フウニルア セチ レン との 薗頭 反 応を 行い 四置 換 オレ フア ン合 成法 の 基質 とな るア ルキ ン を合 成した。
Ni(0)触 媒 存 在 下 こ の ア ルキ ンとPh22n及 びC02と の反 応を 行っ た とこ ろ、 アル キ ンに カル ポキシル基とPh基が位置選択的に導入され、目的とする(E)‑methyl
3‑(4‑(2‑(dimethylamino)ethoxy)phenyl) ‑23‑diphenylacrylateが63%の収率で得られた。この場合 もや はル アル キン 上 の置 換基 の電 子 的な 効果 が反 応の 位 置選 択性 に影 響を 及 ぼし たものと 考え られ る。 得られたェステル体を還 元しアルコール体とした後 、Dess‑Martin酸化、Wittig 反応 、生 成し た末 端 オレ フア ンの 接 触水 素化 を経 てTamoxifenを 合成することに成功した。
‑ 940ー
学位論文審査の要旨
学 位 論 文 題 名
ニッケル錯体を用いたアルキンヘの二酸化炭素固定化 反応の開発及び生物活性化合物合成への応用
二酸化 炭素(C02) は地球 上に豊 富に存在 し、安価 で有用 な炭素資 源とし て利用で きる可 能性 があるが 、化学的に不活性な気体であるためその利用は限られた範囲に留まっていた。
一方
Ni(0)錯 体を用い ると二酸 化炭素 はアルキンなどの炭素‐炭素多重結合と容易に反応す るこ とが知ら れてい る。すな わち化 学量論量 の
Ni(0)錯体存在 下、末端アルキンと1 気圧の
C02を 反応させ るとオ キサニッ ケラサ イクルが 生成す る。この オキサニ ッケラ サイクル は 分 子 内に
Ni‑0結 合 を持 っ た め、 トラン スメタル 化反応 などを適 用する ならば、 更に官能 基化 が可能と なるは ずである 。清水 一彌氏は 、この オキサニ ッケラサイクルの反応性に着 目し ，これを 利用した汎用性の高い二酸化炭素固定化反応の開発を目指し、研究を行った。
清水 氏 は 、1 当 量 の
Ni(cod)2及び
2当 量の
DBU存 在 下 、フ ェ ニ ルア セ チ レン と
C02と か ら 生成 させたオ キサニ ッケラサ イクル にMe22n を 反応さ せ、トラ ンスメ タル化反 応を試み た と こ ろ 、 当 初 の 予 想 通 ル ア ル キ ン に
C02及 び
Me22n由 来 の
Me基 が 導 入 さ れ 、
(E)‑3‑phenyl‑2‑butenoic acidが位置及び立体選択的に得られることを見い出した。続いて、
本反 応の適用 範囲の 拡大を目 指し検 討を行な い、本 反応には 種々の末端アルキンが利用可 能で あること を明ら かとした 。本反 応の特徴 として 、用いる 有機亜鉛試薬の選択によりカ ルポキシル基のシス位に種々の置換基を導入できる点にある。
次に清水氏は、先の反応の生成物がa.,f3 ‑ 不飽和カルポン酸であることに着目し、本反応 の 生 成物 に 対 し分 子 内 ヘテ ロ マイ ケル付加 反応を適 用した へテロ環 構築法 の開発を 行っ た。 すなわち 、オル ト位にシ ロキシ メチル基 を有す るフェニ ルアセチレンを基質として二 酸 化炭 素固定化 反応を 行い、生 成物を
CH2N2でエ ステル 化した後 シリル 基を脱保 護したと ころ 、脱保護 の条件 下にて分 子内ヘ テロマイ ケル付 加反応が 進行し、目的とするイソベン ゾフ ラン誘導 体が得 られた。 本反応 は含窒素 ヘテ口 環の構築 にも適用可能である。また本 反応 の生成物 は分子 内に四置 換炭素 を有して おり、 その四置 換炭素上に有機亜鉛試薬由来 の種 々の置換 基を導 入するこ とが可 能と考え られる 。そこで 本反応を天然物合成へと応用 すべく、
Erythrocarineの合成を行った。
Erythrocarineは分子内にイソキノリン骨格(C ，
D環）
ー941−
洋
一 保
一
美
俊
精
藤
本 橋
村
佐
橋 高
中
授
授 授
授
教
教
教 教
助
査
査 査
査
主
副 副
副
と イ ン ド ー ル 骨 格
(A，
B環） を持 ち、
ABC環 が5 位の 四置 換 炭素 で接 合し たユ ニー クな 構 造 を有 す る。 清水 氏は 、本 ヘテ口環構築法を利用してErythrocarine の
C，D 環及び5 位の四 置 換 炭 素 を 構 築 し 、 そ の 後
Ru錯 体 を 用 い た 閉 環 メ タセ シ ス反 応に よっ てA 、
B環 を構 築 す るという逆合成解析を行い、こ の逆合成解析に基づいて市販の6 ―ブロモピベロナールか ら15 工程、全収率9% で
Erythrocarineの合成に成功した。
とこ ろ で先 の二 酸化 炭素 固定化反応の基質として内部アル キンを用いるならば四置換オ レ フイ ン が得 られ ると 考え られるが、この場合中間体として 生成するオキサニッケラサイ ク ルに は
2つ の位 置異 性体 が考 えら れ る。 従っ て四 置換オレ フインを位置選択的に合成す る には、これらの中間体の片方の みを位置選択的に生成させる必要がある。清水氏は、TMS 基 を 持 つ ア ル キ ン を 基 質 と す る な ら ぱ
C02が
TMS基 の
p位 に 導 入 さ れ る と 考 え
l‑(trimethylsilyl)‑4‑phenyl‑l‑butyneを基質として反応を行ったが、予想とは異なりTMS 基の
a位 にC02 が導 入さ れた 四置 換オ レフ イン が主 生成 物と して 得ら れ た。 また 本反 応はその 機 構上 、 系内 でNi(0) が再 生して いるはずであり、本反応は触媒量のNi(0) 錯体で進行する 可能 性がある。そこで本反応の触媒化を目指し、20 mol ワ。のNi(cod)2 と
40 molワ。のDBU 及 び3 当量の
Me22n存在下、1 ―(trimethylsilyl)‑4‑phenyl‑l‑butyne とC02 との反応を行ったが、
原 料 を
96%回 収 す る の み で あ っ た 。 お そ ら く 本 来 は
Ni(0)の配 位子 であ るDBU が
Me22nに 配 位し て しま い、 反応 活性 種であるNi(dbu)2 が生成せず、そ のためオキサニッケラサイク ル が 生 成 し な い の で は ない か と考 えら れた 。そ こで 本反 応に 過剰 量の
DBUを 用い るな ら ば 本反 応 は触 媒量 のNi(0) で進 行す る ので はな いか と考 え、
10当 量の
DBUを 用い て反応を 試 みた と ころ 、四 置換 オレ フインが91 ％の収率で得られ、こ こに本反応の触媒条件を確立 することにも成功した。
同様 の 条件 下、 アル キン 上に
TMS基 を有 する 種々 の基質を 用いて反応を行ったところ、
い ず れ の 場 合 も
C02は
TMS基 の
a位 に 導 入 さ れ る こ と が わ か っ た 。 一 方 、
1 ‑ter t‑butyl‑4‑phenyl‑l ‑butyneを基質として反応を行ったところ、反応の位置選択性に劇的 な 変化 が 生じ た。 すな わち
C02がt‑Bu 基の
p位 に導 入さ れた 四置 換 オレ フィ ンが 単一生成 物 とし て
81%の収 率で 得ら れた 。こ の 結果 はア ルキ ン上の置 換基が本反応の位置選択性に 大 きく 影 響す るこ とを 示唆 している。そこでアルキン上の置 換基について種々検討を行っ た とこ ろ 、本 反応 の位 置選 択性はオキサニッケラサイクル中 間体の熱力学的安定性に支配 さ れて い るこ とが わか った 。すなわちアルキン上の置換基の 電子的な効果がオキサニッケ ラ サイ ク ルの 熱力 学的 安定 性に影響を与え、熱力学的により 安定なオキサニッケラサイク ル を 経 て 生 成 す る 四 置 換 オ レ フ イ ン が 本 反 応 の 主 生 成 物 と な る と 考 え ら れ る 。
更に 清 水氏 は、 本四 置換 オレ フイ ン合 成法 を利 用し たTamoxifen の合成を行った。まず
p‐ヨードフェノールの水酸基に2‑(N,N‑ ジメチルアミノ）エチル基を導入した後、フェニルア セ チレ ン との 薗頭 反応 を行 い四置換オレフィン合成法の基質 となるアルキンを合成した。
Ni(0)
触 媒存 在下 この アル キンと
Ph22ri及びC02 との反応を行 ったところ、アルキンにカル ポキシル基とPh 基が位置選択的に導入され、目的とする(E)‑methyl 3‑(4 −(2‑(dimethylamino)‑
ethoxy)phenyl)‑2
，3 ―diphenylacrylate が63 ％の収率で得られた。この場合もやはルアルキン上 の 置換 基 の電 子的 な効 果が 反応の位置選択性に影響を及ぼし たものと考えられる。得られ た ェステル体を還元しアルコール 体とした後、Dess‑Martin 酸 化、Wittig 反応、生成した末 端 オ レ フ イ ン の 接 触 水 素 化 を 経 て
Tamoxifenを 合 成 す る こ と に 成 功 し た 。
‑ 942―
以上の成果は、これまで炭素資源としての利用が未開拓であった二酸化炭素をニッケル 触媒によって有機化合物内へと取り込み、立体選択的なオレフイン合成を可能としたもの であり、また自身が開発したそれらの反応を鍵反応として用い、種々の生物活性化合物の 合成をも達成した独創性の高いものである。よって、本審査委員会は清水氏の研究成果に 対 し 、 博 士 （ 薬 学 ） の 学 位 を 授 与 す る に 十分 値 す る と 評 価 す る も の で あ る 。
‑ 943―
