厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業））
A：研究目的 Myostati 発現する
るサイトカインである。
receptor IIB (ActR IIB)
存性/非依存性経路を活性化し、筋分化や筋 肥大を誘導する遺伝子群の発現を抑制し、筋 線維萎縮を促す。
今回、私たちは、
る骨格筋損傷マウスモデルと炎症性ミオパ チーの生検筋の筋再生過程における
とActR IIB
の臨床的意義を解明した。
B：研究方法
① 生後8- 筋群にCTX
スモデルを作製した。
sacrificeし、損傷部の病理学的変化を、
ActRIIB, myosin myosin-he (MHC-d)
りに生食を投与したマウスを対照群とし同様 の検討を行った。
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業））
骨格筋再生過程における
研究協力 共同研究者
：研究目的
Myostatin (MSTN)
発現する TGFβスーパーファミリーに属す
るサイトカインである。
IIB (ActR IIB)
非依存性経路を活性化し、筋分化や筋 肥大を誘導する遺伝子群の発現を抑制し、筋
を促す。
今回、私たちは、C
骨格筋損傷マウスモデルと炎症性ミオパ チーの生検筋の筋再生過程における
ActR IIBの発現を病理学的に検討し、そ の臨床的意義を解明した。
：研究方法
-12週のC57BL/6
CTX (10μM）を投与し、筋損傷マウ スモデルを作製した。
し、損傷部の病理学的変化を、
IIB, myosin-heavy chain slow (MHC heavy chain
d) 抗体を用い検討した。
りに生食を投与したマウスを対照群とし同様 の検討を行った。
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 希少難治性筋疾患に関する調査研究班
骨格筋再生過程における
研究協力者：
村田顕也
共同研究者：髙橋麻衣子
和歌山県立医科大学
(MSTN)は、骨格筋に特異的に スーパーファミリーに属す るサイトカインである。MSTN
IIB (ActR IIB)と結合後
非依存性経路を活性化し、筋分化や筋 肥大を誘導する遺伝子群の発現を抑制し、筋
Cardiotoxin
骨格筋損傷マウスモデルと炎症性ミオパ チーの生検筋の筋再生過程における
を病理学的に検討し、そ の臨床的意義を解明した。
C57BL/6マウスの大腿内転
）を投与し、筋損傷マウ スモデルを作製した。CTX投与
し、損傷部の病理学的変化を、
avy chain slow (MHC avy chain developmental 抗体を用い検討した。
りに生食を投与したマウスを対照群とし同様
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 希少難治性筋疾患に関する調査研究班
骨格筋再生過程における
村田顕也
髙橋麻衣子
和歌山県立医科大学
は、骨格筋に特異的に スーパーファミリーに属す は、activin 後、Smad依 非依存性経路を活性化し、筋分化や筋 肥大を誘導する遺伝子群の発現を抑制し、筋
ardiotoxin (CTX)によ 骨格筋損傷マウスモデルと炎症性ミオパ チーの生検筋の筋再生過程における MSTN を病理学的に検討し、そ
マウスの大腿内転
）を投与し、筋損傷マウ 投与1,2,3週後に し、損傷部の病理学的変化を、MSTN avy chain slow (MHC-s),
developmental 抗体を用い検討した。CTX の代わ りに生食を投与したマウスを対照群とし同様
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 希少難治性筋疾患に関する調査研究班
骨格筋再生過程における Myostatin
髙橋麻衣子、中山宜昭 和歌山県立医科大学
は、骨格筋に特異的に スーパーファミリーに属す activin
依 非依存性経路を活性化し、筋分化や筋 肥大を誘導する遺伝子群の発現を抑制し、筋
によ 骨格筋損傷マウスモデルと炎症性ミオパ MSTN を病理学的に検討し、そ
マウスの大腿内転
）を投与し、筋損傷マウ 週後に MSTN,
s), developmental
の代わ りに生食を投与したマウスを対照群とし同様
②炎症性ミオパチー（封入体筋炎、皮膚筋炎）
の生検筋を用いて同様の病理学的検討を行 った。
C：研究結果
① CTX Type 1
胞質にに発現していた。（図
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 希少難治性筋疾患に関する調査研究班 分担研究報告書
Myostatin および関連蛋白の検討
中山宜昭、森めぐみ 神経内科
②炎症性ミオパチー（封入体筋炎、皮膚筋炎）
の生検筋を用いて同様の病理学的検討を行 った。
：研究結果 筋損傷モデル CTX非投与群：
Type 1陰性の萎縮筋線維の筋細胞膜と筋細
胞質にに発現していた。（図
図1．正常対象の病理学的検討 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業））
分担研究報告書
および関連蛋白の検討
森めぐみ、伊東秀文 神経内科
②炎症性ミオパチー（封入体筋炎、皮膚筋炎）
の生検筋を用いて同様の病理学的検討を行
筋損傷モデル
非投与群：MSTNと
陰性の萎縮筋線維の筋細胞膜と筋細 胞質にに発現していた。（図
．正常対象の病理学的検討 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業））
および関連蛋白の検討
伊東秀文
②炎症性ミオパチー（封入体筋炎、皮膚筋炎）
の生検筋を用いて同様の病理学的検討を行
とActR IIB 陰性の萎縮筋線維の筋細胞膜と筋細 胞質にに発現していた。（図1）
．正常対象の病理学的検討
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業））
②炎症性ミオパチー（封入体筋炎、皮膚筋炎）
の生検筋を用いて同様の病理学的検討を行
ActR IIBは、
陰性の萎縮筋線維の筋細胞膜と筋細
CTX 投与群：
MSTN と
（図2）、CTX ActR IIB
の内在核と筋細胞質に発現していた（図
投与群： CTX と ActR IIB
CTX損傷後 ActR IIBは、MHC-d
の内在核と筋細胞質に発現していた（図
図2 1week post CTX injury
図3 3week post CTX injury CTX 損傷後 1
IIB の発現は軽度であったが 損傷後3週間目には、
d陽性の再生過程 の内在核と筋細胞質に発現していた（図
1week post CTX injury
3 3week post CTX injury 1 週間目には、
の発現は軽度であったが 週間目には、MSTN 陽性の再生過程の筋線維 の内在核と筋細胞質に発現していた（図3，4）。
1week post CTX injury
3 3week post CTX injury 週間目には、
の発現は軽度であったが と 筋線維
）。
再生筋線維に占める は損傷後の時期を問わず また、
陽 性 を 呈 し た が 、 再 生 筋 線 維 に 占 め る MSTN
週後は
と経時的に変化した（表１）。
表１
図４
再生筋線維に占める は損傷後の時期を問わず
また、ActR IIB
陽 性 を 呈 し た が 、 再 生 筋 線 維 に 占 め る MSTN-ActR IIB
週後は8.4％、2週後は
と経時的に変化した（表１）。
表１ Myostatin, Myostatin/ActRIIB 陽性線維の割合
図４ Post CTX injury
再生筋線維に占める MSTN は損傷後の時期を問わず42
ActR IIB陽性筋線維は、常に
陽 性 を 呈 し た が 、 再 生 筋 線 維 に 占 め る ActR IIB共陽性線維の割合は、損傷
週後は24.1％、
と経時的に変化した（表１）。
Myostatin, Myostatin/ActRIIB 陽性線維の割合
Post CTX injury
MSTN 陽性線維の割合 42-49％であった。
陽性筋線維は、常に
陽 性 を 呈 し た が 、 再 生 筋 線 維 に 占 め る 共陽性線維の割合は、損傷
％、3週後は と経時的に変化した（表１）。
Myostatin, Myostatin/ActRIIB 陽性線維の割合
陽性線維の割合
％であった。
陽性筋線維は、常にMSTN 陽 性 を 呈 し た が 、 再 生 筋 線 維 に 占 め る 共陽性線維の割合は、損傷1 週後は18.3％
Myostatin, Myostatin/ActRIIB
② 生検筋 s-IBM : MSTN
性 の 再 生 筋 線 維 で Rimmed-
していなかった（図 に萎縮した筋線維でも 共陽性を示した（図
生検筋
MSTNとActRIIB 性 の 再 生 筋 線 維 で
-vacuole を有する筋線維では発現 していなかった（図5
に萎縮した筋線維でも 共陽性を示した（図6
図 5 s
図6 s-IBM ( ActRIIBは、
性 の 再 生 筋 線 維 で 発 現 し て い た が を有する筋線維では発現
5）。MHC-d に萎縮した筋線維でもMSTNと
6）。
s‑IBM
IBM (高度萎縮部分
は、 MHC-d陽 発 現 し て い た が を有する筋線維では発現 d陰性の高度 とActRIIBは
高度萎縮部分) 陽 発 現 し て い た が を有する筋線維では発現 高度 は
皮膚筋炎：
筋線維のうち、
おいて
（図
【考察 Myostati 発現する
る サ イ ト カ イ ン で IIB(ActR IIB)
存性経路を活性化し、筋分化や筋肥大を誘導 する遺伝子群の発現を抑制し筋萎縮を促す
（図 M
告はあるが、その受容体である 在についての報告はなされていない。
今回の 時の
経時的に変化し、
しも同一の筋線維に発現するとは限らず、
double
することが判明した。
皮膚筋炎：perifascicular atrophy 筋線維のうち、
おいてMSTNと
（図7）
考察】
Myostatin (MSTN) 発現する TGFβ る サ イ ト カ イ ン で IIB(ActR IIB)と結合
存性経路を活性化し、筋分化や筋肥大を誘導 する遺伝子群の発現を抑制し筋萎縮を促す
図8）。
MSTNは、Type 2
告はあるが、その受容体である 在についての報告はなされていない。
今回のCTX 時のMSTNと 経時的に変化し、
しも同一の筋線維に発現するとは限らず、
double-positive することが判明した。
perifascicular atrophy
筋線維のうち、MHC-d陰性の萎縮筋線維に とActRIIBは共陽性を示した
図 7
(MSTN)は、骨格筋に特異的に βスーパーファミリーに属す る サ イ ト カ イ ン で 、activin receptor
と結合後、Smad
存性経路を活性化し、筋分化や筋肥大を誘導 する遺伝子群の発現を抑制し筋萎縮を促す
Type 2線維に発現するとの既報 告はあるが、その受容体である
在についての報告はなされていない。
CTXの筋損傷モデルから、筋再生 とActRIIBの発現パターンは、
経時的に変化し、MSTNと
しも同一の筋線維に発現するとは限らず、
positive 線維の割合が経時的に変化 することが判明した。
perifascicular atrophyを来した 陰性の萎縮筋線維に
は共陽性を示した
皮膚筋炎
は、骨格筋に特異的に スーパーファミリーに属す activin receptor Smad依存性 存性経路を活性化し、筋分化や筋肥大を誘導 する遺伝子群の発現を抑制し筋萎縮を促す
線維に発現するとの既報 告はあるが、その受容体であるActRIIB 在についての報告はなされていない。
の筋損傷モデルから、筋再生 の発現パターンは、
とActRIIBは必ず しも同一の筋線維に発現するとは限らず、
線維の割合が経時的に変化 を来した 陰性の萎縮筋線維に
は共陽性を示した
は、骨格筋に特異的に スーパーファミリーに属す activin receptor
依存性/非依 存性経路を活性化し、筋分化や筋肥大を誘導 する遺伝子群の発現を抑制し筋萎縮を促す
線維に発現するとの既報 ActRIIBの局
の筋損傷モデルから、筋再生 の発現パターンは、
は必ず しも同一の筋線維に発現するとは限らず、
線維の割合が経時的に変化
また、生検筋の検討から、
生筋線維は、
れ、MSTN
性群に大別された。一方、
は、筋萎縮を免れた 陰性Type 1
性筋線維に大別できた。この IIB double positiv
perifascicular
萎縮した筋線維で発現していた。
以上のことから、筋傷害後、再生過程に る筋線維で
ActR IIB
に陥ることが推測
E：結論 MSTN
しているが再生過程の筋線維における両者 の発現は必ずしも一致していない。筋萎縮の 進行の予測には共陽性再生筋線維の割合を 検討することが重要である。
図8
また、生検筋の検討から、
生筋線維は、MSTN MSTN陽性群は更に 性群に大別された。一方、
は、筋萎縮を免れた Type 1線維とMSTN 性筋線維に大別できた。この IIB double positive
perifascicular atrophy
萎縮した筋線維で発現していた。
以上のことから、筋傷害後、再生過程に でまず、MSTN
IIBが発現した筋線維が最終的に萎縮 ことが推測された。
MSTNとActR IIB
しているが再生過程の筋線維における両者 の発現は必ずしも一致していない。筋萎縮の 進行の予測には共陽性再生筋線維の割合を 検討することが重要である。
Myostatinと
また、生検筋の検討から、MHC
MSTN 陽性と陰性群に大別さ 陽性群は更にActR II
性群に大別された。一方、MHC は、筋萎縮を免れたMSTN 陽性･
MSTN陽性･ActR 性筋線維に大別できた。この MSTN ActR
e 線維は、皮膚筋炎の atrophy やsIBM
萎縮した筋線維で発現していた。
以上のことから、筋傷害後、再生過程に MSTN が発現し、その後 が発現した筋線維が最終的に萎縮
された。
ActR IIBは筋線維萎縮に関係 しているが再生過程の筋線維における両者 の発現は必ずしも一致していない。筋萎縮の 進行の予測には共陽性再生筋線維の割合を 検討することが重要である。
とActRIIBの作用機序 MHC-d陽性再 陽性と陰性群に大別さ IIB陽性と陰 MHC-d陰性線維 陽性･ActR IIB ActR IIB陽 MSTN ActR 線維は、皮膚筋炎の sIBM の高度の 萎縮した筋線維で発現していた。（図9）
以上のことから、筋傷害後、再生過程にあ が発現し、その後 が発現した筋線維が最終的に萎縮
は筋線維萎縮に関係 しているが再生過程の筋線維における両者 の発現は必ずしも一致していない。筋萎縮の 進行の予測には共陽性再生筋線維の割合を
の作用機序 陽性再 陽性と陰性群に大別さ 陽性と陰 陰性線維 IIB 陽 MSTN ActR 線維は、皮膚筋炎の
の高度の
あ が発現し、その後 が発現した筋線維が最終的に萎縮
の発現は必ずしも一致していない。筋萎縮の
F：健康危険情報 なし
G：研究発表 論文発表 村田顕也
Brain and Nerve 66, 1385
H：知的所有権の取得状況（予定を含む）
１：特許取得２：実用新案登録 ３：その他
：健康危険情報 なし
：研究発表 論文発表
村田顕也, 伊東秀文：封入体筋炎の病態と原因
Brain and Nerve 66, 1385
：知的所有権の取得状況（予定を含む）
１：特許取得２：実用新案登録 ３：その他
：健康危険情報
伊東秀文：封入体筋炎の病態と原因
Brain and Nerve 66, 1385-1394, 2014
：知的所有権の取得状況（予定を含む）
１：特許取得２：実用新案登録 なし
伊東秀文：封入体筋炎の病態と原因
1394, 2014
：知的所有権の取得状況（予定を含む）
１：特許取得２：実用新案登録
伊東秀文：封入体筋炎の病態と原因.
：知的所有権の取得状況（予定を含む）
