複素環閉環条件の検討‑4

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複素環閉環条件の検討‑4

（1,4‑ベンゾオキサジン誘導体）

0

伊藤俊彦難1，岡村澄夫，赤川祐亮*2， 浦優平*3

一一一

ResearchintheSynthesisofHeterocycles-4

ToshihikoITo*1,SumioOKAMuRA,YuuSukeAKAGAwA*2andYuuheiMIuRA*3

(2003年11月21日受理）

1,4‑Benzoxazineswerereportedasthecompoundsofpharmacologicalandantimicrobial properties')． Weexaminedthesynthesisof6‑chloro‑3‑oxo‑2‑propyl‑1,4‑benzoxazinebythe

effectofphasetransfercatalyst(PTC).WefOundtetrabutylammoniumhydrogensulfateas

thebestPTCinourinvestigationandthiswastheSamePTCthatwefoundtosynthesize

6‑chloro‑2‑methyl‑3‑oxo‑1,4‑benzoxazine2).

緒言 容易に進むことが知られているので， （Ⅳ）を高い

生成率で得るには（Ⅲ）の閉環条件を検討すること が重要であると考えた。

したがって本研究ではあらかじめ合成した（Ⅲ）

を原料に適切な閉環条件の検討に焦点を絞った。閉 環条件の検討は，初めに閉環反応に適切なPTCの 探索を行い，本閉環反応に適切と考えられるいくつ かのPTCについて，引き続き反応温度，反応時間 反応溶媒などの条件検討を行い， 6−クロロー3‑オキ ソー2‑プロピルー1,4‑ベンゾオキサジン（Ⅳ）を最も 高い生成率で得るための実験を行った。

1．

筆者らは， 1,4‑ベンゾオキサジン誘導体の合成条

件について検討を行ってきた2)'3)。 1,4‑ベンゾオキサ

ジン誘導体はスキーム1に示すように化合物(I) と（Ⅱ）の反応で得られる化合物（Ⅲ）を相間移動 触媒(PTC)の作用によって閉環させて(Ⅳ）を 合成することができる。この反応に関する研究例'）

では， （Ⅲ）を得る反応と（Ⅳ）を得る反応を1度 に行っている。

筆者らは芳香族アミン誘導体の(I)と脂肪族カ ルボン酸クロライド誘導体（Ⅱ）の反応は一般的に

OW'c.H,:hc｡c,一一

Cr､z" NHCOCH‑n‑C3H7

^C ○ロ ヨ

CI 2

(1) {H) ^(Ⅲ）

qo:Wc｡…H7−皿̲÷。,｡:工gC'H,

^Br

（Ⅲ） (N)H

Scheme‑1

、

イ

*!平成15年3月退官

率2秋田高専卒業生（現：長岡技術科学大学）

*3秋田高専卒業生（現：金沢大学）

2． 実験 を減圧下に留去し，ベンゼンを加えて再び留去した。

この操作をさらに1回行い，できるだけ塩化チオニ

ルを除いた。残置を減圧蒸留して2−ブロモペンタ ノイルクロライド71.5gを得た。b3278〜80℃，収率 64%｡

化合物についてスキーム1の略記号を使用する。

2.1 定量分析法

いろいろな反応条件で得られた（Ⅳ）の生成率は，

高速液体クロマトグラフを使用して絶対検量線法で 求めた。装置，分析条件および分析操作は次の通り である。

(1)装置および分析条件 ポンプ：日立L‑6000

検出器：日立L‑4000UVDetector 254nm データ処理：日立D‑2500インテグレーター カラム:GLサイエンス, Inertsil.SIL,

4.6X150mm

サンプル注入口：レオダイン, 5"lループ付

溶媒：ヘキサン/エタノール=150/2, 1.5ml/min (2)分析操作

精製した(W)a)10, 20, 30, 40mgをそれぞれ100

mlの共栓付きのフラスコに精秤し, ホールピペッ

トで酢酸エチル50mlを正確に加えて溶解した。 こ の溶液25"1をマイクロシリンジに取り，注入口か ら注入b)してインテグレーターによって得られた面 積から絶対検量線を作成した。

つぎにいろいろな条件で合成した生成物について も￨司じようにサンプル溶液を作製して注入し，得ら れた面積から検量線によって生成物中に含まれる (Ⅳ）の含有率を求め，次式によって生成率を算出

した。

生成率(％)＝生成物(g)x含有率(%)

理論収量(g)

a) 2.4項の方法で合成して，酢酸エチルとヘキサ ンの混合溶媒， エタノールおよび90％エタノールで 1度ずつ再結晶したものを使用した。

mpl54.0〜155.0℃

NMR(DMSO‑d6) : 60.96〜2.05(m,7H), 64.50 4.65(m,1H), 66.69〜7.54(m,3H), 69.85(b, 1H)

2.3 4‑クロロー2‑(2‑プロモペンタノイル）アミノフェ ノール(III)の合成

2−アミノー4‑クロロフェムール39.3g(O.27mol)と

炭酸水素ナトリウム91g(1.08mol)をクロロホル

ム700mlに懸濁し, 0〜5℃で100mlのクロロホルム に溶解した2−ブロモペンタノイルクロライド71g (0.35mol)を約l.5時間要して滴下した。滴下終了 後，氷浴をはずして室温で1時間かきまぜ1夜放置 した。結晶をろ過し水洗してからビーカーに移して ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶した。

最初のろ液と再結晶ろ液を一緒にして濃縮し同じよ うに再結晶して， 2−(2‑プロモペンタノイル）アミ

ノフェノールを76.5g得た。収率92.4%,mpl24.0

〜125.3℃

2.4 6‑クロロー3‑オキソー2‑プロピルー1,4‑ベンゾオキ

サジン（Ⅳ）の合成

(m) 3.1g(10mmol), テトラブチルアンモニ

ウム硫酸水素塩3.4g(10mmol)および炭酸水素ナ

トリウム3.4g(40mmOl)をクロロホルム30mlに 懸濁し， 60℃で60minかき混ぜた。反応終了後，

室温まで冷却し水を加えて3回洗浄した。クロロホ ルム溶液を無水塩化カルシウムで乾燥した後，減圧 下に留去して残った生成物を乾燥した恩)。生成物を ヘキサンに懸濁してあたためながら酢酸エチルを加 えて溶解させ，熱時ろ過してからろ液を冷却しなが

らかき混ぜて結晶化させた。得られた粗結晶をエタ

ノールから再結晶した。さらにもう一度90%エタノー ルから再結晶して6−クロロー3‑オキソー2‑プロピルー1, 4‑ベンゾオキサジン1.6gを得た。mpl54.0〜155.0

｡Cb)。

a)生成率の検討では乾燥した生成物について高 速液体クロマトグラフで定量分析した。

b)物質の確認および定量分析に使用する標準品 を得るため3回再結晶した。

2.2 2‑ブロモペンタノイルクロライド(II)の合成 2−ブロモペンタン酸101g(0.56mol)と塩化チオ

ニル133g(1.12mol)をナス型フラスコに入れ還流

冷却器をつけた。還流冷却器の先端には塩化カルシ

ウム管を取り付け， その先にパイプをつけてガス吸 収瓶に導いた。徐々に昇温して加熱還流して反応さ せた。ガスの発生が終わったら過剰の塩化チオニル

3.結果および考察

3.1 相間移動触媒(PTC)の種類と生成率

使用した10種類のPTCの記号と構造式を表1に 示した。

−111−

複素環閉環条件の検討‑4

表1 PTCの記号と構造式 mmolに変化させて生成率との関係を調べた。3.1‑

1）の基本反応条件から変えたのはPTCだけであ るが，反応溶媒はクロロホルムの他に前報2)を参考 にトルエンを加えた。

(1)クロロホルム溶媒 結果を表3〜5に示した。

触媒の記号 構造式

(CH3)4N+Br‑

(C2H5)4N÷Br‑

(n‑C3H7)4N÷Br‑

(n‑C4H9)4N+Br‑

(n‑C4H9)4P+Br‑

(n‑C4H9)4N+HSO｢

C,0H2,Ni(CH3)3Br‑

C6H5CH2N+(C2H5)3Br‑

C6H5CH2N(n‑C4H9)3Br‑

CH3N÷(C8H,7)3Cl‑

ＡＢＣＤＥＦＧＨＩＪ

表3触媒Fの量と生成率 F 生成量含有率生成率 (mmol) (9) (%) (%)

2.5 5 7．5 10

3.03 2.98 2.81 3.89

28.4 46.4 68.7 55.1

38.0 61.3 85.4 94.7

各PTCについて下記の基本反応条件で実験を行 い，生成物を高速液体クロマトグラフで定量分析し て生成率を求めた。

基本となる反応条件は次の通りである。

1）基本反応条件 (m) :10mmol PTC: 10mmol

溶媒：クロロホルム, 30ml

アルカリ ：炭酸水素ナトリウム, 40mmol 反応温度:60℃

反応時間:60min

なお，原料(m) 10mmolに対するアルカリは，

本研究を通じて炭酸水素ナトリウム40mmolに固定 したOこれは過去の研究結果2)･3)から適切と判断し たためである。結果を表2に示した。

表3の結果からF触媒は触媒量を増やすと生成 率も大きく向上することがわかった。 10mmolで生 成率が約95％だったので15と20mmolの実験は行わ なかった。

Ⅱ︲Ｌ

表4触媒lの量と生成率

I 生成量含有率生成率

(mmol) (g) (%) (%)

8）

3.59

3.84 6.07 7.68 2.5

5 7.5b) 10 15 20

20.8

20.9 18.3 16.0

33.4

44.3 49.1 54.2 a) (W)は生成しなかった。

b)実験を行わなかった。

表2相間移動触媒と生成率 PTC生成量含有率生成率

(種類)

ＡＢＣＤＥＦＧＨＩＪ

(g) (%) (%) 表5触媒Jの量と生成率 1.48

3.01 2.63 2.89 5.32 3.89 2.47 2.73 4.76 6.56

4.6 17.7 23.5 19.1 12.7 55.1 20.2 37.0 20.9 19.8

2.9 23.7 27.4 23.4 29.7 94.7 22.1 44.7 44.3 57.3

J 生成量含有率生成率

(mmol) (g) (%) (%) 15.6

21.7

19.8

11.1

25.0 48.7

57.3

58.2 2.5

5 7.5a) 10 15a) 20

3．65 5．08

6.56

11.9

a)実験を行わなかった。

表4と5の結果から触媒IとJでは量を増やして も生成率はわずかに向上しただけであった。両触媒 とも触媒量が増えると生成量が非常に多くなってい る。これはFと比較するとIとJは脂溶性が高い

ため反応後の水洗で除去できていないためと考えら

れる。これが含有率の低さにつながっていることが わかる。したがってIとJについては反応後の触媒 除去方法を検討する必要がある。

(2) トルエン溶媒 触媒Fの効果が特に高く,H, Iおよび』が比較的

高い触媒効果を示すことがわかった。HとIの生成 率はほぼ同じであるが, Fの構造に近いIを選択し て今後のいろいろな反応条件で比較検討することと し,PTCはF, Iおよび』の3触媒に絞ることにした。

3.2 PTC量と生成率

つぎに3つのPTCについて触媒量を2.5〜20

結果を表6〜8に示した。 での実験は全て60度で行ってきたが，反応温度と生 成率との関係を知るため，温度を40〜100度まで変 化させて実験を行った。反応温度を上げるため溶媒 はトルエンで行った。触媒IとJは10mmolに固定 しFは温度効果を知るため5mmolに固定した。結 表6触媒Fの量と生成率

F 生成量含有率生成率

(mmol) (g) (%) (%)

2.5 5 7．5 10

2.50 2.62 2.55 2.14

27.8 48.0 72.0 94.9

30.8 55.3 81.2 90.1

果を表9〜11に示した。

表9反応温度と生成率(F)｡）

温度 (℃）

生成量含有率生成率 (g) (%) (%)

表7触媒lの量と生成率 _･40

60 80 100

2.61 2.62 2.39 2.30

38.0 48.0 58.5 71.9

43.8 55.3 61.7 73.2 I 生成量含有率生成率

(mmol) (g) (%) (%) 2.5

2.5 5

7.5h) 10 15 20

3.03

曲）

3.45

3.00 3.21 3.23

28.4

21.4

27.1 12.6 10.3

38.0

32.8

36.1 17.7 14.4

a)触媒Fは5mmol使用。

表10反応温度と生成率(I)｡）

温度 (｡C)

生成量含有率生成率 (g) (%) (%) 40

60 80 100

2.64 3.00 2.45 2.30

30.8 22.0 43.2 81.2

35.8 36.1 46.9 82.5 a) (W)は生成しなかった。

b)実験を行わなかった。

表8触媒Jの量と生成率 a)触媒Iは10mmol使用。

J 生成量含有率生成率 (mmol) (9) (%) (%)

表11 反応温度と生成率(J)｡) 2.5

5 7.5鼬）

10 15a）

20

3．58 4.20

6.24

101.7 22.1 30.0

22.0

13.0

34.7 55.8

60.1

66.8

生成量含有率生成率 (g) <%) (%) 温度

(℃）

40 60 80 100

6.03 6.24 6.39 6.27

24.2 22.0 22.7 23.7

64.6 60.1 64.0 a)実験を行わなかった。 65.5

a)触媒Jは10mmol使用。

表6の結果からF触媒は触媒量を増やすと生成 率も大きく向上することがわかった。 10mmolで生 成率が約90%だったので15と20mmolの実験は行わ なかった。クロロホルム溶媒と同じように高い生成 率になることがわかった。 I触媒による表7の結果 ではクロロホルム溶媒と異なり，触媒量を増やして も生成率は全く向上しなかった。 これに対して』

触媒ではクロロホルム溶媒よりも生成率は高くなる ことがわかった。 しかし20mmol使用した場合の生 成量は多く，触媒Jが水洗によって除かれていな いことがわかる。 10種類のPTCの中では最も脂溶 性が高いためと考えられる。このため含有率も低く，

クロロホルム溶媒と同じように後処理法を考える必 要がある。

表9〜11の結果はトルエン溶媒反応なので，表 6〜8の結果と比較検討すると，触媒Fでは反応温 度の上昇とともに生成率も向上し, 5mmolでも温 度の効果がかなりあることがわかった。触媒Iでは 100度で生成率が82.5%に大きく向上し, 5mmolの F触媒よりも高くなることがわかった。表11の触媒

Jの結果では反応温度を高くしても生成率はほぼ一

定で温度の効果は無いことがわかった。

3.4反応時間と生成率

これまでの条件検討は，反応時間を60分に固定し てきた。ここでは反応時間を変化させて生成率との 関係を調べた。反応温度との関係を知るため反応溶 媒はトルエンを使用した。触媒量も反応温度の実験 と同じように，触媒Fは5mmol, IとJは10mmol で実験した。結果を表12〜14に示した。

3.3反応温度と生成率

3.1‑1）の基本反応条件からわかるようにこれま

−113−

複素環閉環条件の検討‑4

表15反応時間と生成率 表12反応時間と生成率（触媒F)

時間生成量含有率生成率 (min) (g) (%). (%) 時間生成量含有率生成率

(min) (g) (%) (%) 46.0

48.0 48.3 47.6

52.7 55.3 53.1 54.0

15 30 45 60

2.51 2.43 2.41 2.14

73.0 74.4 67.5 94.9

81.0 80.1 71.9 82.8 30

60 90 120

2.58 2.62 2.54 2.57

表13反応時間と生成率（触媒I) 表15の結果からわかるように高い温度で反応した トルエン溶媒では，データにばらつきがあるが，反 応時間を長くしても生成率はほとんど変わらなかっ た。この結果から反応が短時間で進行していること がわかる。

生成量含有率生成率 (g) (%) (%) 時間

(min) 30 60 90 120

3.24 3.00 2.96 2.84

19.8 27.9 29.2 27.9

28.3 37.2 38.3 35.0

表16反応時間と生成率

表14反応時間と生成率（触媒J) 生成量含有率生成率

(g) (%) (%) 時間

(min) 時間生成量含有率生成率

(min) (g) (%) (%) ^87.6

84.5 94.7 88.1 15

30 60 90

2.78 3.90 3.89 3.23

71.1 49.1 55.1 61.7 58.2

6061 64.2 61.3 30

60 90 120

5.97 6.24 6.40 5.95

22.1 22.0 22.6 23.3

表16の結果によれば反応温度が低いクロロホルム 溶媒の方が生成率は高いことがわかった｡90分で生 成率が下がっているのは，反応温度が低くても長時 間の反応では目的の生成物が分解していくこと示し ている。

表12〜14の結果からわかるように， どの触媒も反 応時間を長くしても生成率は大きくは変化しなかっ た。このことは（Ⅳ）が生成する環化反応が短時間 で終わっているものと考えられる。

3.5最適条件の検討

これまでの結果からPTCはFが最も触媒効果が 高いことがわかった。 したがって触媒をFに絞っ てつぎの2つの反応条件で実験を行った。

(1)反応条件−1 (m) : 10mmol PTC:F, 10mmol 溶媒： トルエン, 30ml

アルカリ ：炭酸水素ナトリウム, 40mmol 反応温度: 100｡C

反応時間： 15〜60min (2)反応条件−2

(m) :10mmol PTC:F, 10mmol

溶媒：ク,ロロホルム, 30ml

アルカリ ：炭酸水素ナトリウム, 40mmol 反応温度：60℃

反応時間：15〜90min

トルエン溶媒の結果を表15に， クロロホルム溶媒 の結果を表16に示した。

4． 結果のまとめ

(1) これまでの検討結果から6−クロロー3‑オキソー2‐

プロピルー1,4‑バンゾオキサジン（Ⅲ）を最も高い

生成率で得る反応条件は次の通りである。

. (m) : 10mmol PTC:F, 10mmol

炭酸水素ナトリウム:40nlmol 反応溶媒：クロロホルム 反応温度：60℃

反応時間:60min

この反応条件によって目的物（Ⅳ）を生成率94.7

％で得ること力封できた。

(2)反応条件の中で生成率向上に最も効果的だった のはPTCの種類と量で, Fを原料(m) 10mmol に対して同じ10mmol使用したときに最も高い生成 率になることを見出すことカミできた。

本報は平成15年3月に退官した伊藤が，岡村助教 授の協力を得て，平成14年度に実施した卒業研究を

まとめたものである｡13年間協力いただいた物質工 学科の各教官および学生に感謝致します。

Synthesis851 (1984)

2）伊藤俊彦他，秋田高専研究紀要，第38号， 51

（2003）

3）三浦恵美,伊藤俊彦秋田高専研究紀要，第38号，

5． 文献

43(2003）

1)XIANHUANG,

CHENG‑CHUCHAN,

I

／

I