体外 肺 切除術 安 全性 確 関す 実 験的研究

金 沢大 学 十全 医学 会 雑 誌 第^{1 0 5}巻 第^{2 号 3 0 9 ‑3 3 2} (1 9 96)

体 外肺切 除術^の安全 性^の確^立に関 す^る実験 的研 究

金 沢 大 学 医 学 部 医学 科 外 科 学 第^一講 座 ( 主 任^:渡 辺 洋 字数 授)

松 本 勲

3 0 9

体 外 肺 切 除術 (^{e xtr a c o r}po r e al lu ng r e s e ctio n, E C L R) は術 後 合併 症 も 少なくなく 未だ確立 さ れ た手 技に は 至 って^いな い. 本 研 究で は肺 癌^に対 する E C L R ^の安 全 性^の確立 を 目的^{と し て}, 実 験^{1 では イヌ で}自家 肺 同 所移 植^モデル( 対 照群) と リン パ節 郭清^を施 行^{し た}部分 肺 移 植モ デ^ル(R l 群, 肺 門リ^{ン パ}節^のみ郭 清^; R 2 猟 肺 門, 縦 隔リ^{ン パ} 節を郭 清) を作 成^し,

E C L R ^の手 技上^の問 題点と リ^{ン パ}節 郭 清^の影 響^を検 討^{し た.} 実 験^{2 で ほ イヌで}左 肺^の2時 間 温阻血^モデ^ルを作 成し, 再 准流 障 害^に対して の冷 却 保 存, 肺血管 床 前 濯 軋 末梢 循 環不全 改善 薬^の効 果を検 討^{し た･} 実 験^{1 では}対 照 群^ほ5頭 中⁴頭^が長 期 生存 し, 術後 合 併 症 も^{ほ と ん}ど認^{め な か った. R l} 群は 7 頭 中4頭が長 期 生 存した が, R 2 群で は 7 頭 中3頭^に気 管 支 縫合不全を認 め, 2頭^のみ が長 期 生 存した^. R l 群と R 2 群^の各¹ 頭^で肺 静 脈 吻合 部^の血栓^{によ る}閉 塞^を認め た･ 胸 部Ⅹ線 所 見^にお^{い て} R 2 群^では対 照 群^{お よ び R l} 群^に比^べ肺水腫が強 く ∴遷延 する傾 向^にあった^･ 気 管支 吻合 部^の気管 支 鏡所 見^{におい て}も 対照 群^お よ び R l 群に対し て, R 2 群^では吻 合 部^の強^い浮腫^を認^め, 粘 膜^上皮^の再 生も 遅 延 傾 向^にあ^っ た^･ 気 管 支 吻合 部^の健 常 部^に対す る組 織^血流 比は, 対 照 群で は術 後3 日 目 で6 2^.6% と低 下し た が 7 日目^{にほ8 0.5}% と 回復^{した･ R l} 群^でも 同 様^に術 後^{3 日 目 で6} 9^.5% と低 下^{した が 7 日}目^{にほ8 2.7}% と 回復し た.

一 方, R 2 群で は術 後3 日 目^で3 1^.6% ま で低 下し, 7 日,1 4 日^でも4 4^･6% ,

7 1^.0% と対 照群や R l 群^に比^べ血流^の低 下^が強^{か っ た.} 実 験^{2 では}温 阻^血対 照 群^は非 阻血対 照 群^に対し て動 脈血酸 素 分 圧 (^{a rte r}ial o xy g^{e n} pr e s s u r e,PaO2) ^の有 意な低 下(p <0^.01). 肺血管 外 水 分量 (^{e xt}r a v a s c ula rthe r malv olu m e,E T V) ^{お よ び}平 均 肺 動 脈圧 (^{m e a n pulm o n a ry a rte rialp}r e s s u r e, mP A P) ^の有 意な 上昇 (p< 0^･01) を認め た^･ 温 阻血対 照 群で は病理組 織 学 的^に肺 胞 中隔お よ び肺 胞 内^へ著しく 好 中球が浸 潤し, 肺 胞 内水 腫 ^･ 出 血 ^{お よ び}線 維 素 性 胸膜 炎^を認^{め た■} 末 梢 循 環不全 改 善 薬投 与 群 お よ び冷 却 群^では温 阻^血対 照 群^に対し^て再濯 流 後^の PaO2 は有 意^に高 く(p< 0^･0 5),E T V の上昇 も抑 制さ れ(p< 0^･01), 移植 肺 細 胞 内^の A T P の減 少を抑 制 する傾 向を認^{め た. mP A P には}有 意 差^を認^{め な か った.} 病理組 織 学 的^にも 末 梢 循環不全 改 善 薬 群お よ び冷 却群^{で は,} 好 中球^の浸 潤や肺胞 内 水腰 ^t 出血 が抑制さ れて いた^{. 一} 九 前 濯 流 群^{で は}温 阻血対 照 群^に対^{して E T V の上} 昇は有 意に抑 制さ れ た(p< 0.0 5) ^が, P aO2 と m P A P におい ては 両群 間で有 意 差は み ら れ な か ^った^･ 以上の結 果よ り, E C L R におい て は_, 肺 静 脈 吻 合部^の狭 窄お よ び 血栓 形 成をきた さ な^いよう 留 意 す^{る と と}も^に , 縦 隔^{リン パ}節 郭 清^{によ る}気 管 支 吻 合 部

の血流^の低 下^に対^して, 気 管 支 吻 合 部^の被 覆な ど吻 合 部血流を充 分 維 持 する 工夫が必 要である と考え る^. ま た, 体 外^での保 存 中^の肺 機能 障 害や虚血後 再港 流 障 害^の抑 制^に対^{し て ほ}末 梢循 環^不全 改善 薬 投 与^{お よ び}冷 却保 存は有 効である と考え ら れ た^{･ こ} れ ら^の手 技, 保 存^, 再 准 流 障害^の問題を解 決 することによ り E C L R は臨 床上安 全^に施 行^でき^る術 式と な るも^のと考^{え る･}

K ey ^{w o r}ds e xtr ac o rp^{or e a}1 1u ng ^{r e se c}tion , r ep^{e r}fu sio n inJury, urin a ry try p^sln inhibi^to r･ tOp^lC al

c o oling^, p^ulm onary flu shing

近 年l 肺癌 症 例^は増 加 傾 向^にあ^り, 非 小 袖 胸 痛^に対し^ては現 在^のと^ころ外科 的 切 除が根 治性^の期 待^できる唯^{一 の}治 療 法^であ る^, 呼吸器 外科 領 域^の手 術 手技^の進 歩や 周術 期 管理^の発 達^に伴

い

, 手術 適 応は低 肺 磯 能 患 者や高 齢 者^にも 拡 大さ れて いる. し か し, 低 肺 機能 患 者に対し肺全摘 術を施 行して術後^に呼 吸不 全 をきた した り, 肺機 能^{お よ び}手技 的^な問題^{か ら 全}摘 術^{は 不}可 能 と さ れ て外 科 的 切除 以外^の治 療法が選 択さ れ る場 合もある^{. こ} れらの症例の中^には, い った ん肺^を体 外^に取り出し, 病 巣^の存 在する肺葉を取り除^いて残 存 肺 葉^を再 移植 す^る手 技, いわゆ^る 体外肺 切 除術 (^{e xtr a c o r}po r e al lu ng r e s e ctio n,E C L R) ^によって 肺摘除 術^を避 け^ること^のでき^る症 例^が存 在 す^る.

腎 臓領 域^では腎腫 瘍^に対し て体 外 切 除 術は行わ れてお り, 根 治 性^の向^{上 と}安 全性^が得^{ら れて いるl ). ま た!} 肝 臓 領 域で も そ

の臨 床 例が報 告さ れ て^いる^{2) 3 ).} し か し, E C L R に関^{し て は}国 外

で数 例^の報 告を み る^のみ であり, 吻 合 部 縫合不全を中心 とする 合 併 症 も 少な く なく, 未^だ確^{立 さ れ た}手 技^{には 至っ ていな}

い^{4 )}.

E C L R では, 出^血量^が少^ない, 良^い視 野^のもと^で手 術が行え る, 肺 動 脈^の再 建が容易である, 病 巣を含む肺葉^の切 除^が容 易 であ^り, 術 中^の癌^の浸潤 範 囲や病 巣^の状 態を 正確に把 捜 するこ と が できる^こと か ら, 病巣^の完 全 切除が 可能^であ^{る な どの}利点 がある^. 反 面, 問題 点と し て は部 分肺 移 植であり肺動 静 脈, 気

平 成7 年^{1 2}月15 日受 付, 平 成⁸ 年²月^{15 日}受 理

A b bre viatio n s : C I, C a rdia c inde x; E C, e n e rg y ^Cha rg^e; E C L R, e XtraCOrp^{O r e a}1 1u ng ^{r e s e c}tio n; E T V ,

e xtra v a s c ular the r m al v ol^{u m e}; F I O 2, fr a ctio n of in spir atory ^{o x}y g^{e n}; ^mP A P, m e ap p^ulm o nary ^{a r}terial pr e s s u r e; P aO2, a rte rial o xy g^{e n} p^{r e s sur e}; P W P, p^ulm o n a ry ^wed_ge pr e s s u r e; S O D･ S up^{e r O X}ide dis m utase ;

U T I, u_rin a ry t^ry p^sin inhibito r

3 1 0 松

管 支^の再 吻合^に際し て口径 差があり, 距 離が充 分^にと れ な^いな ど手 技 的に難しい こと があ^{る. ま た}, 肺 癌^に対 す^{る E C L R では} リン パ節 郭清によ り吻合 部の十 分な 血行が期 待できな^い. さ ら に肺 容 積^の減 少によ り死腔が存 在^し術後 膿 胸, 空 気 漏^れの遷 延 な どの合 併症^の増 加^が予想さ れ る^. 特^に肺 移 植 時^{のリン パ}節 郭 清に関 する影響は現 在ま^でほ と ん ど検 討さ れ^てお らず, 重 要^な 検 討 課 題^であ^る.

一 方, E C L R で は同種 肺 移 植と異な り免 疫 的な拒 絶 反 応は な いが, 片 肺を^いっ た ん体 外^に取り だ し て再 吻合 す^{る ま での}間,

摘 出肺は虚血状 態に曝される^. E C L R でほ 2 時 間程 度^の保 存 時 間が予 想さ れ る が, 元来 機 能^の悪^い肺を再移 植 するので, 体 外

で の保 存 中^の肺 障 害^{お よ び}再 彊 流 障 害を抑 制 する必 要^がある^. そこで著 者ほI E C L R を肺 癌^に対して の安 全な術 式と し て確 立する^こと を目 的^{と し て}, 第 ^{一 にイヌ で}自 家肺 同所 移 植^モデ^ル と^{リン パ}節 郭 清を施 行^{し た}部 分 肺 移 植^モデ^ルを作 成し, そ^の比 較 検 討か ら E C L R ^の手 技上の問題 点^{と リン パ}節郭 清^の影 響^を 検 討^した. 第^{二 に}, イ^ヌ で左 肺の2 時 間 温 阻^{血モデルを}作 成 し, 冷 却 保 存, 肺血管 床 前湾 流, 末 梢 循 環不全 改 善 薬投 与に よ る肺^の体 外^での保 存^の問 題^{お よ び}再 濯 流 障 害^の抑制 効 果を検討

し た^.

対 象 および方 法

Ⅰ^. 実 験 1 1 . 実 験 動 物

体 重8^.5^〜1 6 kg( 平均1 2^,8 kg) ^の雑 種^の成 熟イ^ヌ1 9頭を使 用し た. 塩 酸^{ケ タ ミ ソ}(^三共, 東 京)^{1 0m} g/^kg お よ び硫 酸^{アトロ ピ}

ン(田辺, 大 阪)^{0.0 2m} g/^kg の筋 肉 内在 射^によ る麻 酔 導入後, 肘 静脈に点 滴 路を確 保した. 気管 内挿 管 下^に臭 化^{パ ン クロ ニウム} (^三共) 0^.1mg/^kg を静 脈 内 注 射し非 動 化し た後, 人工呼吸 器 (Ha r v a rd ap pa r atu s6 1 3,M a s s a chu s et ts,U S A ) を用^いて調 節 呼 吸^を行^った. 換 気回数^{を 20〜2 5}/分, 1 回換気 量を 2 5^ml/^kg( 片 肺 換 気 時は 1 5ml/^kg) ^に設 定し た^. 術 中は吸入気 酸 素 濃 度 (fr a ctio n of in spir ato ry o xy ge n,FI O2) ^{を 5 0 %} (^{F I O2 =0.}5) と し た^. 維 持 麻 酔と して ^ベ ン トパ ル ビ タ ^ー ルナト リ ウ^ム ( ダ イ^ナ

ポッ ト, 大 阪)3 0m g/^kg と臭 化^パ ン ク^{ロ ニ} ウムを適 宜 静 脈 内注 射^し非 動 化状 態^で実 験^を施 行^{し た,} 術後^は自 発 呼 吸^が再 開 する ま で人工呼 吸 管理 を行^い, 呼 吸 状 態^に問題が な^いと判 断し た時 点^で抜 管^{し た.} 術 中, 術 後^{にはセフ ェ ム}系 抗 生 剤を点 滴 静 脈 内 注 射し た^.

2 . 自 家肺 移 植^モデ^{ル の}作 成 1) 対 照群

対 照 群と し^て5 頭^に左 肺 同 所 移 植を施 行した. イヌ は右 側 臥 位^{に し}, 左 側 胸部^に皮膚切 開^を行^い, 僧帽 筋, 広 背 筋, 前 鋸 筋 を電 気^{メ ス}で切離^して第5 肋 間で開 胸し, 胸 腔 内^に到 達し た^.

ヘ パ リンナ ト リウ^ム (清 水, 静 岡) ^{を1 0 0}単 位/^kg 静 脈 内注 射 後, 左主脈 動 脈, 肺静 脈^の中枢 側を銀 子^で遮 断し切 離^した後^に 主 気 管 支を切 断し左肺を摘 出した^. 左 肺は 2 0c m H20 の圧を加 え膨 張^{さ せ た}状腰^で摘 出^し, ヘパリンナト リ ウム2 0 0 0単 位を添 加した 4 ℃の Eu r o^･Collin s 液 (^ミド リ十字, 大 阪)5 0 0 血 で肺 動 脈^{か ら}港 流 後, 1 時 間体 外^で保 存^{し た}後^に左 肺^を肺 静 脈上 気 管 支, 肺 動 脈の順に同所 性^に端^々吻 合し た^. リ^ンパ節郭 滑は行わ

なか った( 図1乱写^)･

2) 部 分 肺 移植 群

対 照 群と同 様に左 肺を摘 出し,

ヘパリンナト リ ウム2 0 0 0単 位

を添 加^{した 4 ℃の Eu r o}‑^{Co11in s 液で潅 流した}敵 前 葉を後 柔^か ら分離した (図1 C)^･ 上肺 静 脈 後 区枝お よ び下 肺静 脈 切 断 端ほ 6 ^‑ 0 ポ リ プ^{ロ ピ}レ ン糸(^{ニチ コ ン}, 東 京) ^{に て}縫 合 閉鎖した.

1 時間 体 外で保 存し た後に後 菓を肺静 軋 気 管 支, 肺 動脈^の偶 に吻合した( 図1 D). 下 肺 静 脈は 6 ‑ ^{0 ポ リ プロ ピ レ ン}糸にて 上肺静 脈 前 区 枝と端^々吻 合し, 後 葉気 管 支^{は 4 ‑ 0 ポリ}グ リ^コ ネ ^ー トモ ノ^フ ィ ラ メン ト糸 (レダ リ ^ー , 東 京) ^にて 主気 管 支と 端々吻 合した･ 気 管 支^{の 口}径 差^が大 き^い場 合^{ほテ レス コ ー}プ吻 合を行った^. 肺 動 脈 後 菓 枝^{ほ 主}肺 動脈と 6 ‑ ^{0 ポ リ プロ} ビ レン

糸 (^{ェチ コ} ン) に て端々吻 合^{し た. つい で}, 移 植 肺^の換 気を開始 し, 肺 動 静 脈^の血流を再 開さ せ た^. 胸腔 内^{に 1 6 Fr の}胸 腔ドレ ナ ^ー ジチ ュ

ー ブ を留 置し閉 胸し た. 気 胸のない こと を確 認し,

肺^を十 分^に膨 張^{さ せ た}状 態^で胸 腔^{ドレナ ー} ジチ ュ

ー ブ を抜去し

た^.

摘 出肺^の休 外 保 存 中に肺 門^{リン パ}節 郭清^のみ を行ったものを R l 群 (⁷頭), 大 動 脈 脱 転を伴う系 統 的 縦 隔リ^{ン パ}節 郭 清を

行^っ たも^のを R 2 群 (7 頭) と し た.

3 . 胸部^Ⅹ線 所 見

各 群ともに術 後3 臥 7 日, 1 4 日, 21 臥 6 0 日^に胸 部Ⅹ線写 真 撮 影を施 行し, 肺 水 腫, 無 気 肺, 胸 水, 肺 炎^の有 無, お よ び そ^の程 度^の所 見を確 認した^.

4 ^. 吻合 部^の気 管 支 鏡 所 見, お よ び気 管 支 粘膜 魁 織^血流測定 各 群^とも^に術 後3 日, 7 臥 1 4 日, 2 1 日, 6 0 日に気 管 支鏡 2 T^‑1 0(オ リ^{ン パス} , 東 京) に て気管 支吻 合 部を観 察し, 経気管 支 鏡 的に気 管 支 粘膜^の紅 織^血流^の測 定を行った. 測定^には^レー ザ ^ー 組織血流 計 (^{アドバン ス} , 東 京) を 用^い , 得ら れ た測 定値 (皿1/^min/^{1 0 0}g) か ら健 常 部 気 管 支 粘膜^の組 織^血流 量^に対 す^る吻

合 部 気 管 支 粘膜^の鮭織血流 量^の比 率 (^%) を算 出し た^. 5 ^. 肺 動 脈 造 影 所見

イヌの犠 牲 屠 殺 時^に心肺^{を 一}塊^{と して}摘 出^{し た.} 肺動 脈幹^よ り造 影 剤イオ^ベル ソ ^ー ル( 山之 内, 東 京) を注入 し, Ⅹ線 撮影 を 行^い, 肺 動 静 脈 吻 合部^の狭 窄^の有 無を検 討し た.

6 . 病理組 織 学 的検 討

各 群とも^に犠 牲 屠殺 時^に肺動 静 脈, お よ び気 管 支^の吻 合部を 含^めて移 植 肺^を摘 出^{し た. 1 0}% 中 性 緩 衝^{ホル マ リン}液^で固定 後, 肺 動 脈, 肺 静 脈, 気管 支^の吻合 部, お よ び末 梢 肺組 織^のパ

ラフ ィ ン切 片を作 製し, H E 染色, エラスチ カ ^･ ワ ン ^･ ギ^{ー ソ}

ン (E l^{a st}ic a v a n G ie s o n,E V G ) 染 色を施行し た^.

Ⅱ^. 実 験 2 1 . 実 験 動 物

体 重8^.5 ^〜1 9 kg(平 均1 2^.4 kg) ^の雑 種^の成 熟イヌ3 4頭を使用し た. 実 験1 と同 様に麻 酔 導^入, ノ点 滴 路 確 保, 気 管 内 挿 管^を行

い , 人 工呼 吸器 を用^い て調 節 呼 吸^を行 ^った ^. 換 気 条 件^ほ FI O2 ⁼0^.5, 換 気回数2 0^〜25/^{分, 1 回換 気 量2 5ml}/^kg(片肺換気 時^{ほ 2 0ml}/^kg) ^に設定^した. 維 持 麻 酔と し^{て ベ ン}トパ ル ビタ^ー ル ナト リ ウ^ム 3 0m g/^kg, お よ び臭化^パ ンク^{ロ ニ}ウ^ムを適 宜静 脈 内注 射し非 動 化^{し た. イヌを}仰 臥 位^{と して}, カッ トダ ウ^ン法

にて左 腋 下 静 脈を虜 出し, 小 児^{用 5 フ レンチ} , ス ワン ^･ ガンズ サ ^ー モダ イ リュ

ー シ ョン カ テ ^ー テ ル(バ クス タ ^ー 一束 京)を挿^入

し, 先 端^を肺 動 脈 幹^に留 置^{し た.} ま た, カッ ト ダ ウン法^{に て}右 大腿 動 脈を露 出し, サ ^ー ミス タお よ び電 極 付 き^{カ テ ー} テ^ル(^ラ

ング ウ_ォ ^ー タ ^ー 用^{カテ ー テ ル}, L V^‑5 0 4, 日本 光電, 東 京) ^を挿 入 し, 先 端を腹 部 大 動 脈に留 置し た^. 次^いで イ^ヌを右 側臥位^に

し, 実 験1 と 同様に左 側 胸 部 閏 胸に よ り胸 腔 内に到 達した^. 左