移植と最先端医療 移植(5)腎臓

総 説

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東 女 医 大 誌 第 同 第 4号 頁 砂 山 平 成26年 8月

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移植と最先端医療

移植 (

5

)

腎臓

東京女子医科大学八千代医療センター泌尿器科 イヌイ マサシ 乾 政志 (受理平成26年5月19日)

Transplantation and the Most Advanced Medical Treatment Transplantation (5) Current Situation and Issues for Kidney

Masashi INUI

Department of Urology， Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center

Kidney transplantation has become the treatment of choice for end-stage kidney disease. Kidney transplan圃 tation reduces mortality risk and improves quality of life compared with dialysis therapy. The number of kidney transplantations in ]apan has doubled in the past 10 years. The increased number of laparoscopic donor nephrec -tomies， ABO incompatible kidney transplantations， and spousal renal donations has contributed to the increase in the number of living donor kidney transplantations. On the other hand， the number of deceased donor kidney transplantations remains low. More than 12，000 people are on the waiting list to receive a deceased donor kidney. The mean waiting time for a kidney is

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15 years. The 5-year patient and graft survival rates in living donor kid開 ney transplantations are 96.4% and 91.0%. Although the short-and middle-term outcomes have markedly im -proved， there are many issues to resolve to achieve better long-term graft surviva.l Key W ords: kidney transplantation， current situation， current issues， outcome はじめに 1954年に米国で世界初の同種生体腎移植が行わ れて以来，腎移植は全世界で普及し今日最も多く 実施されている臓器移植である.腎移植はいわゆる 末期腎不全といわれる

CKD

ステージ

4

，

5

の患者に 対する腎代替療法の選択肢のーっと位置づけられ， 通常の医療となりつつある. しかしながら，その普 及は未だに諸外国の水準には達しておらず，また今 後克服すべき課題も多い.本稿では腎移植の現況に ついて概説する. 1.腎移植の概要 腎移植は透析療法と比較して，通院回数が少なく， 治療による不快な自覚症状もなく，食事や水分制限 は軽度であり， 日常生活の制約が少ないため，高い

QOL

が得られる. また，透析関連の合併症がなく， 生命予後が良好であり，長期に生着した場合，医療 費も少なくなるといったメリットがある.一方，免 疫抑制剤を終生内服する必要があり，免疫抑制剤に よる副作用や日和見感染症，悪性腫蕩などが問題で ある. ドナーの種類により，生体腎移植，献腎移植 に分けられ，さらに生体腎移植は親子，兄弟などの 血縁者間腎移植と配偶者やその親族などの非血縁者 間腎移植に分けられる. 腎移植の実施件数は近年，増加傾向であり， 2001 年は 705件であったものが， 2012年には 1，605件と 2倍以上に増加している.生体腎移植が腎移植全体 のおよそ9割を占め，欧米諸国とは大きく異なる. 近年の症例数の増加は生体腎移植の増加によるもの であり，献腎移植は待機患者数 12，532名(2012年 11 月30日現在)に対して，年間 200例前後で推移し 増加はみられていない (Fig.1). 2011年の臓器移植 法改正後，脳死ドナーは増加したが，心臓死ドナー はむしろ減少しており 献腎移植希望者の平均待機 年数は 15.4年と極めて長期化している.待機中に合

-109-1500 1000 500 O 鱒LivingDonor 組DeceasedDonor(non-Heart-Beat) Deceased Donor(Heart同Beat)

Fig. 1 Number ofkidney transplantationsin ]apan

併症等で死亡した患者数は，臓器移植ネットワーク 登録開始 1995年以降2012年11月30日までの累計 で2，966名と同時期までに献腎移植をうけた患者数 3，035名とほぼ同数であり，献腎ドナーの増加による 待機期間の短縮は今後の課題である1) レシピエントの平均年齢は献腎移植で49.1歳，生 体腎移植44.7歳であり，献腎移植では待機期間の長 さを反映して，生体腎移植よりもやや高いが，生体 腎移植においても，近年は60歳代のレシピエントの 増加が目立つ. ドナーの平均年齢は献腎移植で47.9 歳，生体腎移植で56.6歳であり，生体腎移植におけ る50，60歳代のドナー，配偶者ドナーが増加傾向で ある.末期腎不全の状態から維持透析を経ずに腎移 植を行う，

I

プリエンプテイブ移植」も増加しており， 移植手術直前のみ透析を実施した症例も含めると全 体の2割を占めるようになってきた.ABO血液型不 適 合 腎 移 植 は10年 前 は 生 体 腎 移 植 の l割 程 度 で あったものが， 2011年には3割程度と増加してお り，多くの施設で一般的に行われるようになってきた 2.腎移植の適応 1) ドナー 生体腎移植ドナーの医学的条件を表に示す (Ta-ble 1). 2004年に開催されたAmsterdamForumに おいては血圧140/90mmHg以上，糖尿病は適応外 となっており2)我が国においてもこれに準じた適応 基準を施設毎に設定している.腎機能の目安として， Table 1 lndicationsfor kidney donor . Good renalfunction . Absolute contraindications . Systemic activeinfectious disease . Human immunodeficiency virusinfection . Creutzfeldt-] akobdisease . Malignancy(untreated/high riskof recurrence) . Relative contraindications . Kidney disease . Age

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70years 糸球体液過率(GFR)は80ml/分以上を適応としてい る施設が多い. 日本人の腎移植ドナーの多くは，提 供の時点で GFR 上 CKD ステージ 1~2 であり，腎 提供後はステージ

3

に移行する.腎障害は進行しに くいが，長期的に腎機能低下する場合があり，本来， 健常人であるドナーの長期にわたるフォローは重要 である. また，倫理的条件として， 日本移植学会か ら倫理指針 (Table2)が示されており，これを遵守 しなければならない3) 2) レシピエント 日本移植学会のレシピエントの適応基準を表に示 す(Table3).維持透析を行っているすべての腎不全 患者および6ヵ月以内に透析導入が見込まれる糸球 体漉過量15ml/min以下の保存期腎不全患者が腎移 植の対象となる.絶対的禁忌は期待余命が2年未満 の慢性疾患で，具体的には重症心筋症，治療困難な

Table 2 Ethical guidelines for living donor kidney transplantation(Japanese Society of Transplantation ; Sum-mary) .6親等以内の血族と3親等以内の姻族に限定する. -提供は本人の自発的な意思によって行われるべきものであり，報酬を目的とするものであってはならない.金銭授受などの 利益供与が疑われる場合は，提供に至るプロセスを即座に中止する. -提供意思が他からの強制ではないことを家族以外の第三者が確認をする ・ドナーが本人であることを確認したことを診療録に記載するとともに，親族関係に関する公的証明書の写しを添付する. Table 3 lndications for kidney transplantation . End-stage kidney disease . N 0 systemic infectious disease . No active hepatitis . No disseminated or untreated cancer . N 0 severe cardiopulmonary disease . No severe psychiatric disease 心血管合併症，重症閉塞性肺疾患，肝硬変，びまん 性の著しい血管疾患などがある.また，活動性の悪 性腫蕩，活動性あるいは致死的な感染症，活動性の 消化性潰蕩，服薬道守に支障をきたす精神疾患も禁 忌とされる.年齢の具体的な上限はないが70歳を目 安としている施設が多い.しかし禁忌に該当する 疾患がなく，手術と免疫抑制療法が安全に実施可能 な全身状態であれば， 70歳以上でも考慮してよい4) 免疫学的条件としては 補体依存性細胞傷害試験 (complement dependent cytotoxicity : CDC)法 で ドナー

T

リンパ球に対する反応が陰性であること

(

T

細胞クロスマッチ陰性)が必須である.免疫学的 検査についてはLuminex法など感度の高い検査法 が普及し従来の検査では検出できなかったレベル の抗ドナー

HLA

抗体も検出可能となった.レシピ エントの感作状態に応じて，移植前に免疫学的リス クの層別化を行い， リスクが高いレシピエントに対 しては事前に脱感作を行うことで，移植可能になっ てきた. 腎不全に至った原因疾患によっては移植後再発 し移植腎喪失に至るリスクが高いものがある.巣 状糸球体硬化症

(

F

G

S

)

は再発率およそ

30%

で，再 発後腎不全に至る可能性が高いが，術前，術後の血 柴交換などにより再発を抑制，コントロールできる ようになりつつある.原発性オキサローシスはほぼ 全例に再発し早期に移植腎機能を喪失するため，肝 移植を同時に行う必要があり，腎単独の移植は禁忌 である. ウイルス肝炎については治療法が進んでおり，肝 炎の程度が重症でなければ移植前あるいは移植後に 治療を実施して移植を行えるようになってきた. 悪性腫蕩は治療後一定期間(多くの場合2----5年程 度)の無再発が確認されれば，移植後の再発の可能 性は低く，移植を考慮してよいとされている. 3.腎移植手術 1) ドナー 生体腎移植ドナーの手術では左右の分腎機能に有 意な差がなく，解剖学的な問題がない場合は，左腎 が一般的に摘出される.摘出手術は全身麻酔下に行 われ，多くの施設で腹腔鏡あるいは腹腔鏡補助下に 実施されている.

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0

年以降の生体腎移植数増加の 一つのきっかけとなったのが，本手術の導入である. 従来の開放手術と比べて，術後の癖痛が少ないため， 回復が早く入院期間は数日----7日間程度，術後2週 間程度で通常の活動や職場復帰が可能となった周 術期のおもな合併症は出血，発熱，感染(創部，尿 路，肺炎等)，気胸であり，全体の発生率は5%程度， 重大な合併症は0.5%以下，周術期死亡率はゼロと 報告5)されていたが

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1

3

年に我が国では初めての 死亡例が報告された海外の報告では周術期死亡率 は

0

.

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3

%

と報告されている6) 2) レシピエント 右あるいは左の腸骨寓に移植する.摘出された腎 臓は直ちに組織保存液で潅流，冷却された後，通常， 腎動脈は内腸骨動脈または外腸骨動脈，腎静脈は外 腸骨静脈に吻合する.腎血管が複数存在する場合は， パックテーブルで再建した後に吻合する.血流再開 後，尿管・勝脱吻合を行う.外科的合併症としては， 出血，腎動脈狭窄，腎静脈血栓症，尿漏，尿管狭窄， リンパ嚢腫などがある.生体腎移植では血流再開後 すぐに腎機能が発現し尿流出を認めるが，献腎移 植特に心停止下での腎提供の場合は，急性尿細管壊 死により腎機能発現まで

1

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2

週間ほど要し，その 間，透析療法を必要とする場合が多い.

Basiliximab Tacrolin可us MMF 20 mg x 2

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T

2pO mg 門125 1ト寸80 1111.温 泌r・曹長H :凶極盛量産直璽弘圃幽幽幽E盤祖盟盟品四圃幽i 陶 州pr酬 isolone12mg 11

併 旦 洋 咋

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KTx

28

day

Fig. 2 Typical immunosuppression protocol for kidney transplantation 4. 免疫抑制療法 免疫抑制剤にはカルシニューリン阻害薬 (CNI)， 代謝括抗薬， mTOR阻害薬，抗体製剤，ステロイド などがあかそれぞれに作用機序が異なっている. 臓器移植では通常 複数の薬剤を併用して免疫抑制 療法を行う.免疫抑制療法のプロトコールの1例を 示す (Fig.2). 通常，導入期は急性拒絶反応のリスク が高いため，免疫抑制のレベルを強くしその後少 しずつ弱めていく.CN1はTリンパ球活性化のシグ ナル伝達において重要な役割を果たしているカルシ ニューリンの活性化を阻害しその結果，インター ロイキン 2(IL-2)などのサイトカインの産生を抑制 することで，

T

リンパ球の活性化を阻害する.強力 な免疫抑制効果を有しており，免疫抑制療法の中心 的役割を果たしている.代謝括抗薬は核酸合成経路 を非選択的あるいは選択的に抑制することで， リン パ球の増殖を抑制する.抗体製剤は拒絶反応に関与 する細胞の特定の抗原に対し遺伝子工学を利用し て人工的に作られた抗体である.バシリキシマブは 活性化

T

リンパ球において，細胞表面に選択的に発 現する 1L-2受容体 α鎖 (CD25)に対するモノクロー ナル抗体であり，サイモグロプリンはヒト

T

細胞表 面抗原に結合し補体依存性の細胞傷害を惹起させ ることにより，拒絶反応に関与している T細胞を減 少させる.リツキシマブは CD20に対するモノク ローナル抗体で， B細胞を特異的に抑制することか ら，血液型不適合移植や既存抗体陽性例の腎移植で 用いられる.mTOR阻害薬であるエベロリムスは細 胞 内 結 合 蛋 白 で あ る FKBP12 (FK-506 binding protein-12)と結合して複合体を形成，この複合体が 細胞周期のGl期からS期への誘導に関与する主要 な調節蛋白である mTOR (mammalian target of ra -pamycin) に結合してその機能を阻害することによ り，主に

T

リンパ球の増殖を抑制する.グスペリム ス塩酸塩は細胞傷害性Tリンパ球の前駆細胞から 細胞傷害性Tリンパ球への成熟および細胞傷害性 Tリンパ球の増殖を抑制することによって拒絶反応 の進行を妨げるとともに，活性化 B リンパ球の増殖 または分化を抑制することによって抗体産生を抑制 する. 1)拒絶反応 拒絶反応は同種移植抗原の提示と認識により開始 される.抗原提示細胞により移植腎の同種抗原が提 示され， レシピエントの

T

リンパ球がこれを認識， 抗原特異的な T細胞がクローン増殖しこれらが移 植腎を障害する.同時に抗原特異的 B細胞も増殖 し 形 質 細 胞 に 分 化 し 抗 体 を 産 生 す る (Fig.3). 拒絶反応は従来，移植後の発生時期により分類す る方法がよく用いられてきたが，最近では発生機序 による分類が用いられるようになっている (Table 4) .急性拒絶反応の症状は強力な免疫抑制剤が導入 された現在では発熱，移植腎部位の圧痛，乏尿など の典型的症状を呈する頻度は少ない.血清 Cr値の 上昇は急性拒絶反応を疑うサインとして重要である が，著しい上昇は見られないことが多く，ドップラー エコー等が補助診断として用いられるが，診断の gold standardは腎生検であり，生検の結果に従って 治療を行うのが望ましいが，臨床診断により治療を 先行させることも少なくない.治療はステロイドパ ルス療法(メチルプレドニゾロン 500mgX2~3

九①

Fig. 3 Mechanism of allograftrejection

Table 4 Category based on mechanism ofallograft rejection

Category by mechanism Antibody-mediatedrejection Acutel chronic active T-cell-mediatedrejection Acutel chronic active Category by timeafter transplan ta tion Hyperacute rejection Accelerated acute rejection Acute rejection Chronicrejection 日)が行われ，急性拒絶反応のおよそ

8

割は軽快す る.ステロイド治療に反応しない場合はサイモグロ プリンなどの抗体による治療を行う.抗体関連型拒 絶反応の場合はリツキシマブ投与，血築交換，ガン マグロプリン大量療法などが行われる. 臨床的に安定した移植腎に対して定期的に腎生検 を行うプロトコール腎生検は潜在的な拒絶反応や薬 剤による腎障害，再発腎炎などの早期発見に有用で あり，移植腎の予後と関連するとされる7) 2)治療成績 腎臓移植は移植手術の向上，免疫抑制剤の開発に より年代ごとにその成績は改善されている.生存率 に関しては，生体腎では 1990~1994 年で l 年生存率

9

6

.

6

%

，

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年生存率が

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5

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5

%

であったが， 2005~2009 年では

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.4%，

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7

.

6

%に上昇している.献腎において Time Mediatedby 0-48 h antibodies 5-7days antibodiesl cells earlyI delayed cells/antibodies >60 days antibodiesl cells/? も同様に 1990~1994 年の 93.8% ， 91.3% から 2005~

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0

0

9

年では

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6

.

9

%

，

9

4

.1%と上昇している.生着率 は生体腎では 1990~1994 年で 1 年生着率 92.9% ，

3

年 生 着 率 が

8

7

.1%であったが， 2005~2009 年では 97.3% ， 95.2% に上昇しており，献腎では 1990~1994 年の

8

3.

2%

，74.4%から 2005~2009 年では 9 1.3% ，

8

6

.

6

%

へと

8%

程度上昇している)J短期 中期成績 が向上してきた今日 長期生着率の向上が課題と なってきている.移植腎喪失の最大の原因は慢性拒 絶反応であり，その発生には高血圧，脂質異常症， 耐糖能異常，免疫抑制剤による腎毒性など非免疫学 的な機序と慢性抗体関連拒絶反応などの免疫学的な 機序の関与が想定されている.前者の非免疫学的機 序に関しては内科的管理が重要であり， transplant physicianとしての腎臓内科医の役割が重要である.

後者では，移植後新たに出現するドナー特異的HLA 抗 体 (denovo DSA)は移植腎喪失と関連することが 指摘されており8)，de novo DSAの 発 生 予 防 が 長 期

予後を得るための課題と考えられる.海外の研究で は denovo DSAの予測因子として，ノンアドヒアラ ンス(服薬不遵守)， HLAミスマッチ，先行する拒絶 反応の関与が指摘されており，服薬不遵守の早期発 見や適切な免疫抑制療法の継続とともに， DSAのモ ニタリングおよびプロトコール腎生検による潜在的 な拒絶反応の検出および治療が重要である. 文 献 1)I臓 器 移 植 フ ァ ク ト ブ ッ ク 2012j，日本移植学会 (2012) http://www.asas.or.jp/jst/pdf/factbook/fa ctbook2012.pdf 2) Ethics Committee of the Transplantation Soci -ety: The consensus statement of the Amsterdam Forum on the Care of the Live Kidney Donor. -114-Transplantation 78: 491-492， 2004 3)I日本移植学会倫理指針j， 日本移植学会 (2012) h ttp://www.asas.or担/jst/pdf/info_20120920.pdf 4)I生体腎移植ガイドラインj，日本移植学会(2008)h ttp://www.asas.or.jp/jst/pdf/guideline_002jinishok u..pdf 5) Yuzawa K， Fukao K: National survey of laparo・ scopic live donor nephrectomy in J apan from 2002 to 2008. Transplant Proc 42: 685-688， 2010 6) Segev DL， Muzaale AD， Caffo BS et al: Periopera -tive mortality and long-term survival following live kidney donation. JAMA 303 (10): 959-966， 2010 7) Henderson LK， Nankivell BJ， Chapman JR: Sur -veillance protocol kidney transplant biopsies: their evolving role in clinical practice. Am J Transplant 11:1570-1575，2011 8) Wiebe C， Gibson IW， Blydt・HansenTD et al: Evo -lution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney trans -plant. AmJ Transplant 12: 1157-1167，2012