国立病院機構九州医療センター膠原病内科・臨床研究 センター 症例報告
リツキシマブ療法が奏効した Wegener 肉芽腫症の 1 例
寶 來 吉 朗，宮 村 知 也，平 田 明 恵，中 村 真 隆，高濱宗一郎 安 藤 仁，南 留 美，山 本 政 弘，末 松 栄 一Refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis successfully treated with
rituximab : A case report.
Yoshiro HORAI, Tomoya MIYAMURA, Soichiro TAKAHAMA, Akie HIRATA, Masataka NAKAMURA, Hitoshi ANDO, Rumi MINAMI, Masahiro YAMAMOTO and Eiichi SUEMATSU
Department of Internal Medicine and Rheumatology, Clinical Research Center, National Hospital Organization, Kyushu Medical Center, Fukuoka, Japan.
(Received December 10, 2009) summary
A 63-year-old-man was diagnosed in March 2002 with antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)associated vasculitis because of mononeuritis multiplex, interstitial pneumonia and a positive ˆnding for myeloperoxidase (MPO)ANCA. Although treated with prednisolone and oral cyclophosphamide, he suŠered repeated remission and deterioration of his conditon, which was complicated by hypertrophic pachymeningitis and sinusitis. In July 2006, he was diagnosed with an exacerbation of ANCAassociated vasculitis because of pyrexia, general malaise, numbness in his face and legs, and elevated serum CRP level. Steroid pulse therapy was thus initiated and the patient's clinical sym-ptoms improved. However, serum CRP levels elevated again (5.18 mg/dl) in September 2006. We began administration of rituximab (500 mg/body×4 times) in November 2006 and his symptom and laboratory data signiˆcantly improved. The dose of prednisolone was slowly decreased without suŠering a relapse. Rituximab has been administered every one year, and good disease control has been achieved. Diagnosis of Wegener's granulomatosis was made from the ˆndings of a nodular lesion in the left lung. Rituximab should be considered for patients with refractory ANCAassociated vas-culitis.
Key words―antineutrophil cytoplasmic antibody, rituximab
抄 録
症例は 63 歳男性．2002 年 3 月に両下腿痛，間質性肺炎及び MPOANCA 陽性（27 EU/ml）より ANCA 関連血 管炎と診断．プレドニゾロン，シクロフォスファミドにて加療されたが症状は増悪寛解を繰り返し，副鼻腔炎，肥 厚性硬膜炎を合併した．2006 年 6 月 38°C の発熱，全身倦怠感，両下肢，顔面の痺れ感，CRP 上昇が出現．血管炎 の増悪と考えステロイドパルス療法を施行．一旦軽快したものの，同年 9 月 CRP 5.18 mg/dl と再び炎症反応の上 昇を認めた．また左肺に結節影の出現を認め，先行症状と併せ Wegener 肉芽腫症と診断．同年 11 月よりリツキシ マブの投与を開始．以後症状，炎症反応は軽快しプレドニゾロン減量後も再燃は認めなかった．以後約 1 年間隔で リツキシマブの維持療法を施行中で，現在まで病勢のコントロールは良好である．本症例のような再発性，難治性 の ANCA 関連血管炎にはリツキシマブ療法が非常に有用であると考えられた． は じ め に
Wegener 肉芽腫症（Wegener's granulomatosis ; WG）に対してはプレドニゾロン単独投与，または プレドニゾロン及びシクロフォスファミドの併用療 法の有効性が示されているが1)，難治性であること も少なくない． 近年 WG に対するリツキシマブ投与の有用性が 注目されている2～7)．今回我々は難治性の WG にリ ツキシマブが有効であった症例を経験したので報告 する． 症 例 患 者63 歳，男性
図 1 A. 頭部 MRI (2004/1，ガドニウム造影）
右海綿静脈洞前部から右眼窩先端部にかけて T1 強調画像で intermediate intensity，ガドニウム造影にて均一に enhance される領域が存在し，肥厚性硬膜炎の所見を認める． B. 胸部 CT (2009/1） 左肺上葉に 25 mm 径の辺縁鋸歯状，一部空洞を伴う充実性の結節性病変を認める． 表 1 入院時検査成績 〈血算〉 WBC 10,900/ml St 3 Seg 70.5 Ly 17 Mo 8 Eo 0 Ba 0 RBC 409×104/ml Hb 12 g/dl Ht 37 Plt 32.5×104/ml 〈ESR〉 21 mm/hr 47 mm/2 hr 〈血液生化学〉 TP 6 g/dl Alb 3.4 g/dl T. Bil 0.6 mg/dl LDH 383 IU/l AST 28 IU/l ALT 17 IU/l gGTP 246 IU/l ALP 307 IU/l T. chol 190 mg/dl TG 149 mg/dl Na 142 mEq/l K 4 mEq/l Cl 104 mEq/l UA 3.2 mg/dl BUN 24 mg/dl Cr 0.4 mg/dl BS 134 mg/dl HbA1c 9.5 Ferritin 50 ng/dl SPD 35.1 ng/ml KL6 353 U/ml 〈検尿〉 蛋白 陰性 潜血 陰性 その他異常所見なし 〈蓄尿〉 尿蛋白 0.05 g/日 Ccr 67.3 ml/min 〈血清免疫学的検査〉 CRP 0.61 mg/dl IgG 369 mg/dl IgA 215 mg/dl IgM 53 mg/dl CH50 59.4 U/ml C3 115 mg/dl C4 35 mg/dl 抗核抗体 ×80 Sp PR3ANCA ＜10 EU MPOANCA ＜10 EU 〈腫瘍マーカー〉 CEA 8.5 ng/ml CA199 29 IU/ml 〈凝固系〉 PT 11 s PTINR 0.8 APTT 24 s Fib 322 mg/dl Ddimer 0.2mg/dl 主 訴全身倦怠感 既往歴60 歳時 胃癌 （IIa，前庭部小彎，内視鏡的粘膜下層剥 離術施行） 家族歴特記事項なし 現病歴2002 年 3 月に両下腿痛，間質性肺炎及 び酵素結合免疫吸着法（Enzyme-Linked Immuno-Sorbent Assay ; ELISA）における MPOANCA 陽 性（27 EU）より顕微鏡的多発血管炎（Microscopic polyangiitis ; MPA）の疑いと診断．PR3ANCA は 陰性であった．プレドニゾロン，シクロフォスファ ミド経口投与で治療されたが症状は増悪寛解を繰り 返し，副鼻腔炎，肥厚性硬膜炎を合併した（図 1A）． 2006 年 6 月 38°C 台の発熱，全身倦怠感，両下肢， 顔面の痺れ感，CRP 上昇が出現．MPA の増悪と 考えステロイドパルス療法を施行．一旦軽快したも のの同年 9 月 CRP 5.18 mg/dl と再度炎症反応の上 昇を認めた．治療抵抗性の MPA と判断し，10 月 23 日入院となった． 入院時現症身長 162.5 cm，体重 60.4 kg，体温 36.7°C，脈拍数 98/分，血圧 145/74 mmHg．結膜 に黄疸・貧血は認めなかった．心雑音は認めなかっ た．両下肺野に ˆne crackle を聴取した．腹部は平 坦，軟であり圧痛は認めなかった．複視を認めてい た．両下腿に網状皮斑，皮下出血斑を認めていた． 入院時検査所見（表 1）血算で白血球は 10,900/ ml と 上 昇 し ， 好 中 球 分 画 が 73.5 と 増 加 し て い た．血液生化学では尿素窒素が 24 mg/dl と軽度上
図 2 臨床経過
PSL : prednisolone mPSL : methylprednisolone RTX : rituximab CRP : Creactive protein WBC : white blood cell count
昇していたがクレアチニンは正常値であった．ステ ロイド性糖尿病の合併により HbA1c9.5と上昇し ていた．蓄尿検査ではクレアチニンクリアランスが 67.3 ml/min と軽度低下していた．凝固系検査では 異常値は認めなかった．赤沈は 21 mm/時間と亢進 していた．免疫学的検査では CRP は 0.61 mg/dl と 軽度上 昇し， CH50, C3 の高 値を認 めた． MPO ANCA 及び PR3ANCA は陰性であった． 臨床経過（図 2）ステロイド抵抗性の MPA と 診断，7 月 10 日よりステロイドパルス療法（メチ ルプレドニゾロン 500 mg/日，3 日間）を施行し た．その後プレドニゾロン 30 mg/日の内服療法を 行ったが全身倦怠感，CRP 高値は持続し，シクロ フォスファミドにも抵抗性であったため 11 月 6 日 よりリツキシマブ療法（500 mg/週×4）を施行し た．リツキシマブ投与後症状，炎症反応は軽快し た．以後リツキシマブ投与を年 1 回，現在までに計 3 回行っており経過は良好である．経過中 2009 年 1 月に撮影した胸部 CT で左肺上葉に 25 mm 径の結 節影を認め（図 2B），同年 4 月に左肺上葉切除術施 行．病理組織にて円形の単核細胞の増殖，間質結合 織に形質細胞の浸潤を認め炎症性偽腫瘍と診断され たが悪性所見は認めず，また明らかな肉芽腫性病変 の所見は認めなかった． 考 察 血管炎症候群は大小動脈の血管炎を共通の症状と する疾患群である．血管炎症候群のうち抗好中球細 胞質抗体が診断及び活動性の指標となる疾患群は ANCA 関連血管炎と呼称されており，臨床症状， 免疫学的所見から WG, MPA 及びアレルギー性肉 芽腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome ; CSS）に 分類される8)．ANCA は間節蛍光抗体法及び ELI-SA によって測定されている．間節蛍光抗体法では 染色所見から cytoplasmic anti-neutrophil cytoplas-mic antibody (cANCA）と perinuclear anti-neutro-phil cytoplasmic antibody (pANCA）の 2 種類に分 類される．cANCA の主な対応抗原は proteinase3 ( PR3 ) , p ANCA で は myeloperoxidase で あ る ． PR3ANCA, MPOANCA は酵素結合免疫吸着法 で測定可能であり，PR3ANCA は WG で 8090， MPOANCA は MPA で 5075の頻度で陽性にな る と 報 告 さ れ て い る9)． し か し な が ら ， MPO ANCA 陽性であったものの胸腔鏡下肺生検組織で WG の診断に至った症例や10)副鼻腔炎，肺組織学 的所見から WG と診断されながら cANCA 陰性， pANCA 陽性の症例11)，また鼓室形成術時の病理 組織学的所見における肉芽様細胞，副鼻腔炎を認め たものの PR3ANCA 陰性，MPOANCA 陽性で あった症例12)も報告されており，PR3ANCA 陰性， MPOANCA 陽性であっても臨床症状の特徴を示 した場合には WG の可能性を考える必要がある． WG は欧州に比して日本では発症頻度が低く， 平成 6 年度の厚生省研究班調査報告書では全身型 12 例，限局型 21 例と限局型の占める割合が高かっ た．石井らのまとめでは本邦における cANCA 陰
表 2 本邦における血管炎に対するリツキシマブ療法の成績 報告者 報告年 年齢，性別 基礎疾患 転 帰 島田ら2) 2006 年 21, F WG 軽 快 島田ら2) 2006 年 50, F WG 軽 快 島田ら2) 2006 年 62, M WG 軽 快 田村ら3) 2007 年 15, F WG 軽 快 田村ら3) 2007 年 35, F WG 軽 快 南ら4) 2007 年 55, F WG 軽 快 松平ら5) 2007 年 35, F WG 軽 快 松平ら5) 2007 年 14, F WG 軽 快 伊東ら6) 2007 年 21, F WG 軽 快 園本ら21) 2008 年 47, F PN 軽 快 外丸ら22) 2008 年 70, F MPA 死亡(日和見感染) 大岡ら7) 2009 年 22, F WG 軽 快 自験例 2009 年 63, M MPA 軽 快 性 WG 14 例のうち 12 例は腎病変を欠き，ANCA 陰性の WG では腎病変を合併しにくい傾向を示し ていた13)． ANCA 関連血管炎における炎症の発症機序とし ては ANCA およびサイトカインにより活性化され た好中球の a 顆粒から MPO 若しくは PR3 が放出 され，MPO が血管内皮細胞と接着することで血管 内 皮 細 胞 障 害 が 引 き 起 こ さ れ る と す る ANCA cytokine-sequence theory が考えられている14)． 肥厚性硬膜炎は特発性及び感染症や薬剤，関節リ ウマチ等の免疫疾患に続発する二次性とに分けられ る．ANCA 関連血管炎に合併する報告は多く，組 織学的にはリンパ球及び形質細胞の浸潤を伴った線 維性の肥厚を特徴とし，壊死巣や肉芽腫を伴うこと もある15)，血管炎の中では WG に合併する頻度が 比較的高く，副鼻腔炎の頭蓋内波及により肥厚性硬 膜炎を生じる機序が推察されている16)．本症例は慢 性副鼻腔炎を発症しており，上記の機序により肥厚 性 硬 膜 炎 を 合 併 し た こ と が 示 唆 さ れ た ． ま た ANCA 関連血管炎に肥厚性硬膜炎を合併する場合 は pANCA の陽性率が高いが MPA と診断できる 場合は少なく，WG の病型をとることが多いこと が報告されている15)．本症例は当初 MPOANCA 陽性，間質性肺炎，血管炎所見より MPA が疑われ ていた．経過中副鼻腔炎及び肥厚性硬膜炎を発症 し，その後肺に結節影の出現を認め上気道，肺の順 に症状発現する WG の特徴を示した．現時点では 腎病変は認めず，また病理組織学的検索で明らかな 肉 芽 腫 性 病 変 は 認 め な か っ た も の の 最 終 的 に は WG と診断した． ANCA 関連血管炎の治療はステロイド単独，あ るいはステロイド及びシクロフォスファミドの併用 療法が広く行われているが1)，本症例のように難治 性であることも少なくない．難治例，あるいはシク ロフォスファミドの投与が不可能な症例に対しては アザチオプリン17)，メトトレキサート18)，免疫グロ ブリン大量療法19)などが試みられているが，現時点 で一定の見解はない． リツキシマブはヒト B 細胞表面に発現する CD20 を標的としたモノクローナル抗体である．自己免疫 疾患において B 細胞は抗原提示，自己抗体産生に 関して中心的な役割を担っていることが明らかにさ れているが，CD20 は pre B 細胞から immature B 細胞へと分化する段階において発現し20)，活性化 B 細胞には静止期に比して CD20 抗原が約 4 倍発現し ているとされる21)．リツキシマブは B 細胞表面の CD20 に強力に結合し，活性化を抑制することで種 々の自己免疫疾患の活動性を低下させると考えられ ている．本邦では CD20 陽性の低悪性度又は濾胞性 B 細胞性非ホジキンリンパ腫，マントル細胞リンパ 腫に対して保険適応となっているが，全身性エリテ マトーデス22)，皮膚筋炎23)，ベーチェット病24)， ANCA 関連血管炎に対して有効であった例が多く 報告されている．本邦において血管炎に対しリツキ シマブ療法を行い有効であった報告も多い27,25,26) （表 2）．その多くは本症例と同様に WG であり， リツキシマブは WG に合併した肥厚性硬膜炎に有 効であることが示唆された．なお本症例は再燃時 MPOANCA 陰性であり，リツキシマブがどのよ うな機序で病態改善に作用したか詳細は不明であ る．大岡らは発症時 PR3ANCA 陽性の WG で， リツキシマブ投与前は ANCA 陰性でありながらリ ツキシマブ投与後に血管炎症状の改善をみた症例を 報告しており7)，従来の直接吸着法による酵素結合 免疫吸着法（direct ELISA）では検出感度以下の ANCA が存在していたことを推察している．近年 サ ン ド イ ッ チ 法 で あ る capture ELISA が direct ELISA に 比 し感 度 が 高 い こと が 知 ら れて い る ． WG に関しては再燃時に direct ELISA で ANCA 陰 性であったのが，caputure ELISA で測定したとこ ろ PR3ANCA 高値であり，その抗体価は病勢の改 善に伴い低下しモニタリングに有用であった例が報 告されている3)． また肥厚性硬膜炎を合併した関節リウマチにリツ キシマブを投与し，関節リウマチ，肥厚性硬膜炎い
ずれも寛解した例も報告されている27)．自己免疫疾 患に対するリツキシマブ投与について一定のプロト コルは確立されていないが，体表面積換算で 375 mg/m2，週 1 回 4 週間反復投与を 1 クールとし，そ の後の臨床経過を見ながら繰り返し投与する方法が 多く行われている．本症例に関してはリツキシマブ 1 クール投与後約 1 年で炎症反応の再上昇を認めて おり，リツキシマブ再投与後速やかに改善している ことから，約 1 年間隔でリツキシマブ投与を行って おり良好な経過を辿っている． 結 語 難治性の WG にリツキシマブが有用であった症 例を経験した．WG に対しては年 1 回のリツキシ マブ投与が病勢のコントロールに有用であると考え られた． 文 献 1) 急速進行性糸球体腎炎診療指針作成合同委員 会急速進行性腎炎症候群の診療指針．日腎 会誌 44 : 5582, 2002. 2) 島田恵子，ほかWegener 肉芽腫症による治 療抵抗性の眼窩内肉芽腫に rituximab が有効 であった三例．日臨免誌 29 : 284, 2006. 3) Tamura N, et al. : Two cases of refractory
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