肝細胞癌患者における血漿異常プロトロンピンのvitaminK感受性

124 画名（生年月日）

本　　　　籍

学位の種類

学位授与の番号 学位授与の日付 学位授与の要件

学位論文題目

論文審査委員

（1） フル　　　カワ

古川みどり（昭和3

博士（医学） 甲第210号

平成4年4月17日

学位規則第4条第1項該当（医学研究科専攻，博土課程修了者）

Changes　of　plasma　des・γ・carboxy　prothrombin　levels　in　patients　witk 　hepatoce1監ular　carcinoma　in　response　to　vitamin　K 　（肝細胞癌患者における血漿異常プロトロンビンのvitamin　K感受性） （主査）教授　小幡　　裕 （副査）教授　羽生富士夫，高桑　雄一

論文内h容の要旨

　目的 　Des・γ一carboxy　prothrombin（DCP，またはProtein Induced　by　Vitamin　K　Absence　or　Antagonist－II， PIVKA－II）は血液凝固活性をもたない異常prothrom－ binである．DCPはvitamin　K欠乏時やvitamin　K拮 抗物質投与時のみならず，肝細胞癌（hepatocelluar carcinoma，　HCC）患者の血中にも高頻度に検出され る．HCCにおけるDCPの産生機序をみる目的の一環

としでHCC患者における血中DCPのvitamin　K感

受性を検討した． 　方法 　DCPは，　DCPに対するモノクローナル抗体を用い たEIA法にて測定した．・

　（1）DCP陽性のvitamin　K欠乏例とHCC例に

menaquinone・4（MK・4）を大量持続投与（50mg　i，v．14 日間）しその半減期を比較した．DCP陽性HCC例に MK－4を少量（10mg）1回投与し，　MK－4濃度，　DCP値 の変化をみるとともに凝固活性の変化をみた．

　（2）DCP陽性HCC例の治療前後のDCP減少率を

半減期から観察した．

　（3）DCP陽性・陰性HCC例の血中vitamin　K

（vitamin　K1，　MK・4～MK－10）濃度をHPLC法にて測 定した． 　結果

　（1）MK4持続投与後のHCC例のDCP半減期は

vitamin　K欠乏例のDCP半減期と同じ（60hr）であっ た．MK－410mg　one－shot後，3日目前後まではDCP は半減期に一致して低下したが，7～10日目には再び 投与前値を示した．MK・4投与後凝固活性の上昇が認 められ，投与前DCP値が高いものほど凝固活性の上 昇が大きかった．

　（2）根治的治療が行われたHCC例においてDCP

減少率は100％（半減期60hr）を示し続け，減少率が小

さくなった時点でHCCの増大再発の推定が可能で

あった． 　（3）DCP陽性・陰性HCC例において金体としての 血中vitamin　K濃度に差は認められなかった． 　考察

　HCCにおけるDCPのvitamin　K感受性有無の問

題は，HCCにおけるDCPの産生機序を考える上で極

めて重要であるが，現在諸家の意見の一致をみていな い．今回半減期を考慮して検討したところ，HCCにお

けるDCPはvitamin　K欠乏におけるDCPと同じ半

減期を示した．すなわちHCCにはvitamin　K非感受 性のDCP分画は存在せず，　vitamin　K欠乏のDCPと 全く同じ感受性をもつことが明らかになった．その際

凝固活性の上昇が認められ，HCCにおけるDCPも凝

固活性をもつ正常prothronlbinになり得るものであ ることが確認された．これは肝癌細胞株を用いた以前 の実験結果とも一致していた．DCP陽性・陰性のHCC 一758一

125 で血中vitamin　K濃度には差が認められず，　HCCに おけるDCPの出現は血中vitamin　Kレベルの変化に よるものではないことが判明した． 　結論

　HCCにおけるDCPのvitamin　K感受性はvita一

min　K欠乏におけるDCPの感受性と同じであり，半 減期60hrを示した．　HCCの治療後，半減期を考慮した DCP減少率で経過観察することは，治療効果の判定， HCCの増大再発の早期発見に有用であるゼ

論　文　審　査　の　要　旨

　肝細胞癌（HCC）の腫瘍マ7カーとされているdes一γ・carboxy　prothrombin（DCPまたはPIVKA－II）．は， 血液堅固活性を持た趣’prothro甲bip前駆物質であるし，、， 　本論文はHCC例にvitamin　lくを大量投与することにより・D（IPめ半蘇顛がYi七amin　K欠乏時（非HCC） と同様に60hrであることを明らかにした．この所見からHCC細胞内めvitamin　K　cycleは作動レていること が実証された．また，HCC例の治療効果の判定，再発の予測などにDCPめ減少率を考慮し，経時的に測定す ることが臨床的にきわめて有用であることを示した． 　学術上意義深い論文と認める． 主論文公表誌 Changes　of　plaslna　des一γ一carboxly　prothrornbin 　levels　in　patients　with　hepatocellular　carcinoma 　in　response　to　vitamin　K （肝細胞癌患者における血漿異常プロトロンビンの 　ビタミンK感受性）

　　Cancer第69巻　第1号

　　31－38頁（平成4年1月1日発行） 副論文公表誌 1）．肝細胞癌と異常プロトロンビンPIVKA－II♂．肝： 　　胆膵　14（5）．｝759－766（1987）奥田博明，’中西 　　敏己，古川隆二，橋本悦子，古川みどり，．小幡 　　裕 2）肝癌組織におけるプロト．Pンビン関連抗原の産 　　生について．肝臓　28（12）：1677．（1987）富松 　．昌彦，吉田錦吾，中西敏己，古川隆二，古川み 　　どり，奥田博明，小幡　裕

3）肝癌細胞における異常プロトロンビン

　　PIVKA－IIの産生に関する検討．肝臓．29（1）： 　　47－51（1988）奥田博明，中西敏己，古川隆二，． 　　古川みど’り，小幡　裕　．　　　　．　　　㌧ 4）肝細胞癌におけるPIVKA－IIのvitamin、　K感

　　受性に関する検討．日消．誌85（12）；

　2583－2589（1988）古川みどり，中西敏己，奥田 　博明，小幡　裕 5）ヒト肝癌培養細胞におけるPIVKA－IIの減少 　からみたメナキノンー4とメナキ．ノンー7の効果の 　比較．ビタミン　63（3）：253－257（1989）．中西 　敏己，古川みどり，・奥田博明，飯塚文瑛，小幡 　．裕 6）肝細胞癌における各種．PIVKAの産生に関する 　検：討．肝臓　31（1），：110（1990）古川みどり， 　．中西敏己，．奥田博明，小幡　裕，鈴木宏治，西

　岡淳二

7）肝細胞癌におけるPIVKA－II．日臨内医会誌 　4（3）：177－178（1990）古川みどり，中西敏己， 　奥田博明，小幡　裕 8）Abn6rmal　prothrombin（PIVKA・II）and　h6・ 　pato6ellular　carcinoma（肝糸田胞癌と異常プロ 　　ト』ロンビンPIVKA・II）．　Trop　Gastroenterol 　ユ2（2）：59ご66（1991）Okuda　H，　Nakanishi・T， 　．FurukawaヒM，　Yamagata　H；Obata　H 9）VitamirしK－dependent　proteins　and　hepatocel一 　』lular　carcinoma（ビタミン．K依存性蛋白と肝 　細胞癌）． 一759一