博 士 （ 薬 学 ） 松 久 彰
学 位 論 文 題 名
心不全治療を目的とした新規アルギニンバソプレシン 受容体 拮抗薬 YM087 およ び誘導体の合成研究
学位論文内容の要旨
［ 序 論 ］ 心 不 全 と は 「 心 臓 の 収 縮 機 能 の 低 下 あ る い は 拡 張 不 全 に よ る 心 臓 の ポン プ 機 能 の 障 害 の た め 末 梢 組 織 の 代 謝 に 必 要 な 血 液 の 供 給 が 十 分 で な い 状 態 」 と 定 義さ れ 、 呼 吸 困 難 、 心 悸 亢 進 、 高 血 圧 、 乏 尿 、 水 、Na゛ の 貯 留 、 浮 腫 等 の 臨 床 症 状 を呈 す る 、 生 命 を 直 接 脅 か す 重 篤 な 病 態 で あ る 。 近 年 、 種 々 の 神 経 体 液 性 因 子 の 亢 進 が 心不 全 病 態 の 増 悪 に 関 与 し て い る 事 が 明 ら か に な り 、 著 者 は 、 そ の ー っ で あ る ア ル ギ ニン バ ソ プ レ シ ン(AVP)に 着 目 し た 。 視 床 下 部 ‐ 下 垂 体 系 ホ ル モ ン で あ るAVPは 、 末 梢 臓 器 でVIA、V2の 二 種 の 受 容 体 を 介 し て 作 用 を 発 現 す る 。 心 不 全 病 態 で のAVPの 過 剰 な 分 泌 亢 進 は 、VIA受 容 体 を 介 し た 心 機 能 抑 制 、 血 管 収 縮 、 血 圧 上 昇 お よ びV2受 容 体 を 介 し た 腎 臓 で の 水 再 吸 収 亢 進 に よ る 体 液 量 の 増 加 （ 抗 利 尿 作 用 ） を 引 き 起 こ し、 両 受 容 体 を 介 し て 心 不 全 病 態 を 悪 化 さ せ る 事 が 示 唆 さ れ る 。 以 上 よ り 著 者 は 、AVP受 容 体 拮 抗 薬 の 中 で も 、VIA、V2両 受 容 体 に 対 し 拮 抗 作 用 を 有 す る 薬 剤 が 心 不 全 病 態 を よ り 多 方 面 か ら 改 善 出 来 る と 考 え 、AVP VIA、V2両 受 容 体 に 親 和 性 を 有 す る 既 知 化合 物2‐ メチル‐41‐（2，3，4，5‐テトラヒドロ‑1H‑1‑ベンゾァゼピン‑1‑カルボニル）ベンズアニリド
（1） を 母 核 と し て 加vit0受 容 体 親 和 性 、 加W旧 受 容 体 拮 抗 活 性 等 の 薬 理 作 用 お よび 経 口吸収性、水溶性等の物性の向上を目的とした合成研究を開始した。
［ 本 論 ］ 合 成 研 究 を 始 め る に あ た り 化 合 物1の 立 体 構 造 情 報 か ら の 化 合 物 デ ザ イ ン を 検 討 し た （ 第 一 章 ） 。 化 合 物1のX線 結 晶 構 造 解 析 か ら 〜 ‐ ベ ン ゾ イ ル ベ ン ゾア ゼ ピ ン 部 分 の 構 造 上 の 特 徴 が 受 容 体 親 和 性 発 現 に 重 要 で あ る 事 を 見 出 し た 。 更 に 、 化 合 物1 とAVP結 晶 構 造 モ デ ル と の 重 ね 合 わ せ よ り 得 ら れ た 知 見 か ら 、 化 合 物1の 末 端 ベ ン ゾ イ ル 基 へ の 脂 溶 性 置 換 基 の 導 入 、 ア ゼ ピ ン 環 へ の 親 水 性 置 換 基 の 導 入 に よ り受 容 体 親和性の向上が得られると仮定し、合成方針を構築した。
ま ず 、 化 合 物1の 末 端 ベ ン ゾ イ ル 基 に 脂 溶 性 置 換 基 と し て フ ェ ニ ル 基 を 導 入 し た 、 2‐フェニル‐4 −（2，314，5−テトラヒドロ−1H11−ベンゾアゼピン‐1‐カルボニル）ベンズアニ リ ド 誘 導 体 （I） の 合 成 研 究 を 行 っ た （ 第 二 章 ） 。 誘 導 体Iは 加Wr0受 容 体 親 和 性 の 明 確 な 向 上 は 示 さ な か っ た が 、 静 脈 内 投 与 で の 加Wレ 〇 受 容 体 拮 抗 試 験 （V1A：AVP惹 起 昇 圧 抑 制作 用 ，V2： 利 尿作 用 ） で化 合 物1に 比 べ 顕著 な 活 性 の向 上 を 示し 、 フ ェニル 基の 導入が化合物の体内動態を改善させる事が示唆された。
次 に、 誘 導 体Iを 母 核と し 、 アゼ ピ ン 環ヘ 親 水 性置 換 基 を 導入 し た2− フ ェ ニル ー4 ‐
（213，4，5−テトラヒドロ．1M1，5‐ベンゾジアゼピン‐1‐カルボニル）ベンズアニリド誘導 体 （ 矼 ）の 合 成 研究 を 行 った （ 第 三章 ） 。 アゼ ピ ン 環の1，5‐ジアゼ ピン環 への変換 およ
び ジ ア ゼ ピ ン5位 へ の 親 水 性 置 換 基 の 導 入 を デ ザ イ ン 、 合 成 し た 結 果 、 仮 定 通 り 高 い 加vitr0受 容 体 親 和 性 を 示 す 事 を 見 出 し た 。 加 え て 、5位 へ の 親 水 性 置 換 基 の 導 入 が 経 口 投 与 で 利 尿 作 用 の 向 上 を 示 す 事 を 、 親 水 性 置 換 基 の 中 で も 塩 基 性 を 有 す る 置 換 基 の 導 入 が 水 溶 性 を 向 上 さ せ る 事 を 見 出 し た 。 し か し 、 誘 導 体Hの5位C‐N結 合 が 代 謝 を 受 け 易 い 可 能 性 が 示 唆 さ れ た た め 、 代 謝 に 対 し 安 定 な 構 造 を 求 め て5位CーN結 合 を 変 換 し た化合物を次にデザインした。
CーN結 合をC＝C結合 に 変 換 した4 ‐ ［5‐ （ 置 換メ チリ デン） −2，314，5‐テト ラヒド ロ−1M 1‐ ベ ン ゾ ア ゼ ピ ン ‐1‐ カ ル ポ ニ ル ］ ベ ン ズ ア ニ リ ド 誘 導 体 （m） の 合 成 研 究 を 行 っ た 結 果
（ 第 四 章 ） 、 （ 日 ― ア ミ ド 置 換 基 を 有 す る 誘 導 体mが 高 いmWro受 容 体 親 和 性 を 示 す 事 を 見 出 し た 。し か し 、 塩基 性 お よ び酸 性 条 件 下で 、 よ り 低活 性な5ー（置 換メチル ）‐2｜3−ジヒ ドロ―
1Hー1‐ ベ ン ゾ ア ゼ ピ ン 誘 導 体 へ の 異 性 化 が 確 認 さ れ 、 目 的 で あ る 化 合 物 の 代 謝 安 定 性 の 改 善 は 得 ら れ な か っ た 。 他 方 、 誘 導 体mの 構 造 活 性 相 関 の 検 討 か ら 、 ベ ン ゾ ア ゼ ピ ン5位 置 換 基 の enfgegen側 へ の 立 体 の 固 定 が 加Wr0受 容 体 親 和 性 を 向 上 さ せ る と 推 測 し 、 高 活性を保持すべく立体構造を固定した化合物デザインを検討した。
著 者 は 、 ベ ン ゾ ア ゼ ピ ン4、5位 を 含 む 縮 環 構 造 の 構 築 に よ る 立 体 構 造 の 固 定 を 考 え 、2・ フェニル‐4 ‐（5，6‐ジヒドロ4H．．チアゾロ【5｜4‐胡［1］ベンゾァゼピン‐6−カルポニル）ベンズ アニ リドお よび2‐ フェニル4 ．（1t4｜5｜6‐テトラヒドロイミダゾ【4，5‐叨［1］ベンゾァゼピン
‐6‐ カ ル ボ ニ ル ） ベ ン ズ ア ニ リ ド 誘 導 体（W） の 合 成 研究 を 行 っ た（ 第 五 章 ）。 イ ミ ダ ゾー ル 環 の 縮 環 お よ び2位 へ の ア ミ ノ ア ル キ ル 基 の 導 入 は 、 加m〇 受 容 体 親 和 性 、 水 溶 性 の 顕 著 な 向 上 を 示 し た 。 更 に 、2ー ア ル キ ル 置 換 イ ミ ダ ゾ ベ ン ゾ ア ゼ ピ ン 誘導 体 は 静 脈内 投 与 、 経口 投 与 両 方 でmW旧 受 容 体 拮 抗 作 用 を 著 し く 向 上 し 、 縮 環 に よ る 立 体 構 造 の 固 定 の 結 果 、 高 活 性 化合 物 を 得 る事 に 成 功 した。 中でも 、4 ‐ （2‐メ チル‐1，4，5，6―テト ラヒド ロイミ ダゾ
［4，5‐叨［1］ベン ゾアゼ ピン‐6−カルボ ニル） −2‐フ ェニル ベンズ アニリ ド一塩 酸塩は 、本研 究 中 最 も 優 れ た 薬 理 お よ び 物 性 プ ロ フ イ ー ル を 有 す る 事 か ら 、 開 発 化 合 物YM087（ コ ニ バ プタン塩酸塩）として選択した。
更 に 、 YM087の 構 造 活 性 相 関 、 工 業 化 を 目 指 し た 大 量 合 成 法 の 検 討 お よ び 心 不 全 治 療 薬 と し て の 有 用 性 確 認 の た め の 高 次 薬 理 評 価 を 行 っ た （ 第 六 章 ） 。YM087のX線 結 晶 構 造 解 析 お よ び AVP結 晶 構 造 モ デ ル と の 重 ね 合 わ せ か ら 、YM087が 受 容 体 親 和 性 発 現 に 重 要 と 仮 定 し た 構 造 を 保 持 し て い る 事 を 確 認 し 、 更 に YM087と AVP受 容 体 と の 結 合 モ デ ル か らYM087の 親 水 性 イ ミ ダ ゾ ー ル 構 造 が 受 容 体 の 親 水 性 部 位 と 、 脂 溶 性 フ ェ ニ ル ベ ン ズ ア ニ リ ド 構 造 が 受 容 体 の 脂 溶 性 部 位 と 相 互 作 用 す る 可 能 性 を 見 出 し 、 第 一 章 で 述 べ た 仮 定 が 正 し い 事 を 確 認 し た 。 ま た 、YM087の 合 成 法 の 検 討 の 結 果 、 工 業 的 大 量 合 成 が 可 能 な 新 規 合 成 法 の 確 立 に 成 功 し た 。 更 に 、YM087の 高 次 薬 理 評 価 よ り 、 YM087が AVP受 容 体 を 介 し た 細 胞 内 情 報 伝 達 阻 害 作 用 に よ り 拮 抗 作 用 を 示 す 事 、 経 口 投 与 で 用 量 依 存 的 か つ 持 続 的 な 加Wレ 〇 受 容 体 拮 抗 作 用 を 有 す る 事 を 確 認 し 、 加 え て 、 イ ヌ 心 不 全 モ デ ル でAVP投 与 に よ り 悪 化 し た 心 血 行 動 態 を 改 善 し た 事 か ら YM087の心不全治療薬としての有用性を見出した。
［ ま と め ］ 著 者 は 、 新 規 機 序 の 心 不 全 治 療 薬 の 創 製 を 目 的 と し てAVPVlA、V2両 受 容 体 拮 抗 薬 の 合 成 研 究 を 行 っ た 結 果 、 静 注 剤 お よ び 経 口 剤 と し て 開 発 可 能 で 、 強 カ か つ 持 続 的 な AVP受 容 体 拮 抗 作 用 を 有 す る 開 発 化 合 物YM087の 創 製 に 成 功 し た 。 世 界 初 の 経 口 投 与 で 有 効 按 AVPVlA、 V2両 受 容 体 拮 抗 薬 で あ るYM087は 、 現 在 、 心 不 全 及 び 低 ナ ト リ ウ ム 血 症 を 適 応 症 と し て 欧 米 に て Phase―m試 験 が 進 行 中 で あ り 、 心 不 全 治 療薬としての有用性が期待されている。
学位論文審査の要旨 主査
副査 副査 副査
教授 教授 教授 助教授
松 田 彰 橋 本 俊 一 野 村 靖 幸 周 東 智
学 位 論 文 題 名
心不全治療を目的とした新規 アルギニンバソプレシン 受 容体 拮抗 薬 YIVI087 および誘導体の合成研究
心 不 全 は 呼 吸 困 難 、 心 悸 亢 進 、 高 血 圧 、 乏 尿 、 水 、Na十 の 貯 留 、 浮 腫 等 の 臨 床 症 状 を 呈 し 、 生 命 を 直 接 脅 か す 重 篤 な 病 態 で あ る 。 視 床 下 部 ― 下 垂 体 系 ホ ル モ ン で あ る ア ル ギ ニ ン ノ ヾ ッ ソ プ レ ッ シ ン(AVP)は 、 末 梢 臓 器 でVIA丶V2の 二 種 の 受 容 体 を 介 し て 作 用 を 発 現 す る 。 心 不 全 病 態 で のAVPの 過 剰 な 分 泌 亢 進 は 、VIー 受 容 体 を 介 し た 心 機 能 抑 制 、 血 管 収 縮 、 血 圧 上 昇 お よ びV2受 容 体 を 介 し た 腎 臓 で の 水 再 吸 収 亢 進 に よ る 体 液 量 の 増 加 （ 抗 利 尿 作 用 ） を 引 き 起 こ し 心 不 全 病 態 を 悪 化 さ せ る 事 が 示 唆 さ れ て い る 。 そ こ で 申 請 者 は 、VIA丶V2両 受 容 体 に 対 し 拮 抗 作 用 を 有 す る 薬 剤 が 心 不 全 病 態 を よ り 多 方 面 か ら 改 善 出 来 る と 考 え 、 両 受 容 体 に 親 和 性 を 有 す る 既 知 化 合 物1を 母 核 と し てin vitro受 容 体 親 和 性 、invivo受 容 体 拮 抗 活 性 等 の 薬 理 作 用 お よ び 経 口 吸 収 性 、 水 溶 性 等 の 物 性 の 向 上 を 目 的 と し た 合 成 研究を行った。
合 成 研 究 を 始 め る に あ た り 化 合 物1の 立 体 構 造 情 報 か ら の 化 合 物 デ ザ イ ン を 検 討 し た と こ ろ 、N‑ベ ン ゾ イ ル ベ ン ゾ ア ゼ ピ ン 部 分 の 構 造 上 の 特 徴 が 受 容 体 親 和 性 発 現 に 重 要 で あ る 事 を 見 出 し 、 化 合 物1とAVP結 晶 構 造 モ デ ル と の 重 ね 合 わ せ よ り 得 ら れ た 知 見 か ら 、 末 端 ベ ン ゾ イ ル 基 へ の 脂 溶 性 置 換 基 の 導 入 、 ア ゼ ピ ン 環 へ の 親 水 性 置 換 基 の 導 入 に よ り 受 容 体 親 和 性 の 向 上 が 得 ら れ る と 仮 定 し 、 合 成 研究を進めた。
ま ず 、 化 合 物1の 末 端 ベ ンゾ イル 基に フ工 二 ル基 を導 入し た、2― フェ ニ ル‐4 −
（2，3，4，5−テ卜ラヒド□−1Hー1―ベンゾアゼピン―1一カルポニル）ベンズアニリド誘導体 (I)の 合 成 研 究 を 行 っ た 。 誘 導 体(I)はin vitro受 容 体 親 和 性 の 明 確 な 向 上 は 示 さ な か っ た が 、 静 脈 内 投 与 で のin vivo受 容 体 拮 抗 試 験(VIA：AVP惹 起 昇 圧 抑 制 作 用 ，V2： 利 尿 作 用 ） で 化 合 物1に 比 ぺ 顕 著 な 活 性 の 向 上 を 示 し 、 フ ェ ニ ル 基 の
導入が化合物の体内動態を改善させる事が示唆された。
次 に 、 誘 導 体(I)を 母 核 と し 、 親 水 性 置 換 基 を 導 入 し た 誘 導 体(iDの 合 成 研 究 を 行 っ た 。 ア ゼ ピ ン 環 の1。5‐ ジ ア ゼ ピ ン 環 へ の 変 換 お よ び ジ ア ゼ ピ ン5位へ の 親 水 性 置 換 基 を 導 入 し た 結 果 、 仮 定 通 り 高 いin vitro受 容 体 親 和 性 を 示 す 事 を 見 出 し た 。 加 え て 、5位 へ の 親 水 性 置 換 基 の 導 入 が 経 口 投 与 で 利 尿 作 用 の 向 上 を 示 す 事 を 見 出 し た 。 し か し 、 誘 導 体(n)の5位C‑N結 合 が 代 謝 を 受 け 易 い 可 能 性 が 示 唆 さ れ た た め 、 代 謝 に 対 し 安 定 な 構 造 を 求 め て5位C―N結 合 を 変 換 し た 化 合物を次にデザインした。
C‑N結 合 をC=C結 合 に 変 換 し た4｜‑[5ー （ 置 換 メ チ リ デ ン ） 誘 導 体 （In)の 合成 を 行 っ た 結 果 、(E)‑ア ミ ド 置 換 基 を 有 す る 誘 導 体 幽 が 高 いin vitro受 容 体 親 和 性 を 示 す 事 を 見 出 し た 。 他 方 、 誘 導 体(III)の 構 造 活 性 相 関 の 検 討 か ら 、 ベ ン ゾ ア ゼ ピ ン5位 置 換 基 のE配 置 へ の 立 体 固 定 がin vitro受 容 体 親 和 性 を 向 上 さ せ る と 推 測した。
申 請 者 は 、 縮 環 構 造 に よ る 立 体 構 造 の 固 定 を 考 え 、 誘 導 体(IV)の 合 成 研 究 を 行 っ た 。 イ ミ ダ ゾ ー ル 環の 縮環 およ び2位 への アミ ノア ルキ ル基 の導 入は 、in vitro 受 容 体 親 和 性 、 水 溶 性 の 顕 著 な 向 上 を 示 し た 。 さ ら に 、2‐ ア ル キ ル 置 換 イ ミダ ゾ ベ ン ゾ ア ゼ ピ ン 誘 導 体 は 静 脈 内 投 与 、 経 口 投 与 両 方 でin vivo受 容 体 拮 抗 作 用 が 著 し く 向 上 し 、 縮 環 に よ る 立 体 固 定 の 結 果 、 高 活 性 化 合 物 を 得 る 事 に 成 功 し た 。 中でも、4 ―(2‑メチル一1，4，5，6‐テトラヒド口イミダゾ［4，5‑d][l]ベンゾァゼピン‑6‑
カ ル ボ ニ ル)‑2‑フ ェ ニ ル ベ ン ズ ア ニ リ ド 塩 酸 塩 は 、 本 研 究 中 最 も 優 れ た 薬 理 お よ び 物 性 を 有 す る 事 か ら 、 開 発 化 合 物YM087（ コ ニ パ プ タ ン 塩 酸 塩 ） と し て 選 択 し た。
さ ら に 、YM087の 構 造 活 性 相 関 、 工 業 化 を 目 指 し た 大 量 合 成 法 の 検 討 お よ び 心 不 全 治 療 薬 と し て の 有 用 性 確 認 の た め の 詳 細 な 薬 理 評 価 を 行 っ た 。YM087の X線 結 晶 構 造 解 析 お よ びAVP結 晶 構 造 モ デ ル と の 重 ね 合 わ せ か ら 、YM087が 受 容 体 親 和 性 発 現 に 重 要 と 仮 定 し た 構 造 を 保 持 し て い る 事 を 確 認 し 、 更 にYM087 とAVP受 容 体 と の 結 合 モ デ ル か らYM087の 親 水 性 イ ミ ダ ゾ ー ル 構 造 が 受 容 体 の 親 水 性 部 位 と 、 脂 溶 性 フ ェ ニ ル ベ ン ズ ア ニ リ ド 構 造 が 受 容 体 の 脂 溶 性 部 位 と 相 互 作 用 す る 可 能 性 を 見 出 し 、 上 述 し た 仮 定 が 正 し い 事 を 確 認 し た 。 ま た 、YM087 の 合 成 法 の 検 討 の 結 果 、 工 業 的 大 量 合 成 が 可 能 な 新 規 合 成 法 の 確 立 に 成 功 し た 。 さ ら に 、YM087の 詳 細 な 薬 理 評 価 よ り 、 YM087が AVP受 容 体 を 介 し た 細 胞 内 情 報 伝 達 阻 害 作 用 に よ り 拮 抗 作 用 を 示 し 、 経 口 投 与 で 用 量 依 存 的 か つ 持 続 的 なin vivo受 容 体 拮 抗 作 用 を 有 す る 事 を 確 認 し 、 加 え て 、 イ ヌ 心 不 全 モ デ ル でAVP投 与 に よ り 悪 化 し た 心 血 行 動 態 を 改 善 し た 事 か らYM087の 心 不 全 治 療 薬 と し て の 有用性を見出した。
以 上 の よ う に 本 研 究 は 、 新 規 機 序 の 心 不 全 治 療 薬 の 創 製 を 目 的 と し てAVP VIA、V2両 受 容 体 拮 抗 薬 の 合 成 研 究 を 行 い 、 強 カ か つ 持 続 的 なAVP受 容 体 拮 抗 作 用 を 有 す るYM087の 創 製 に 成 功 し た 。 世 界 初 の 経 口 投 与 で 有 効 なYM087は 、
