シアル酸､ KDO ､及び KDN アナログと それ らのケ トシ ド誘導体の合成

シアル酸､ KDO ､及び KDN アナログと それ らのケ トシ ド誘導体の合成

(課 題 番 号

06651014)

平成

6

､

7

年度科学研究費補助金 (一般研究

C)

研究成果報告書

平 成

8

年

3

月

研 究 代 表 者 佐 藤 憲 一 (神 奈 川 大 学 工 学 部 教 授 )

は しか さ

木冊 子 は､平 成6､ 7年 度 の2年 間､ 文 部 省科 学研 究費補 助金 (一 般研 究

C)

を受 けて行 った ｢シアル酸､ KDO､及 び KDNアナ ログ とそれ らのケ トシ ド誘 導体 の合成 ｣ と題 す る研 究 の報告 書で あ る｡

当初 の研 究 の 目的 と して は､以 下 の よ うな主 旨を 申請 した｡す な わ ち､天然 に は形 式上 ､糖 の還 元末 端 に ピル ビン酸が縮合 した3‑デオ キ シ‑2‑ウ ロソ ン酸構 造 を有 す る糖 の一群 ､ シアル 酸､ 3‑デオ キ シーD‑マ ンノー2‑オ クツ ロソ ン酸 (K D O)お よび 3‑デオキ シ‑D‑グ リセ ロ‑D‑ガ ラ ク ト 2‑ノヌ ロソ ン酸 (KDN) な どの酸性 糖 が 存在 して お り､ ケ トシ ド結 合 を介 して 糖 タ ンパ ク質 や糖 脂質 のヘ テ ロオ リゴ糖鎖 の非還 元末 端 に結合 して い るこれ らの糖 の生物 学 的意 義 や構 造 の 種 族特異 性 に興 味が持 たれ､注 目を集 めて い る｡ この こ とか ら､ それ らの機 能 を 解 明す る上 で研 究道具 とな る上 記 ウ ロソ ン酸類 及 び それ らの アナ ログの大 量合成 可 能 な､かつ一 般 性 の高 い化 学合成手 法 の 確立 が望 まれ て い る｡ そ の点 に関 して 申 請者 らは､ ア ミノ酸合成一において 多用 され るア ミノ型Horner‑wittig試 薬 を用 い る 増炭 法 か ､反 応 条件 を積極 的 に改 良す る こ とに よ り､ケ トカル ボ ン酸類 の合成 に も有効 で あ る こ とを見 出 した こ とか ら､ 上 記試 薬 の ア ミノ基 の保 護基 を必 要 に 応 じて換 え る こ とに よ り､幅広 い適 用範 囲 を持 つ実 用性 の高 い ウ ロソ ン酸 類 の新 規 合成 法 にな る と考 え た｡ そ こで､ 1)そ の手 法 を 用 いて ､ シアル 酸､ KDO､ K

DNを は じめ､それ らのアナ ログが簡便 かつ大量合成で き るこ とを明 らかにす る｡

2)上 記化 合物 のケ トシ ド化 (グ リコシ ド化 ) に つ いて検 討 し､反 応 性 の差 を 明 らか にす る｡ 3)生 物 的 に重要 な機 能 を 果 た して い るポ リシアル 酸 の 合 成 が 困 難 な理 由の一 つ と して ､ アセ トア ミ ド基 の 存在 が考 え られ る こ とか ら､ それ を証 明 す るため にア セ トア ミ ド基 を ヒ ドロキ シル基 で置 換 した ポ リKDNの合成 を検 討 す る｡以上 の 点 にそ って 出来 る限 り研 究 を進 め る とい うこ とで あ った0

結 果 と して､1) につ いて は ､ シアル 酸､ KD O､お よび KDNの 誘導体 な ら びにアナ ログ類 が比較 的効 率 良 く合成 で きた こ とか ら､本手 法が ウ ロソ ン酸 類 の 合成 において 幅広 い適用範 囲を持 つ新 規 な､かつ一 般性 の高 い方 法 で あ るこ と を 明 らか にす る こ とが で きた｡ しか し､2)､3)につ いて は十分 な検 討 をす るに は 至 らず ､今後 の研 究課 題 と して残 って しま った｡従 って､ 当該分 野 にお け る研 究 活動 が各地 で 活発 に展 開 され て い る現状 を考 え る と､ 申請者 らの研 究 も一 層 加 速 され るべ き状 況 で あ る と判 断 して い る｡

最後 に､本 小冊 子 が関係 各位 の研 究 に少 しで もお役 に立て ば､幸 甚で あ る｡

平 成 8年 3月

‑I‑

研 究 組 織

研 究代 表者 : 佐 藤 憲一 (神奈 川大学工 学部教 授 )

JTJr･究経

i 9 1 ' ･

平 成6年 度 800千 円 平 成7年 度 400千 円 計 1

,200

^{千 円}

研 究発 表

(1)学会 誌 等

佐 藤憲一 ､ ｢糖鎖合成 におけ る重要 ユニ ッ トの簡便 な合成 法 の開発 ｣ ､ 化学工 業､45(6),58‑66(1994).

K.Sato,T.Miyata,L Tanai,andY.Yonezawa,TIConvenient S)′nthcses()f3‑Deoxy‑D‑mat"nt)‑2‑octulosonicAcid(KDO) and3‑

Dcox)′‑D‑gJycer(,‑D‑gaJILCl⁽)‑2‑nonulosonicAcid(KDN) Derivatives from 1)‑Mann()seTl,Chem.Lell.,129‑132(1994).

(2) 口頭発 表

佐 藤憲一 ､ 良知 照､宮 田智 行 ､関 博 ､七海 裕 ､ ｢糖鎖合 成 に お け る重要 ユニ ッ トの簡便 な合成 法｣ ､第65回有機 合成 シ ンポ ジウム､ 平 成 6年 6月 (東京 ).

K.Sato,A.Yoshitl)mO,T.Miyata,H.Seki,H.Nanauml,andY.

lshid｡,一一Mcth｡dsforSynthesizingValuableSugarUnitsinBi()1°glCally ActjvcSugarChainslr,XVI【thInternationalCarbohydrateSymposium,

1()94,July(Canada)･

佐 藤憲一 ､ 田内郁 男 ､鈴 木正 智 ､ ｢安 定 同位体 標 識 〃 ‑ ア セ チ ル ノ イ ラ ミン酸 の合成研究｣ ､ 日本 化 学会 第7()春 季年 会､平 成8年 3月 (東京 ).

‑^Ⅱ ‑

目次

序 論

第 1茸 ア ミノ型H()rner‑Wittig試 薬 を用 い た3‑Deoxy‑^a ‑D‑manD0‑

210CtuLosonicとICid(KDO)､3‑Deoxy‑D‑gJyccT()‑D‑gaJacJ()‑2‑

n(川ul｡S()nicacid(KDN)､ 及 び〃‑Ace【ylneuraminicacid(シアル

酸､NANA)の 新 規 合 成 法 第1節 緒 言

第2節 ア ミノ型Horner‑Wittig試 薬 の 簡 便 な合 成

第3節 〃‑Benzyloxycarbonyl(Z)型 試 薬 を 用 い たKDO及 びKDN誘 導 体 の合 成

第4節 N‑(‑Butoxycarbonyl(Boc)型 試 薬 を用 い たKDO及 びKDN誘 導 体 の 合 成 と〃‑Z型 試 薬 を 用 い た方 法 との 比 較 検 討

第5節 シアル 酸 な らび に他 の ウ ロ ソ ン酸 ア ナ ログ合 成 へ の 応 用 第6節 ま とめ

第

2

章 上 記 試 薬 を 用 い た5

1 e J u 1 ‑ KDN

の新 規 合 成 法 の検 討 と安 定 同位 体 標 識 シアル 酸 合 成 へ の応 用

第1節 緒 言

第2節 5

1 e J u' ‑ KDN

な らび に安 定 同位 体 標 識 シアル 酸 の 合 成 計 画 第3節

5‑ e pJ ' ‑ KDN

な らび に安 定 同位 体 標 識 シアル 酸 の 合 成 検 討 第4節 ま とめ

第 3章 オ キ サ ロ酢 酸 増 炭 法 を用 い た5^,7

‑ e pl ' ‑ KDN

の新 規 合 成 法 の 検 討

第1節 緒 言

第2節

5, 7‑ e / u l ‑ KDN

の合 成 検 討 第 3節 ま とめ

総 括 実 験 の 部 参 考 文 献

‑Ⅲ‑

7 1()

12

17 22 28

0ノ131つん334 つん30ノnU1t7444一r)5日=朽

序論

天然 には形 式上 ､ヘ キ ソー ス類 にケ トカル ボ ン酸 部分 を増炭 した構 造 を有 す る 糖 の一 群 が存在 す る｡酸性 糖 と して知 られ て い る これ らは､近 年 ､機 器 分 析 の 発 展 に よ り､多 くの化 学者 に よ って研 究 さ れ ､動物 界 ､細 菌類 な どに広 く存 在 す る

こ とが 明 らか とな り､生体 内にお け る これ ら糖類 の役 割 が注 目されて い る｡例 え ば､ Fig.1に 示 した3‑Deoxy‑tx‑D‑mann,,‑2‑0ctulosonicacid(KDO)は､ 1958年 ､ p.M d''mna." erugJ'D''Seか ら リン酸塩 の形 で単 離 され た8炭糖1)であ り､ この発 見

tH) OFl

()H

H() ()tl

C('QfJ E10Llこ

flo

SIT)eoxy‑a‑D･mannO･2‑0ctulosoniC 3･Dcoxy･D‑glycero‑D‑gaLacE0‑2‑

3Cid(ⅩDO)(I) nOnulosonicacid(XDN)(2)

天然に存在す るウロソン敢 Fig.1

ft() OH OH

HO

N‑ACetylnetJram)'Jlicacid (NANA)(3)

以後､KDOは現 在知 られ て い るグ ラム陰性菌 のLipopolysaccharide(LPS)部分 や ､ 酸性 のexolipopolysaccharide(K‑antigen)に特 異 的 に 存在 して い る糖 の 一 つ で あ る ことが 明 らか とされ て い る2)0Fig.2に代 表 的なLipopolysaccharideの構 造 を示 す ｡ Fig,2に示す よ うにLPSは､LipidA､Coreoligosaccharide､0‑antigenの3構 成 要素

D a ' . G D I k ̲ G ^{" . A} r ^E a ̲ 帆. a ' D ｡ ' L G " L a

^P

̲ F H e

Outercore Tnnet･core 菌体外 ･‑ .‑ SaLmonetLaOphL‑muriumLPS

Fig･2

で成 り立 って い る｡LipidAの構造 は､近縁 の菌 で は‑様 な構 造 を取 って い るが ､ 0‑antigen､CorcoLigosaccharidcの構 造 は血 液型 決定 に利用 され る程 ､多種 多様 で あ る｡ 1950年代､0.Westhalは､LPSの活性 本 体 は糖 脂質部分 で あ るLipidAで あ るこ とを報 告 したい)｡ また､ このLipidAとKDOが結合す る こ とに より免 疫 ア ジュ バ ン ト活 性 ､抗 腫癌 活 性 な どが増 大 す る5)こ とや ､ マ ク ロ フ ァー ジ依 存 性 のB リ

ート

ンパ球 活性 化 において､LPS中のKDO部分 か ､マ ク ロフ ァー ジに結 合す る際の 認 識部位 にな って い る6)とい うこ と な どが明 らか に されて い る. さ らに､ グラム 陰 性菌 の研究 グル ープか らも､ 1)KDOの 合成 酵素 の欠損株 が 生息で きな い7)､ 2)噂 乳類細胞 にKDOが 存在 しな い8)､ 3)〟‑KDOの2‑De()xy誘 導体 が ､ グ ラム 陰性菌 に 有効 な新規合成 医薬 と しての可 能性 が あ る9)､ な どの報告 が な され､ KDOに対 す る 関 心 が 高 ま っ て い る ｡ ま た､ 3‑Deoxy‑D‑gJycerOID‑galacE0‑2‑nonulosonic acid(KDN)(Fig.1)は､ 1986年 ､井 上 らに よ りニ ジマ スの卵 か ら単 離構造 決定 さ れ た新 規 な シアル酸類縁体 であ る10)0 KDNは､ この ほか に､晴乳類 に も存在 す る で あ ろ うことが示唆 されて い る ものの､ 先 に述べ た一部 のサケ科 の卵 や､細 菌 で あ るKJebsJ'eJJaazaenaeSer''lypeK4のPolysaccharide部 分 か ら発 見 されて い る11)

だけで あ る｡Fig･3にニ ジマス の 卵 由来で あ る､ 代 表 的 なPolysialoglycoprotein (PSGP)を示す｡ Fig･3に示す よ うにPSGPは〃‑glycolylneuraminicacid(NeuGc)

1) sR=Hho… unit KDN＼

2) trisacL:haridecoreullit R=GaLPL‑

3) tetmSaCCtliLrideCoreunit R=(;aLNAcPJ‑3GaLPL‑

4)bcose･containinJ;unit

R=FucaL‑3(;aLNAcPJ‑3GatPL‑

HO

PoLysL'aLoglycoproteL'n(PSGP)

‑1KDNreSidueP̲.50ligosialylchain

･C等 n‑TlBe ; 0嶺 oH

HO I NeuGc 31 10ngcoreunit

R=GqtNACPI･4GiaLNAcP" GALPL‑ 1

Fig.3

で構 成 され ､ そ の非 還 元 末端 にKDNが存 在 して い る｡ シア ル 酸類 縁 体 で あ る KDNは､N残 基 を 有 して いない こ とか ら､ シアル 酸 のN残基 を認 識 して取 り込 む こ とが知 られて い るバ クテ リアな どの シア リダーゼ 阻書剤 にな るので はな いか と い う報告12)や､ ご く最近 で は､ ヒメマス の卵 のPSGPか ら9‑0‑AcetyトKDN誘導 体 も発 見 されて お り､アセチル化 シアル酸 残基 が あ る種 の悪性形質 転換細胞特異 的 抗原 と して も認識 されてい る とい う報 告 lりもあ ることか ら､注 目が集 ま って い る｡

また､ シアル酸 は､ 1936年､Blix14)らに よ って牛 の唾 液腺 ムチ ンか ら単 離 さ れ た9炭糖で あ り､糖 タ ンパ ク質 ､糖脂質 ､ ム コ多 糖 ､な どの 構成成分 と して ､ 主

‑2‑

に動物 界 に広 く存在 してい る｡ さ らに､ 大腸 菌か ら発見 され た コ ロ ミン酸 の構 成 成分 と して も知 られ てい る｡ シアル酸 は ､生体 内において細 胞表層糖鎖 の非還 元 末端等 に存在 し､細 胞の分化 ､癌化 ､老 化 な どの生 命現象 に深 く関与 してい る と 考 え られて い る15)｡ また､ 最近 の報告で は､ イ ンフル エ ンザ ウイル スの表面 に 存 在す る赤血球 凝集 素(ヘマグル チ ニ ン)が､細胞 表層 に存在す る シアル酸 を特異 的 に認識 して結 合す ることか ら､ヘ マ グル テニ ンの レセ プ ター(受 容体)と して機 能 して い るこ とが 明 らか とな って い る^16･17)O この様 な こ とか ら､細 胞表層 での認 識 において糖鎖 の末端 に存在 す るシアル酸 が重要 な役 割 を担 って い るこ とか示 唆 さ れて い るo この認謡いこ関 して､近年 ､細 胞表層 に存在 す る糖鎖 が､糖鎖 とタ ンパ

ク質 ､ あ る い は 糖 鎖 と糖 鎖 で 相 互 作 用 して い る こ とが 明 らか とな っ て い る

1 8 ) ( Fi g. 4)

. 箱 守 ら1

9

･‑0)' は 細 胞 表 層 糖 鎖 中 の ル イ ス

X( LE I ,Ga l

β1

‑ 4GI c NAc

(Fuc(2

1 ‑ 3) )

とい う

3

糖構造が

Le ' 1 ‑ L

e'1間で相互作用 して い ることや､ シアル酸含 有

片親 ･tt鎖 間相互作 用の例 LBX(ssEA･1)‑LeX間の相互作用

̲‑‑i=‑;i̲‑̲i ‑;;‑

̲

‑II･

I ‑ ̲ :̲ :

‑

: ̲

L

精良 ‑タ ンパ ク午 rg相互作用の例 シア リルLLX(シア リルSSEA‑1)と E‑セ レクチ ンとの烏 合

Fi g . 4

糖鎖 につ いて も､ あ る特定 の糖鎖 と相互 作 用 して い ることを報告 して い る｡ こ の ことか らもシアル酸 か認識 に何 らかの形 で関与 して い るこ とが考 え られ､ シア ル 酸 自身 の持 つ機 能 につ いて興 味が持 たれて い る｡ しか しな が ら､KDO､KDNや シアル酸な どの ウ ロソ ン酸 は､天然 で は 複雑 な糖鎖 中に微量 しか存在 しな い こ と か ら､それ らの持つ機能 を詳細 に解 明す るため には､アナ ログ合成 を も可能 とす

る､有機化 学 的な合成法の確立 か望 まれ てい る｡

現在 まで に､ これ らの合成法 と して有機 化学 的な手法 が数 多 く報告 されて い る 2L)｡ これ ら手法 は､基本 的 には不斉炭素 を もつ糖 に対 して炭素鎖 を伸長 して い く

もので あ り､2つ に大別 され る｡

‑3‑

H

鼠

^(,H

H

. #

^oOH"

0

tlOOC‑人 cooTI I)NiIOHaq.

2)HgClZ

0 HOOC‑人 cooH

H OO H

HO

HO OH

O

^H

KDN

oⅠIKDO

1)無保護の糖(炭素数5‑6のアル ドース)に対 し､水溶液 中でオキサ ロ酢酸等を用 い て炭素3個分増炭 して 目的物へ導 く方法22‑24)0

2)保護 された糖 に対 して様 々な有機反応 を用 いて増炭反応を行 い炭素鎖 を伸長 し､

保護基 を除去 して ウロソン酸へ変換す る手法25129)｡

前者の例 と して小倉 ら22)は ､マ ンノースまたはアラ ビノース とオ キサ ロ酢酸を ア ル カ リ条件 下でアル ドール縮合 させ､次 いで塩化ニ ッケルを用いて脱炭酸す る こ とで効 率 良 くKDNやKDOが合 成で き ることを報告 して いる(Scheme1)｡ この 手 法は非常 に優 れた ものであ るが､欠点 と して新 たに不斉炭素 が生 じるため､立 体 の コン トロールが困難であ り､そのエ ピマーを 目的物 と分離す るの も難 しいO ま た､原料 とす る糖の水溶液 中での非環状 構造を とる割合 に強 く影響 され るため ､ アナ ログ等の合成 を も含め た一般性の高 い手法 とは言 い難 い点が ある｡一方後 者 は､多少工程数 は長 くな る ものの､立体 選択 的に炭素鎖を伸長 してい くため､ 天 然型､非天然型を問わず､様 々な ウロソ ン酸が合成可能である｡ ここで用い られ る増炭試 薬 は､Wittigイ リ ド25‑27)､ニ トロメタ ン28)､ ジクロ ロ酢酸 メ チル29)な ど 多種多様で あ る｡ これ に関 連 して､ 当研究室30)では､ ア ミノ酸合成 に良 く用 い ら れ るア ミノ型 のHorner‑Wittig試薬 を用 いた反応 において､ケ トカル ボ ン酸 が副生 す ることに着 目し､ これを糖 に適用 し､ 積極 的に条件検討す るこ とで幅広 い適 用 範囲を持つ ウ ロソン酸類 の新規合成法が確立で き ると考 えた(Scbeme2)｡ この 手 法は､原料 とす る糖の性質 に左右 されな い事 か ら､様 々なアナ ログ合成 に有 用 で あると考え られ る｡そ こで本研 究では､ このア ミノ型 のHorner‑Wittig試薬 を用 い て ウロソン酸(1)〜(3)をは じめ､ それ らのアナ ログの新規合成 につ いて検討す る ことと した｡ また､上記知見を基 にアナ ログの一つで ある5位 のみ遊離 な5‑epJ'‑

‑4‑

喜y cHO . Me(言 と=L"iEHt̲,左.

‑空 一 一

一

卜, ‑

^{y cooM e}

R 良 NH̲R■

R=Protectivegroups R●=Z

R'=TIot:

[妻m cooMe]

一

^{定 :C｡｡Me}

Ulo50nicacid

Scheme2

KDNの新 規合成 法 につ いて検討す る とと もに､ それ を用 いて シアル酸の 詳細 な 機能解 明や糖鎖一糖鎖 間相互作用の解 明に有用な化学的道具 にな ると考え られ る､

シアル酸 アナ ログである安定 同位体標識〃‑アセチル ノイ ラ ミン酸の合成 につ いて も検討す るこ とと した｡

一方､上述 した よ うにKDNとシアル酸の5位官能 基 の違 いが持つ 生物学的意義 に 興味が持 たれ､その解 明のため5位 のアナ ログ合成 も盛んである｡ シアル酸 の5位 アナ ログを 合成す る方法 として ､ シアル 酸の5位 のアセ トア ミ ド基 を直接変換 さ せ る方法が知 られている｡ しか し､収率 ､反応条件 に課題 を残 してお り､ また何 よ りも希少価値 の高い シアル酸 を原料 と して用 いてい ること自体 に難 点が ある｡

また､ 1992年 ､芝 ら31)は､ D‑グル コースか ら合成 した51ePL'‑KDNに対 し､ SN2反 転を利用す ることによ りシアル酸 を合成 している(SchemC3). しか しなが ら､ 重

H

鞄

^{(,H I‑}

I)‑(ユlueo.ie

OMc

HO

SlePi‑KDN α.3%)

HO Olt

' '

^''oMe

X Y

X

=

^H.Y

=

^OHb.10%)

X=OH,Y=H(y.5%) (A)1)()xalaCCtimcid.10M NIAOII･2)NiC12,Dowex(H◆).3)Meow,Dowex(HT).

OMe

S･epi‑KI)N

SN2lJIYer5ion

COOMe こ

OH

N･AcetylneLJraminiCacid即eLJSAc)

+ others

Scheme3

要 中間体 とな る51CJu'‑KDNの収率が低 く､ ま た数多 く副生成物 が生 じるとい った 問題 を残 して い る｡それは､ D‑グル コー スが非環状構造 を取 りに くいため反応 性 が悪 く､多 くの反応時間を要す るか らで あるoそ こで､ D‑グル コースよ りも非 環

‑5‑

状構 造 を取 りやす いD‑ガ ラク トー スを用 いれば､容 易 に反応 が進行 す る と推 測 で きる｡ また､ この手 法のSN2反 転 にのみ 着 目す る と､ 芝 らが用 い た ア ジ ドの他 に 各種求核種 を用い ることで あ らゆ る種類 の置換基 を導入 す るこ とがで きれば､様 々 な シアル 酸 ､KDNア ナ ログの 合成 が可 能 にな る と考 え られ る｡D‑ガ ラ ク トー ス を用 いた場合､5,7‑epi‑KDNが生成 され る と考 え られ るが､ この5,7‑epJ'‑KDNの7

忘 ヨ

H･箪 (m r)‑Galactose

Eg :･'･ .'=･: ･ 5,7･epi‑KDN

SN2Inversion

5 ‑ e p t ' ‑ K D N

H O O H

H N ( W ^"

^cooH

7‑epL'･KDN HO OII OH

OH

XDNaJl･dloglle

SynthetL'cstrategyofRDNanaloguejTrom D‑GaLactose Scheme4

位 をSN2反 転す れ ば5‑epL'‑KDN､5位 を反転 すれ ば7‑epJ'‑KDNが得 られ る(Scheme 4)｡ そ こで ､ ア ミノ型Horner‑Wittig試薬 を用 い るウ ロソ ン酸合成 法 とは別 に､D

‑ガ ラク トー ス とオ キ サ ロ酢酸 を 用 いて､様 々な シアル 酸 ､KDNアナ ログが合 成 可能 とな る5,7‑eJu'‑KDNの新 規合成法 につ いて も検討す るこ とと した.

‑6‑

第 1章 ア ミノ型Horner‑Wi【tig試 薬を用 いた3‑Deoxy‑α‑D‑manJ70‑2‑octulosonic acid(KDO)､ 3lDeoxy‑D‑gJyL･eT(,‑D‑gaJaL･lt,‑2‑nonulosonic acid(KDN)､ お よ び

〟‑Acetylneuraminicacid(シアル酸,NANA)の新規合成 法 第1節 緒 言

序論 で も述 べ た よ うに､ケ トカル ボ ン酸構造を有 す る化合物 の合成 法 につ い て は､今 まで に数 多 く報告 されて い るが 2‑m )､ 基本 的 には不 斉炭素 を持 つ 糖 に 対 して炭素骨格 を伸長 してい く方法が一般 的で あ る｡ Hersbergら〕8)は､ KDO合成 の 際 ､アル カ リ存在 下 にお いて ピル ビン酸(オ キサ ロ酢酸)とマ ンノースの縮合 に よ り､低 収率 な が ら目的物 を得 る こ とに成功 してい る(Schemel参照 )｡ ま た､ 小 倉 らは､ この手 法 を改 良 し､ KDO､ KDNな どの ウ ロソ ン酸類 の化合物 が効率 よ く得 られ るこ とを報告 して い る22)O この手法 は安価 な 原料 を用 い､大量 に合成 可 能で あ るこ とか ら､化学 的手法 と しては優 れた手法 と考 え られ る｡ しか しなが ら､

合成 した糖 を 出発原料 に し､ さ らに部分 修飾 した糖 に変換す るには多段 階の工 程 数 を要 さな ければな らない｡ また､水酸 基遊離 な状 態で得 られ るため､単 離､ 精 製 も難 しい面 が あ る｡

一方 ､ あ らか じめ保護 した糖 に対 し､ 炭素 骨格 を増炭 してい く方法 も多 く行 わ れて い る｡楠本39)､ 堀戸40)らは､イ ソプ ロ ピ リデ ンマ ンノ‑ スを 出発原料 に し､

それぞ れの水 酸基が 区別可 能 なIsopKDOの合成 に成功 して い る(Scheme5)｡ ま

XXI;)CHICOICH3

︺0 C

D̲Mann｡se

‑ ^メ:

COOMe T:吐こ::I:‥

与 :̲:｡‥}

Scheme5

た､N‑アセチ ル ノイ ラ ミン酸41)やKDNの エ ステ ル体 の合成 も多 く報 告42)され て い る｡ しか しなが ら､あ らか じめ保護 した糖 を 出発 原料 に用 いた場合 ､増 炭試 薬

‑7‑

の調製 ､ また反応 の際 に生成す るカルバ ニオ ンが不安定 なため極低 温下での反 応 が多 く､収率 の 問題 や大量合成 には向い ていない場合 か多 い｡ ここで､上述 した これ ら3種 の 糖(Fig.5)の構造 に着 目す る と､ これ ら3種の糖 はそれ ぞれ マ ンノ ー ス､ または マ ンノサ ミン部分 と､ケ トカル ボ ン酸 部分 の2つ に分 け る ことが可 能 であ る｡著者 らは四角で囲ん だケ トカル ボ ン酸部分 に着 目 し､ この部分が効率 よ く合成 で きれ ば､短工程で これ ら糖類 の 合成 がで き る と考 え､種 々文献検 索 した 結果､ H()rner‑W ittig反 応 が 最 も良い と考 え た｡ Horner‑W it【ig反 応 は ､ そ の試 薬

OH

HO

cooTI Hot;tG

HO

3･Deoxy･a･lJ･manno‑2･ot:tulosonic 3‑Deoxy‑D‑glycero‑D･galacE0‑2‑ acid(耳DOH l) rIOnulosorlicacid(KDN)(2)

0ⅠⅠ

HO

NIAcetyLneut'aminicacid (NANA)(3)

Fig.5

が単 に安 定化 され たカル ボこル と して作 用す るため､温和 な条件 下で進行 す る反 応 と して既 に知 られてい る｡実 際 に､ HorneトW iHig試薬 を用 いてのケ トカル ボ ン 酸類 の合成 も幾つ か報告 されてい る43)が ､試 薬 の調製 ､収率 に問題 が あ った｡ 最 近､ Schmidtらは､ デ ヒ ドロア ミノ酸合 成 の 際､ ア ミノ型HorneトW ittig試 薬(α) を用い効率 よ く目的物 を 得 て い る(Scheme白)｡一 方 ､ 辛 らもこの試薬 を用 い 同 様 にア ミノ酸合成 を行 ってお り､ その際､ ケ トカル ボ ン酸化合物 が副生成物 と して

Base

ぞ 転 Z .

^{0̲≡ …}

Scheme6

‑8‑

HO､ノ

兄

^､ノ

葦

^｡｡｡

Dehydroaminoacid

得 られ るこ と も報 告44)して い る｡ この手法を糖 アル デ ヒ ドに適用 し､条件 を改 良 すれ ば､室 温 下で簡便 にケ トカル ボ ン酸 部分 の合成 が可能 とな ることか ら､効 率 的な合成法 か確 立 で きると考 え られ る. また､Scheme6の よ うな反応 が生体 内 に おいて起 きて い るこ とも報 告45)されて お り､ この反応 は､生合成過程 に近 い もの で あ るので非常 に有用性 の高 い もので あ る と思 われ る｡ ウロソ ン酸類 の合成 法 と してSchmidtら27)は､ H()rner‑Wittig反応 を用 いて8炭糖誘導体 へ導 き､脱保 護 す る

C f I O

⁺ _[B｡｡｡

_{C i p . h J}

_BrO

_一石

雪断c o o H

Scheme7

ことでKDO誘 導体 の 合成 に成 功 して い る(Scheme7)が､ これ に対 して ア ミノ型 H｡rner‑Wit【ig試薬 を用 いた場合 の メ リッ トと して は､ ア ミノ基 の保護基 を必 要 に 応 じて変 え る こ とに よ り幅広 い反応 に適 用で きるこ とで あ る｡ そ こで著者 らは ､ ア ミノ酸合成 に多用 され るア ミノ型Horner‑Wittig試薬 を用 い､各種 ウ ロソ ン酸 な らびにそれ らのアナ ログ合成 を行 い､有用 な知 見が得 られたので以下 に述 べ る｡

‑9‑

第2節 ア ミノ型Horner‑Wjttig試 薬 の簡便 な合成

酒石酸 を用 いた簡便 なMethy12‑benzyloxycarbonylami no12‑(diethoxyphosph‑

oryl)acetate試薬 の合成

schmidtらの報 告46)してい る試薬(A)(Fig.6)の合成 法 は､高価 な グ リオキ シル 酸 (CHO‑COOH)を用 い､硫酸存在 下で の長 時間の還 流が必要 な こ とか ら､効 率 的 な方法 とは言 い難 い｡そ こで本節で は､ よ り簡便 な合成 が可 能 と考 え検 討 を行 っ

Z

‥ く ヨ

^{ーCH2‑0‑庁‑}

0 Fig.6

た｡Schmidtらの試薬 の 合成 法 は ､簡単 に考 え た場 合 ､ カル バ ミン酸 とグ リオ キ シル酸 との反応 が ポイ ン トにな る と考 え られ る(Schemes)O著者 らは､ グ リオキ

K e y R e a c t i o

ⁿ

OHC‑COOH + Z‑NH2

OHl Jl‑C‑COOK

L NH‑Z Scheme8

シル酸が 酒石酸 か ら合 成で き るこ と と同時 に､ MCエ ステ ル化 が 行 え る こ とに着 目 し合成 を行 った｡酒石酸 を､ メタ ノー ル溶媒 中で酸性条件 下で処理す るこ と に よ り､ ジメチル エ ステル化 され た4を収率80%で得 たC 4は､過 ヨウ素 酸 ナ トリウ ムで処理 す るこ とで､ グ リオ キ シル 酸 メチル エ ステ ル体(5)に変換 した(Scheme 9)｡次 に､5と常故 によ り合成 したカルバ ミン酸ベ ン ジル(6)との縮合 を試 みた ｡

Tartarit:Acid H+,MeOH

M e O O C▼ ( 4 ) o H

N･dIO4 COOMe MeOHaq. cHO

(5)

Schemep

しか しなが ら､ 目的 とす る7は10%程度 しか得 られ なか った ｡ この原 因 と して ､ グ リオキ シル酸 が抱水体 と して存在 して いたため と考 え られ る｡ この こ とか ら､

脱水 を行 いなが ら反応 を行 えば良 い と考 え､ベ ンゼ ン溶媒 中で脱水 装置 を付 け ､ 同様 の反応 を 試 みた｡ その結果 ､約12時 間で7を ほぼ 定量 的 に得 る こ とに成功 し た｡ 7の構 造 は､ IH NMRスペ ク トル でOH,COOMc,NHZが確認 さ れ､ さ らに 元

一10‑

Benzent:

(5) 十 Z‑NH2

(6) ^renux

O 1 r l

H‑C‑COOMe NH‑l Z

(7)

mt:erniL:COmPOund (R.･S=L:I)

Scheme10

PCL3 P(OEt)3

Toluene Z̲H

: l

^{ocE:三 M e}

( A )

素分析値 が 計算値 と一 致 した こ とか ら確認 した｡ また7の比旋光度 を測定 した と ころ､旋 光 性 を示 さなか った こ とか ら

､R:S‑1:1

の 混合物 で あ るこ とが判 明 した｡7をSchmi dtらが報告 してい る方法 を用 い､Horner‑Wittig試 薬(A)に変 換 し た(Schemel())｡ この合 成 の際 にお いて も､蒸 留 した トルエ ンを用 いた方 が副 生 成物 は少 な くな る こと も明 らか とな った｡ なお､Aの構造 は､lHNMRスペ ク ト ル で(EtO)2の ピー クが見 られ た こと､ さ らに元素分析 値 が計算値 と一致 した こ と

に よ り確認 した｡Aの立体 につ いて比旋光 度 を 測定 したが､先 と同様 ､旋光性 を 示 さなか った こ とか ら

RS

混合物 で あ る と考 え られ る｡ また

､( A)

の試 薬 に対 し接 触還 元 を行 い ､次 い でア ミノ基 保護 の ため､ 酸で 除去可 能なB()C基 を用 い(a)の 試薬 も合成 した(Fig.7)0

Clt3 Doc:

J

^{t3C‑C10‑C‑}l

J ll CH3 0 Fig･7

以上 の結 果か ら､ この手法を用 い るこ とで 目的 とす る試薬 か従 来法 と比較 し､

簡便 に合成 で き ることが 明 らか とな った｡

‑ll‑

第3節 N‑Benzyloxycarbonyl(Z)型試 薬 を用 いたKDOお よびKDN誘導体 の合成 (1) KDO誘導体 の合成

修 飾Kt)0は､それ ぞれの水酸基か 区別可能であ るこ とか ら､ それを含 む糖 鎖 の 合成 な どに用 い られ る重要 中間体 の一 つ であ る｡著者 は､第2節 で述べ た試薬(A) を用 い､KDOの イ ソプ ロピ リテ ン誘 導体(IsopKDO)の合 成 を行 った｡ そ の際 ､ 先 に述 べ た よ うに出発原料 にはマ ンノ‑ スを用 い る ことと した｡ マ ンノースに 対 し､イ ソプ ロ ピ リテ ン化 を行 い8と した後 ､ これ を還元 し9に導 いた09の1位 を 選択 的に保 護 す るため ､嵩高 いTBDMS基 を用 いて処理 し､収 率95%とい う高 収 率で10を得 ることがで きた｡ 10の構 造 は､ IRスペ ク トルで3490cm1にOHに起 因 する吸収か見 られ たこ と､ IH NMRスペク トルで0.91ppmにTBDMS基のブチル 基 ､ お よび()･()7pprnに(CH,)2に起 因す る シグナル が見 られ た こと､ さ らに元素分析 値 が計算 値 と一 致 した ことか ら確認 したo また､ アセ チル化 を 行 い､11に導 き､

IH‑NMRスペ ク トル で2.09ppmにアセ チル 基 に起 因す る シグ ナル ､ お よ びH‑4が 低磁場 に シフ トした こ とか らも確認 で きた(Schem611)｡次 に､4位水酸基 を保 護

D‑Mannose I)H+･Ace(one･

2)NilBH4/EtOH.

良=CHO(8) A=CH20H(9) Schemell

するため､酸､塩基 に安定 で脱保護容易 なベ ンジル基 を用 い反応 を行 ったところ､

収率9()% で ベ ンジル 体(12)を得 た｡ 12の構造 は､ IRスペ ク トルで水 酸基 に起 因 す る吸収 が消失 した こ と､ IH NMRスペ ク トルでTBDMS基 に起 因す る シグナル が 残 って いた こ と､4.80ppm付近 にBn基 の メチ レンの シグナルが認 め られ た こ と に よ り決定 した ｡次 に､TBDMS基 を脱保護 す るため､ 12に フ ッ化 テ トラブチル ア ンモニ ウ ム((‑Bu4NF)を作 用 させ た ところ､脱保護 体(13)を収 率88%で得 た. 13 の構造 は､ IRスペ ク トルで349()cm'lにOH基 に起 因 す る吸収 か見 られ た こ と､ IH NMRスペ ク トルでTBDMS基 に起 因す るシグナルが 消失 した こと､ さ らに元素 分 析値 が計算値 と一致 したこ とか ら確認 した｡ またアセチル化 し､14に導 き､ H‑1､ H‑1'プ ロ トンが低磁 場 シフ トした こ とか らも明 らか とな った(Scheme12)O次 に､

13の1級水 酸基 を酸化す るためSwern酸化 し､ア ル デ ヒ ド体(15)に変 換 した｡ 15 112‑

(12)

Scheme12

R =H (13) 氏=Ac(14)

の構造 は､ lH NMRスペ ク トルで9.50ppmに アルデ ヒ ド基 に起 因す るシグナル が 見 られ たこ と､ また エ タノール溶 媒 中で水素 化 ホウ素 ナ トリウムで還元 し13に 導 き､ IH NMRスペ ク トルが原料 と完全 に一致 した こ とによ り確認 した｡次 に ア ルデ ヒ ド体(15)に対 し､ (A)の試 薬を用 い増炭を行 った｡ (A)の試 薬を塩化 メ チ レンに溶か した溶液 に､水 素化 ナ トリウムを作用 させ､次 いで15を加え るこ と で､極 めて短 時間､高収率 で､ 16のEZ混合物(E :Z‑3:2)を得 た(Schcme13)｡

CHO Narl

Horrler‑WittigReager)I(A)

CHユC12

( 1 6 6 , +

Scheme13

16の構造 は､ IRスペ ク トルで1728cm11にカル ボニル 基の吸 収が見 られ､ またlH NMRスペ ク トル で7ppm付近 にNHの吸 収が見 られ たこ と､ 3･8ppm付 近 にOMeの 吸収が見 られたこと､さ らに元素分析値が計算値 と一致 したことか らも確認 した｡

E体､ Z体 は γプ ロ トンの ケ ミカル シフ トで決 定可能 である ことが 報告 されて い ることか ら､ この報告47)に基づ き決定 した｡ 16は､混合物 のまま接触還元を行 う ことと した ｡基本的にZ基を脱保 護すれば､ Scheme14に示 したよ うな反応機 構 でカル ボニル基 に変換可能で ある｡ しか しなが ら､基質 内に二重結合､ベ ンジル

Z " "

^R

Xc :' ' 1 H 2 "

^R

Xc

^H

O O

^R

T ^H R ^{N I L L C H ‑ O o O}

^HR

Scheme14

‑13‑

計

R O i c H O O R

keto･carboxyliCCOmpOund･

基を有す るので ､ これ らに影響 を与 え る こ とな く脱保護す るの は困難 で あ る｡ そ こでその問題を解 決す るため､ベ ンゼ ン中で5%Pd‑Cを用い､水素 添加 を行 った｡

その結 果､収 率65%で16を 目的 とす るKDO前駆体(17)に導 いた｡ また副 生成 物 と して二重結 合 が選元 され た化合物 も得 られ た｡ カル ポニル体(17)は､lHNMR スペ ク トル で3･25ppmと3･16ppmにデオ キ シ由来 の ピー クが見 られ た こと､IRス

10%Pd(OH)TC i(2,EtOII

( 1 6 , , +

y o o

^&

(18) OH

Scheme15

ベ ク トルで1732cm‑1に ジケ トンの吸収 が見 られ た こ とか ら確認 した ｡最 後 に ､ 17を脱 ベ ンジル化 し目的物 で あ る(18)へ導 くことに成功 した(Scheme15)｡構 造 は､IHNMRスペ ク トル データが文献値48)と一 致 した ことか ら確認 した｡

‑14‑

(2) KDN誘導体 の合成

KDNを合成 す る際､ ポイ ン トとな るのは7炭糖(ヘ プ トース)の効率 的な合成 で ある｡従来 ､ この方法 と しては､∫.C.SoⅥ･dcnら49)の 糖 アル デ ヒ ドに対す るニ ト ロメタ ン縮合法が挙 げ られ る｡ しか しな が ら､ この方法の場合､立体選択性 に 欠 け､ また低収率で あ ることか ら大量合成 法 と して用い るのは難 しい0‑万､当研 究室では この問題 を解決す るための検 討を行 ってお り､塩 基 を1,8‑ジアザ ビシ ク ロl5.4･()トウ ンデ クー7‑エ ン(DBU)に変え ることで､20の収率を従来法 と比較 し､

60%向上 させ るこ とに成 功 した(Scheme16)o今回､ この 手法を用 い､原料 とな

CH2NO2

･IE=二.LI… HO 710

∫.37%

toNC7tU aLNOt;N

I)‑Mar)nose (19)

uBU CH3N()i

Nefoxidatior)

===========

E

y.70% HO

(20)

D･MiLnnO‑D･gala‑heE)lose

HO McOH:H20 HO

50:1 y.好6%

NEToxidation

O^H (20)

lT^otaly‑"%l

OIt D･MannoID‑gala‑heptose (19)

Schem e16

る20の合 成を行 った｡その結果､得 られた20の構造 は､融点 ､比旋光 度 が文 献 値 と一致 した こと､ また元素分析値が計 算値 と一致 した ことか らも確認 した｡ 次 に､20を ジチオ アセ タール 化 した後､ 比較 的 ､酸､塩基 に安定 な ベ ンジル基 で 水酸基を保護 し､ヘ キサ‑0‑ベ ンジル体(21)を得 た.21の構造 は､ IRスペ ク トル でOH起因の吸収が消失 した こと､ IH NMRスペ ク トルでベ ンジル基 由来の吸収が

I)tl+,Et5H.

(20)

2)RnBr･Nan/I)MF･ BrIO

'''''OBn Met,Na2CO3

OBn 75%MeCrlaq･･ BnO

08n (21)

Schem e17

‑15‑

6個分 見 られ た ことによ り確認 したO次 に､ 21の ジチオアセ タ ール基 を脱保護 す るため､21を ヨウ化 メチ ル と炭 酸ナ トリウム で処 理 し､ アルデ ヒ ド体(22)を 得 た(Scheme17)0 22の構 造 は､ IH NMRスペ ク トル で10ppm付 近 に アル デ ヒ ドの 吸収が見 られたことか ら確認 したか､基質が壊れやすいため､単離､精製をせず､

そのまま次の反応 を行 うことと した｡ 22をKDO合成 の ときと同様 に(A)の試薬 と 反応 させ た と ころ､ 収率 8()%で増 炭体(23)が

EZ

混 合物

( E:Z‑1:1 )

と して得 ら れた｡ 23の構造は､ IH NMRスペ ク トルでNHのプ ロ トンが7ppm付近 に見 られ た こと､また3･80ppmにCOOMeの吸収が見 られ たことか ら確認 した｡またEとZは､

先 と同様 に γ‑プ ロ トンのケ ミカル シフ トで 帰属 した｡ 得 られた23は混合物 の ま ま接触 還元 を行 うこ とと した｡ この際､ 23に はベ ンジル基 ､二重 結合が 存在 し てい るので､ Z基 のみを脱保護 す るために ､ベ ンゼ ン溶媒 中で5%Pd‑Cを作用 さ せた ところ､収率40%で カル ボニル体(24)が 得 られた(Scheme18)0 24の構造 は

Z‑HN COOMe 0 COOMe

(22)

NaH BFLO",･･ Horner･WittigReagerlt(A)

CH之C12

(E:Z=):I) oBn

5 %P d ‑ C

Benzene

BnOII,,.. BnO小､ OBn BnOI'....

BnO (24)

IRスペ ク トルで1728cmlIに ジケ トンの吸収が見 られた こと､ IH NMRスペ ク トル で3･3()ppmと3･03ppmにデオキ シ由来の ピー クが見 られた ことか ら確認 した｡ 24 は脱ベ ンジル化 し､ さ らに酸処理す ることで収率30%で 目的物で あるKDN誘導体 (25)に導 いた(Scheme19)0 25の構造は､ lH NMRスペ ク トルが文 献値11)と一 致

した ことか ら確認 した｡

HO OIl OMe

(

2 4

^{) 1日 0%Pd(OH}

^{) 2 ‑}

^C,H2/

^E

^t

^o

^n.

2日)owex50H◆/Meow. HO

Scheme19

一16‑

第4節 N‑(‑Butoxycarbonyl(Boc)型試薬を用 いたKDOお よびKDN誘導体 の合成 と〃‑Z型試薬を用 いた方法 との比較検討

(1) KDN誘導体 の合成

本手法が､ KDNの合成 に有用で あるこ とは明 らかだが､ さ らにN基や水酸基 の 保護を考慮すれば､収率の大幅な向上が 期待で きると考え､実際に行 うことと し た｡20を､先 と同様 に ジチ オアセ タール化 し､次 いで水酸 基を酸 で除去 可能 な イ ソプ ロピ リデ ン基 で保護 し26と した｡ 26の構造 は､IRスペ ク トル で水酸基 に 起因す る吸収が消 失 したこ と､ lH NMRスペ ク トルで2.7pprnにSEt基 由来 の吸 収

I)H+,EtSH.

(20)

2)TsOH,

(CII3)2C(OMe)2 Acctone.

(26) Scheme20

が見 られ､また1.5()ppm付 近 にイ ソプ ロピ リデ ン基の メチル基 に 由来す る吸収 が 6個分見 られ た ことか ら確認 した｡26を､先 と同様 に脱 ジチオ アセ タール化 し､

アル デ ヒ ド体(27)と した(Scheme20)｡ 27の構 造 は､ lH NMRス ペ ク トル で 10ppm付近 にアル デ ヒ ドの吸収が見 られた ことか ら確 認 した｡27に対 し試薬(B) と水素化 ナ トリウムを作用 させ るこ とで､増 炭体(28)のEZ混 合物(E :Z‑ 1:2) を収率H()%で得 た(Scheme21 )0 28の構造 は､ 1H NMRスペ ク トルでNHのプ ロ ト

NilH

Horner‑WittigreiLgentP) CH2CL2

ンが7ppm付 近 に見 られたこと､3･8()ppmにCOOMeの吸収が 見 られ た ことか ら確 認 し､またEとZは､ 7‑プ ロ トンのケ ミカル シフ トで帰属 した｡28を混合物 の ま ま､無水 メタノール溶媒中､濃塩酸で処理す ることにより､25を収率50%で得 た｡

‑17‑

HO O

H

(28) ^TTCL/MeOH

OH (

2 9 )

Scheme22

また副生成物 と して､ β脱離 した(29)も得 られ た(Scheme22)029の構造 は､IH NMRスペ ク トル で6pprn付近 に デオキ シ由来 の シグナル が見 られた ことか ら決 定 した｡以上の検討結 果か らZ基で保護 した試薬(A)を用い る場合 よ りも､Boc基 で 保護 した試薬(a)を用いた方がKDN誘導体 の合成 に有用であ ることが明らか とな っ

た(Scheme23)

0

Ih() BnO ()lh oBn

＼ ぎ /‑.. ぎ

Scheme23

ー18‑

( 2 5 )

HO rTotalyle"6% [

HO OH

ETohlyie‑d23

% l

OMe

(2) KDO誘導体 の合成

第3節お よび本節 に おいて､ア ミノ型Horner‑Wittig試 薬を用いた新規手法 に よ るKDN誘導体の合成 につ いて述べ たが､その中でア ミノ基をB｡C基で保護 した試 薬を用い る方法がZ基 で保護 した試薬を用い る方法 に比 べて､有用 で あることが 判明 してい る｡そ こでKDO誘導体 の合 成 において も､ルーB｡C型試薬 を用 いた方 法 を採用すれば､その収率か向上す ると考え､以下検討 した｡

第3節のSchemllに従 い合成 した10の4位水酸基 に酸 性条件下でBoc基 と共 に脱 保護可 能な保 護基を導入す るため､ メ トキ シメチル 化を行 った｡ 10に対 しク ロ

ロメチル メチルエ ーテル(MOMCl)を用いてMOM化を行 い､収率82%で30を得 た｡

30の構造 は､lH NMRスペ ク トル で4.83ppmと3.41ppmにMOM基 に起 因す る シグ ナルが現れ､水酸基 に起 因す るシグナル が消失 した こと､また､元素分析値 が 計 算値 と一致 したことによ り確認 した｡次 に､テ トラブチルア ンモニ ウムフ ロ リ ド を用いてTBDMS基を脱 保護 し､ 収率85%で31を得 た｡31の構造 は､ lH NMRス ペ ク トル で水酸基 に起 因す るシグナルが現れ､TBDMS基 に起 因す るシ グナル が

OTBDM S y.82%

C,

⊂

二 呂三滝 ≡AHc

Scheme24

O T B D M

S

O MO M ( 3 0 )

a)MOMCJ,N･JLH/DMF,r.I.. b)n･Bu4NF/TIIF.r.I.. C)Ac20/Py..

消失 した こと､元素分析値が計算値 と一 致 した ことによ り確認 した｡ また､常 態 によ りアセチル 化 し32へ導 き､IH NMRスペ ク トルで2･11ppmに アセチル基 の メ チル に起 因す る シグナルが一本 現れ､H‑1､H‑1‑に起 因す るシグナルが低磁場 に シフ トしたこ とか らも確 認 した(Scheme24)｡次 に､31に対 し､ ジ メチル スル ホ キ シ ド(DMSO)､ オキサ リル クロ リ ドを用いてス ワン酸化 し､アル デ ヒ ド体(33) を得た｡ 構造 は､ lHNMRスペ ク トル で9.5()ppmにアルデ ヒ ド基 に起 因す るシ グ ナルが 見 られ ､ また､33を エタノール 中､水 素化 ホ ウ素 ナ トリウ ムで還 元 した 化合物 のIHNMRスペ ク トル が31と一致 した ことによ り確認 したO次 に､アル テ

ー19‑

MeOOC NH･Boc y.81%

(B) d)(COCL)2,DMLqO,Et3N/CT12C)2,･78oC･

C)NuH/CH2CL王,r･L

Scheme25

OMO

M N H ‑ B o c

(34) (E:Z=I:1)

ヒ ド体(33)に対 し､水 素 化 ナ トリウ ム､N‑Boc型試 薬(B)を用 いてHorner‑W ittig 反応 を 行 った O その 結 果 ､増 炭 体(34)のEZ混合 物(E :Z‑ 1:1)を収率81%で 得

た(Scheme25)034は､EZ混 合 物 で あ るが ､ この部分 は 後 にケ トンお よび デオ キ シ部分 とな る こ とか ら､立 体 を考慮 す る必要 はな い｡ 34の構 造 は､lH NMRス ペ ク トル で アル デ ヒ ド基 に 起 因す る シグナル が 消失 し､NHBoc基 の [‑ブチル に起 因 す る シ グ ナ ル が 1･46ppm, 1･44ppm に ､ NHに 起 因 す る シ グ ナ ル が

6

･96ppm,6.49ppmにそれ ぞれ現 れ ､ メチル エ ステル 基 の メチル 基 に起 因す る シ グ ナルか 3･83ppm,3･8()ppmに現 れ た こ とに 亘 り確 認 した O 次 に､ 34の イ ソプ ロ ピ リデ ン基､MOM基､ NHB()C基 を脱 保 護 し､ 環 化 させ るため 酸 で処 理 した｡ 34を

,

^{>く､ AcO OAc}

O

M

^OM

N H ･ B o c

^y･20%

(34) (E･･Z=L:))

03M HCl/MeOH,

6

^0oCther)Ac20/Py･･

Scheme26

(35) OMe

混合物 の まま､ 3M塩 酸‑メタ ノ ール で処 理 し､ 次 いで アセ チル 化 し､低 収率 な が ら 目的 物 で あ るKDO誘 導 体(35)へ 導 く こ とが で き た(Scheme26)｡ 構 造 はIH NMRスペ ク トル が文 献 値 と一 致 した こ とか ら確 認 した｡ この 際 ､収率 が低 下 し て しま った原 因 と して ､酸 処理 に よ り2位 水酸基 と3位水 素 原 子 か β脱 離 したデ ヒ ドロ体 お よび 水酸 基 とカル ボニ ル基 が縮 合 して しま った ラ ク トン体 の副 生 が考 え られ る｡ 今後 ､酸 の種 類 や濃度 ､溶 媒等 を変 え る こ とで ､ 目的物 の収率 が 向上 出

‑20‑

来 る と考 え て い るが ､現 在 の ところ

､KDO

誘導 体 の 合成 にお いて は､ルーZ型 試 薬 を用 い た方 法 の方 が 有 用 で あ るこ とが判 明 した｡

‑21‑

第5節 シアル酸 な らび に他の ウ ロソ ン酸 アナ ログ合成 への応用

(1) 〟‑B｡C型試 薬 を 用 い た シアル 酸(〟‑Acetylneuraminicacid,NANA)誘導 体 の合成

シアル酸(NANA)は､ KDNの5位水酸基 か アセ タ ミ ド基 に代 わ った もので あ る｡

従 って､KDNの 合成 と同様 にヘ プ トース の合成 が ポ イ ン トとな る｡ヘ プ トー ス の合成 法 に関 して は､ Perryら50)が報 告 して い るが ､収率 が低 く､ あ ま り有 用 な 方法 とは言 え ない｡一 方 ､ 当研究室で は ､マ ンノサ ミンに対す るニ トロメタ ン縮 合につ いて も検 許 して お り､その手法 は ヘ プ トー スを合成す る際 に有 用 な知 見 と な ってい る(Scheme27)｡今 回 ､ この手法 と先 に述 べ たKDN合成 に お いて有効 で あ ったルーBt)C型H｡rne卜Wittig試薬 に よる増炭法 を組 み合 わせ るこ とでNANAの 新 規合成法が確 立で き る と考 え､検 討 した｡

まず 原料 とな るへ プ トサ ミン(37)の合 成 を行 った ｡合成 した37の構造 は､ 融 点､比旋光度 が文献値 と一 致 した こ と､ さ らに元素分析値 が計算値 と一致 した こ

f o書芸

0ヱ

ACHN lllー■ HO

%NoNCHUaC一JVJ HOt!N

I)‑MannOSarrLine

(36)

L)DU CH3NO2

EtOIt y:80%

Ne_‑fox_‑idiLtion

y.タ0% AetIN _E

T

^{otaly･52% 1}

(

3 7 )

D･M'dnnOSamine‑D‑gala･heptose

AcH"

o

^{"f o書芸}02

Neroxidation

一 一 一 一 一 一 一 一 一 ‑

y･n

%

^AcHN

oH

I T o b l y 1 8 0 % l

(37)

D･Mannosamine‑D･gaLa‑heptose

Scheme27

とか ら確認 した｡ 37を ジチ オ アセ タール化 した後､ アセ トンジメ チル ア セ タ ー ルを用 いて イ ソプ ロ ピ リテ ン化 し､38を収率77%で得 た｡38の構 造 は､ lH NMR スペ ク トル で､イ ソプ ロ ピ リテ ン基の メ チル に由来す る吸収 が6個分 見 られ た こ とと､NHの プ ロ トンが消 失 した こ とか ら確認 した ｡次 に､38を75%アセ トニ ト

リル溶媒 中で ､ ヨウ化 メチル と炭酸ナ トリウムで処理 し､アルデ ヒ ド体(39)を 得 た｡39の構造 は､ IH NMRスペ ク トル で9.87ppmに アル デ ヒ ドの ピー クが見 られ た ことに よ り確認 した｡次 に アル デ ヒ ド体(39)に対 し､増 炭試 薬(B)を用 い反 応

‑221