富山医薬大医誌6巻1号 1993年
糖尿病における血管障害：病理の立場から
岡 田 英 吉
富山医科薬科大学病理学第1教室
は じ め に
糖尿病 に お け る 血管 障 害 は 病理学的 に み る と 細動 静脈お よ び毛細 血管 に 生ず る 微小 血 管障害 と弾 性 型 お よ び筋型動脈 を侵 す粥 状硬 化症 に 分類す る事 が 出 来 る 。 前 者 を diabetic microangiopathy， 後 者 を diabetic macroangiopathy と称 し て い る 1 ） 。
微小血管症 は 糖尿病 に 特 異的な 病 変 で あ る。 こ の 病 変 は 多 く の 臓器 に 分布 す る 細動静脈 と毛 細 血管 に 出 現 し得 る が， 特 に 網 膜 と 腎 糸 球体 に 生 じ る も の が 大 き な 臨床的意義 を も っ て い る 。 そ れ ぞれ 臨 床 的 に 糖尿 病性網膜症 ， 糖尿病性腎 症 とし て知 ら れ てい る 。
こ れ に 対 し て 糖尿病患者に み られ る粥状硬 化症は糖 尿 病 の 存在 に よ り そ の程度が著 し く促 進 さ れ る が，
病 変 そ れ 自 身 は 非糖尿病患 者 の 病 変 と 病理学 的 に 見 分 け る こ と は 不可 能 であ り ， 非 特 異 的病 変 と い え る 。
Diabetic microangiopathy に つ い て
病 変 の 主体 は基底膜 の肥 厚 で あ り ， 一般組織 標 本 の H. E.染色 では 血管壁の 好酸性硝子様肥厚 と し て 観 察 さ れ る 。 こ の肥 厚部 は PAS 反 応 で強陽 性 を呈 す る （ 図 1 ） 。 アザ ン 染色 で は アゾ カ ル ミ ン と ア ニリ ン ブ ルー の 両 者 に 染 ま る た め 特 有 の紫 の色 調 を呈 す る 。
透過型 電子顕 微鏡 で観察す る と こ の病 変 は 細綿維 状 の基底膜肥 厚 か ら な っ て い る 。 Kilo ら 2 ） は こ の 電 顕 的基底膜肥 厚 は 糖尿病 の擢 病期間 に 比例 し て著 し
く な る 事 を証明 し て い る 。
免疫組織 学 的 に み る と基底膜肥厚 部 は抗 W型 コ ラ ーゲ ン 抗体 に は 陽 性反応 を呈 す る が 同 じ 正常基底膜 の構 成成分であ る 抗 ラ ミ ニ ン 抗体 に対 す る 反 応 は陰 位： で あ る （ 図 2 ） 。
微小血管 症 を呈 す る 毛細 血管 は も ろ し ま た 物 質 透過 性 が充進す る た め 各種 臓器 障害 を惹起す る 。
微小血管 症 の 発生 機序 に 関 し て は 基底膜 物質 の新 -2-
陳 代 謝の 障害が あ り ， そ の結果基底 膜 の肥厚 が起 き る と の 考 え が有 力 で あ る 。 こ の代謝 障 害 に は 2 つ の 機序 が考 え ら れ る 。
そ の 第ー は ポ リオ ー ル代謝経路 を 介 し た ソ ル ビト ー ル の増加 に よ る 機序 であ る3） 。 通 常 ア ル ド ー ス の 一 種 であ る グル コ ー ス は そ の大部分 が解糖系酵素 に よ り 代 謝 さ れ る 。 し か し ， 高 血糖 状態 で は 過剰 の グ ル コ ー ス がア ル ド ー ス還元酵素 の活性 に よ り ポ リオ ー ル代謝経路へ入 り 多量 の ソ ル ビ ト ー ルが産生き れ
図 1 微小血管 症 の組織学 的所見
a： 細 血 管 壁 は硝子 様肥 厚 を呈 し て い る 。 ( hematoxylin eosin 染色 ， 280倍 ） b：硝子 様肥 厚 部 は PAS ( periodic acid
Schiff ） 反 応 陽性 で あ る 。 （ PAS 染色 ， 280倍 ）
岡 田 英 吉
図 2 微小血管症 の 免疫 組織 学的所見
a： 毛 細 血管 の肥厚 し た基底 膜 は W型 コ ラ ーゲ ン 陽性 で あ る 。 （ 抗 W型 コ ラ ーゲ
ン モ ノ ク ロ ナ ー ル抗体， DAKO-M785, を用 い た ABC 免疫染色 法， 1 40倍 ） b： 細 動 脈 お よ び毛 細血管 の肥厚 し た基底
膜 は ラ ミ ニ ン 陰 性 で あ る 。 （ 抗 ラ ミ ニ ン モノ ク ロ ナー ル抗体， CHEMICON
MAB1042， を 用 い た ABC 免疫 染色 法，
280倍 ）
る こ と と な る。 こ の ソ ル ビ ト ー ル は 血管 の周皮細胞 を障害 す る と考 え ら れ て い る 。 血管周皮細胞 は基底 膜 の 新陳代謝 に 深 〈 関 わ っ て い る と考 え ら れ， そ の 結果基底膜 の 異常 な肥 厚が生 ず る と 考 え ら れ る 。
そ の 第 二の機序 は蛋 白 糖化 （ glycosilation ） に よ る も の であ る4 ）。 高 血糖下で生 体 内 の蛋 白 質 は グルコ ー ス と非酵素 的 に 結合 し 変性 し て後 期 段 階 生 成 物
( AGE: advanced glicos il ation end products ） を 形成す る 。 血管基底膜 も 糖尿病 では同 様 の過程 に よ り 変性 に陥 る と 考 え ら れ る が， 変性 し た古 い基底 膜 物質の 除去が障害 さ れ て基底膜 の肥厚 に つ な が る も の と 考 え ら れ る。
Diabetic macroangiopathy に つ い て
前述 し た よ う に 糖尿病 患 者 に お い て は 一 般 に 高度 の粥 状硬 化症が出 現 し5' 6）， そ の程度 は 糖尿 病 の擢 病 期間 が長期 で あ るほ ど 高 度 と な る 。 糖尿 病 で は粥 状硬 化症 の リ ス ク フ ァ ク タ ー で あ る 高脂血症， 高 血 圧 ， 肥 満 を 伴 う事 が 多 く ， こ の た め粥 状硬 化が ひ ど く な る の では な い か と いっ 疑 問 が生 じ る 。 し か し ， 同 程度 の こ れ ら リ ス ク ファ ク タ← を 持つ非糖尿 病症 例 と 比較 し て も 糖尿病症例 は よ り高度 の粥 状硬 化 を 呈す る 傾 向 が あ る と さ れ て い る7 ） 。 従 っ て ， 糖尿 病 そ れ自身 が粥 状硬 化症 を促 進 し て い る も の と 考 え ら れ て い る。
糖尿病 に お け る粥 状硬 化症 は 個 々 の病変が高度 に 進展 し た粥 腫斑 であ っ た り ， 血栓 ， 損傷 ， 石灰 化 を 伴 う こ と が 多 く， ま た そ の 広が り が広範 と な る 傾 向 が あ る 。 そ の た め 脳梗塞， 心筋梗 塞 ， お よ び下 肢 の 壊痘 を惹起 す る 事が 多 い 。
具 体的 に は ， 閉 経 前 の女性 の 心 筋梗塞は非 常 に 希 で あ る に も か か わ ら ず ， 糖尿病 を有 す る女 性 に於 い て は 同年代の男 性 と 同程度 の 心 筋梗塞発 症率 を示 す 。 ま た ， 糖尿病患者 の 下 肢 の壊痘 の発 生率 は 非糖 尿病 患者 の 1 00倍 に達 す る と言 わ れ て い る8） 。
粥 状硬 化症 の発 生機序 と し て 注目 さ れ て い る の は 微小血管 障 害 の項 で も言 及 し た が， 蛋 白 質 の非酵素 的 糖 化 に よ っ て生じ る AGE の 関 与 であ る 。 血管基 底 膜 の AGE 化 は 単球の走 化 を促 進 し ， 血小板の凝 集 を 充 進 し ， さ ら に 低 比重 リ ポ蛋 白 を捕捉す る 。 し た が っ て粥 状硬 化巣 の 形成 を 促進 す る。
お わ り に
か つ て Sipers tein ら9） は ， 毛 細 血管 の基底 膜肥厚 は発 症 以 前 の潜在 的糖尿病 患 者 に於 い て既 に み ら れ，
従 っ て 微小血管 障 害 は 高 血糖 そ の も の に よ っ て 発生 す る の では なし 糖尿病 の遺伝子 そ れ 自 身 に 深 く関 わ っ て い る も の で は な い か と 述べ た。 し か し ， 今 日 最 も信 じ ら れ て い る 説に従 え ば こ の悲 観的 な見解は 否定的 と な っ た 。 糖 尿病性血管障害は ポ リオ ー ル代 謝経路 に よ る ソ ル ビ ト ー ル産生 に関 し で も ， 非酵素 的 タ ン パ ク質糖 化 に よ る AGE 産生に関 し で も ， 糖 尿病 に よ っ て 引 き 起 こ さ れ る 高 血糖状態 と 深 〈 関 わ
司、U
糖尿 病 に お け る 血管障害 ： 病 理 の 立場 か ら
っ て い る 。 こ の事 は 糖尿 病治 療 の恭本 で、 あ る 血糖値 の コ ン ト ロ ー ルが正時 に 行 わ れ れ は‘ 糖尿病性 血管 障 害 の 発生 を防 ぐ 事 が出来 る可能性 を示 唆 し て い る 。
文 献
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