葉酸 測定 投与 変 動 大腹 痛 覿織内 酸 合成 酵素 活性

金 沢大 学 十 全医 学 会 雑誌 第^{1 0 1}巻 第⁶号 ^{9 7 5 ‑}9 8 6 (1 9 9 2)

ヒ 一 大 腹

痛

酸

酵 素

葉酸

変

金 沢 大学 医学 部 外 科学 第^一 講 座 (主任^: 渡 辺洋 字 教 授)

川 上 和 之

( 平 成⁴年^{1 1}月^{1 8 日}受 付)

9 7 5

チ ミジ^ル酸 合成 酵 素 (^thymidylate synth^{a s e}, T S) ^はフッ 化^{ビ リ ミジン}系 抗癌 剤^の標 的 酵 素^であ^り, 抗 癌 剤^の代 謝産 物^で あ^{るフ ロロ デオキシウ リ ジン 1}燐 酸 (5‑^{flu o r o},²‑^{'de o xyu ridin e 5}‑^{' m O n OPho sphate, F d しM P) と T S お よ びメ チ レ ンテトラヒ ド}

ロ葉 酸 (5,1 0‑^{m eth}yle n etetr ahydr ofolate ,C H2F H4) ^の3 著 聞^で強 力^{な 3}重 結 合 体^{(te r n a r}y c o mple x) を形 成 する^こと^によ り酵 素 活性^が阻 害^{さ れ る.} 本 研 究で はヒ ト大 腸 癌 手術^によ り摘 出さ れ た 5 0検 体^を対 象と し^て, T S 活 性, C H2F H4 お よ び C H2F H4 の前 代 謝物である^{テ ト ラヒ} ド^ロ葉 酸 (^{tetr ah}ydr ofolat_e

,F H｡) を測 定し, 癌 化 学療 法^における T S 活性 測定^の意 義お よ び今 後^の化 学 療 法^の方 向性を検 討し た^. 大腸 癌 症 例5 0例 中1 4例には術 前^{にユ ー エ フ テ}ィ (^{しF T} , テガフ ^ー ルと ウラ シ ル の モル比が 1 ^: 4 の

複 合 製 剤) を投 与^し, 残^{りの3 6}例^{には U F T} 投 与を行わ な か っ た ^. しF T 非 投 与 例^の T S 活 性は 1^･8 3±1^･4 6p^{m o}l/g

(m e a n 士S D) ^であり, その変 動 係 数( C V) は7 9^.9% ^{で フ}ッ化^{ビ リ ミジン}系 抗癌 剤^に対する感 受性^の多様 性^{が 予}測さ れ′T S 活 性

は感 受 性^の指 標^{にな る と}考え ら れ た^{, 一}方, U F T 投与 例^の T S 活 性は総T S 活 性 ( 総 ^{T S ) が 6･}3 0 ±5^･3 9pm ol/g, 遊 離 ^{T S} 活 性(遊 離 ^{T S}) が 2^.5 8 ±2^.0 9pm ol/g であ^り, T S 阻 害率 [⁽総^{T S 一} 道 離T S )/ 絵T S〕は5 6^･3 ±1 2^･9% ^であ^っ た^･ 総 T S は U F T 投 与 例^で有 意^に高値を 示 し (P <0^.0 0 0 1), t: F T の投 与^によ り T S 産 生^が増 加^{し て お り}, これ が抗 癌 剤 耐性^{の メ カ ニズム} と なっ て いること が 示唆^{さ れ た. しF T} 非 投 与例^で内 因 性^の C H2F H. によ る最 大可能T S 阻 害率を予 測 する と8 ^･3 ± 9^･3% ^で あ^っ た^. ま た,t: F T 投 与例で遊 離 葉 酸 量^{と T S} 阻害 率^の関 係^を検 討 す^{る と C H2F Hi (r = 0･7 0, P <0 ･0 1 ), F HJ(r = 0･6 1,}

p< 0.0 5) の いずれも, 高値を と る ほ ど T S 阻 害率は高か った^{. こ}れ ら^{の こ}と か ら, フッ化^{ビ リ ミジン}系抗 癌 剤 投 与時^の葉 酸補 給が抗 腫瘍 効 果^の発 現^に不 可欠^{である と考え ら れ た. さ らに, しF T 投 与 時の T S 誘 導の メカ ニズムを遺伝子 レ ベルで検 討し た}

が, D N A レ ベ ル では U F T 投 与^に関わ らずT S 遺伝子^の増 幅^は認め ら れ な か^った･ T S mR N A 転 写量^に関^してもU F T 投 与 例と非 投 与 例^で有 意^な差^は認^{め ら れ}ず, T S 誘 導は m R N A か ら蛋 白^{へ の}翻訳 段 階^で起^{こって い}る と考え ら れ た^■

K ey ^{w or}ds h^u m a n colore c t al c a n c er, th_ymid_yla te sy^{n t}ha s e7folate p^{o o}l･fluorop yrimidin e s･ dr ug re s I Sta nC e

チ ミジル酸 合成 酵 素 (^thymidylate syntha s e, T S ) ほメチ レ ン テ ト ラ ヒ ド^ロ 葉 酸(5^,1 0‑^{m e th}yle n e t e t r ahydr ofolate , C HごF H J をメチル基 供 与体^{と してデオキシウリジン 1} 燐 酸(de o xy^urid i‑

n e 5‑^{' m O n OPho spha t e,} d しM P ) か ら デオキシ チ ミジン1 燐 酸 (de o xy^thy^mid in e5一^{' m O n O}Pho sphate,d T M P ) を合成 する酵 素で

あり, 核 酸 新 生 経 路^{の d T M P} 合 成^に関 与 す^る唯^{一 の}酵 素^であ る^. T S は核 酸 代 乱ヒ特 異な位 置を しめ_, 核 酸 合成^の律 速 酵 素

であ^ること か ら抗 癌 剤^の恰 好^{の タ ー ゲッ ト にな ってお り1}＼ 現 在もよ り有 効な T S 阻 害 剤^の開発が積 極 的^に行わ れて いる^2州

5‑^{フ ロ ロ ウラシ ル( 5}‑^flu o r o u r a cil, 5‑^{F し) は , 1 9 5 7 年,}

Heidelbe rg^{e r} ら^5一によ り抗 腫瘍 効 果^の確 認^が行^{わ れてか ら}今日 に至 る ま^で消 化 器 癌を中心 と し^て広く固 形 癌^の化 学 療 法^に用^い られ^{て いる.} そ^の作用機 序^に関^しても 多^くの研 究が な さ れ^てお り, 主と して以下^の3 ^つが考え られ^{て いる6 ): 1}) ⁵‑^{F U の代 謝} 産物^であ^{るフ ロ ロ}デオ キ^シ･ウリジン1燐 酸(5‑^{flu o r o}‑²T^{'de o x}yu‑

rid in e5^'‑_{m O n OP}h^{o s}phate,F d U M P) ^{と T S お よ び C H2F HJ の3}

者が安 定し た三重 結 合体(t e r n a ry c o mple x) を形成 す^ることに ょ り T S を 不 可逆 的^に不括 性化し, その結 果と して チ ミジル酸 が減り^, D N A 合 成^が阻 害さ れ る^7〉畠'. 2 〕 5q^{F し が括性 型のフ ロ}

ロ ウ リジン3燐 酸(5‑^flu o r o u ridin e 5‑^{'t ri}ph^{o s}pha t e, F しT P ) に

代 謝さ れ直接^{R N A に}取^り込^{ま れ, 正}常^でな^いR N A が^つ く ら れ, 細 胞 障 害が発 揮さ れ る^… ＼ 3 ) 5▼^{F し がフ ロ ロデオキシウリ}

ジン 3 燐 酸⁽⁵‑^{flu o r o}‑²‑^{'de o xyu ridin e5'1 ripho spha t e.F d しT P ) に} 代 謝さ れ直 接^{D N A に}取り込ま れI D N A ^の機 能 障 害^を起^こ す^川. 近 年5‑^{F U との 三重結 合 体の安 定 性に関 与 する 1}e u c o v o‑

rin の併用 が進 行 大 腸 癌^に高^い奏効 率^{を 示}す^こと が報 告さ れ て いる^{1 コ‖3‑.} こ の事 実ほ 5‑^{F しの作 用 機 序の}う ち で も T S 阻害^{が そ}

の主要^{なメ カニ ズムと なっていること を 示}唆 するものである^･ 以上 よ り, フッ化^{ビ リ ミジン}系 抗癌 剤^に対 する感 受 性^の度合^い ほ 三重結 合体を形 成 する F d U M P , T S , C H2F H4 の濃 度^によっ

て規 定さ れ る 可能性^が考^{え られ る. F d U M P の}前代 謝 物である フ^ロ ロデ オ キ^シ ウリジン(⁵‑^{flu o r o}‑^{2'‑de o xyu rid in e, F d t:rd) を}

A b br e viatio n s : A D R, adria my^cin ; b_p, base p^ai_{r ;} B S A, bo vin e s e r u m albumi n ; C D D P, Cisplati_{n ;} C H₂F H4･

5 ,1 0^‑m ethyle n etetr ah_ydr ofol_{a t e ;} C M P, Cy tidin e 5^,‑m O n Ophosphate･^{; C V , CO efficie nt of v a riatio n ; d C T P ･} de o xy^cy tidin e 5^,‑tri_pho sph^ate ; d U M P, de o xy^uridin e 5^,‑m O n OPho sphate ; d T M P, de o xy thy mi din e 5^'p