検査では主膵管内に充満する，無エコー部を伴う粗雑な低エコー腫瘤を認めた．膵管内 乳頭粘液性腫瘍と診断し膵全摘術を施行した．病理組織学的に膵管内に腫大した核を有 する異型円柱上皮が管状乳頭状に増殖し，壊死を伴ったが粘液の産生は認めなかった． 免疫染色ではCK7 ・CK19陽性，MUC2 陰性で脾静脈内腫瘍栓を伴う膵管内管状乳頭腫 瘍（ITPN）と診断した．ITPNは2010年に初めてWHO分類に記載された比較的新しい 疾患で稀な腫瘍であるが，膵管内に腫瘤を形成する疾患として鑑別が重要である． 索引用語：ITPN，膵管内腫瘍 はじめに 膵管内管状乳頭腫瘍（intraductal tubulopapillary neoplasm：以下，ITPNと略記）は2009年にYamagu-chiらによって提唱された比較的新しい疾患概念で， 2010年のWHO分類で初めて記載され，近年，症例報 告が増加している1）2）．今回われわれは，膵全摘を施 行した脾静脈内腫瘍栓を伴ったITPNの １ 例を経験し たので，文献的考察を加えて報告する． 症 例 症例：61歳，男性． 主訴：糖尿病の精査． 既往歴：高血圧． 家族歴：特記事項なし． 現病歴：2011年10月，健康診断で糖尿病を指摘され たため精査を目的に当院を受診した．自覚症状は認め なかった． 身体所見：身長180cm，体重66kg，腹部は平坦・軟 で腫瘤を触知しない． 血液検査所見：HbA1c 7.7％と高値で，膵酵素はア ミラーゼ131IU/Lと基準範囲内であったが，リパーゼ は747IU/Lと高値を示した．その他の胆道系酵素など には異常を認めず，CEA・CA19-9はいずれも基準範 囲内であった． 腹部超音波検査所見（Fig. 1）：膵臓は全体にやや腫 大し，主膵管は22mmで全長にわたって拡張し，管内 には粗雑な低エコー腫瘤が充満していた． 腹部造影CT所見：主膵管は頭部から尾部まで全長 約14cmにわたって最大径22mmとびまん性に拡張し ていた．主膵管の内部には淡く造影される低吸収性腫 瘤が充満し，膵実質は著しく菲薄化していた（Fig. 2a）．また，上腸間膜静脈（SMV）－脾静脈合流部か ら下腸間膜静脈（IMV）－脾静脈合流部までの脾静 脈内に陰影欠損を認め，腫瘍栓が疑われた（Fig. 2b）． 超音波内視鏡検査所見（EUS）：主膵管内に内部エ コー不均一な腫瘤が充満し，腫瘤内部に低・無エコー の部分を認めた（Fig. 3）．脾静脈内には結節性腫瘤 を認めた． FDG︲PET所見：膵臓を含めてFDPの異常高集積 を認めなかった． ERCP所見：膵頭部主膵管は拡張し，内部に多結節 性の透瞭像を認め，体尾部膵管は造影されなかった （Fig. 4）．乳頭の開大は認めなかった．生検により腺 癌と診断された． 以上の結果より，脾静脈内腫瘍栓を合併した主膵管 型膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary muci- 2015年10月21日受付 2016年 １ 月16日採用
〈所属施設住所〉
nous neoplasm；IPMN）と診断し，2012年 １ 月，膵 全摘術を施行した．脾静脈はSMV合流部で切除し， IMVの中には腫瘍栓の遺残のないことを確認した． 切除標本肉眼所見：膵頭部から尾部に至る主膵管内 を14cmにわたって腫瘍が占め，主膵管は ３ cmに拡張 していた．主膵管内に白色の充実性腫瘤が充満してお り，腫瘍の割面は篩状を呈した（Fig. 5a，b）． 切除標本病理組織学的所見：主膵管内の腫瘤は類円 形の腫大した核を有する異型円柱上皮の管状乳頭状増 殖から成り（Fig. 6a，b），内部に壊死を認めたが粘液 は認めなかった（Fig. 6c）．免疫染色ではCK7・CK19陽 性（Fig. 7a，b），MUC2（Fig. 7c）・Chromogranin・ Synaptophysin陰性で，Ki-67陽性細胞を約20％に認 めた（Fig. 7d）．MUC5AC免疫染色，KRAS・BRAF 遺伝子の検索は行っていない．脾静脈内には器質化し Fig. 1．腹部超音波検査：膵臓は全体にやや腫大し，主 膵管は22mmに拡張し，粗雑な低エコー腫瘤が充満し ている（矢頭：脾静脈，矢印：上腸間膜動脈）． Fig. 2．腹部造影CT （ａ）主膵管は頭部から尾部までびまん性に拡張し （全長14cm，最大径22mm），淡く造影される低吸 収性腫瘤が内部に充満している．膵実質は著しく 菲薄化している． （ｂ）脾静脈内に陰影欠損を認め，腫瘍栓が疑われ る（矢頭）． a b Fig. 3．EUS：主膵管内に内部エコー不均一な腫瘤が充 満し，腫瘤内部に小さな低・無エコー部分を認める（矢 印）． Fig. 4．ERCP：膵頭部主膵管は拡張し，内部に多結節性 の透瞭像を認める．体尾部膵管は造影されなかった．
た血栓を伴う腫瘍を認めた．
以上の所見よりITPNを由来とする浸潤癌と診断さ れた．最終診断はITPN with an associated invasive carcinoma，pT4 （SV），CH（－），DU（－），S（－）， RP（－），PVsp（＋），A（－），PL（－），OO（－）， pN0，BCM（－），DPM（－），Stage IVaと診断された3）． 術後経過：術後は血糖値コントロールのため長期の 入院を要したが術後57日目に退院した．術後補助化学 療法として塩酸ゲムシタビン（ジェムザール）投与を 半年間施行したが，術後36カ月目のCTで肝転移と腹 膜播種再発を認めた．以降，テガフール・ギメラシル・ オテラシルカリウム（TS-1）投与を行っている．術 後41カ月の現在，外来通院中である． 考 察 ITPNは2009年にYamaguchiらが提唱し，2010年の WHO分類で初めて明記された膵管内腫瘍である1）2）， 発生頻度は膵外分泌腫瘍の0.9％，膵管内腫瘍の ３ ％ を占める稀な腫瘍である4）5）．ITPNの特徴は以下の通 りである． １ ）肉眼的に拡張膵管内に充満する充実性 腫瘍である， ２ ）粘液の産生を認めない， ３ ）管状乳 Fig. 5 切除標本肉眼像 （ａ）膵全摘標本をAからSのように全割して検索 した．腫瘍全長は14cm，径 ３ cmであった． （ｂ）（ａ）で示した割面Jを示す．腫瘍は膵管内 を充満するように発育し，白色，篩状を呈する． 膵実質は著しく菲薄化している．脾静脈内には腫 瘍栓を認める（矢印）． a b Fig. 6．病理組織学的検査：類円形の腫大した核を有 する異型円柱上皮が膵管内に管状乳頭状に増殖し （H.E.，ａ：×100，ｂ：×200），腫瘍内に壊死を 伴っている（ｃ：H.E.，×40）． a b c
頭状に増殖する， ４ ）一様に異型が強い， ５ ）頻繁に 壊 死 を 伴 う， ６ ） 導 管 上 皮 細 胞 へ の 分 化 を 認 め， CK7 ・CK19が陽性， ７ ）腺房細胞への分化を認めず トリプシン陰性， ８ ）MUC2，MUC5ACやfascinの 発現がない， ９ ）KRAS，BRAF遺伝子の変異を認め ない2）． 膵管内に腫瘍を形成する疾患の鑑別診断として， ITPN 以外にpancreatic intraepithelial neoplasms （PanIN），IPMN，膵管内管状腫瘍（intraductal tu-bular neoplasms；ITNs）， 腺 房 細 胞 癌（acinar cell carcinoma；ACC）の膵管内変異などが挙げられる． PanINは通常型膵癌の前駆病変が想定される微小な膵 管内病変である．しばしば乳頭状病変を呈し，段階的 に様々な異型度を示し粘液の産生を認めることがあ る．MUC5AC，fascinの発現を認め，低異型度を示 す例でもKRAS変異が認められる6）．IPMNは乳頭状 に増殖し，粘液産生を認め，様々な異型が混在するが 壊死を伴うことは稀で，MUC5ACが陽性で，KRAS 変異を頻繁に伴う7）．画像所見ではIPMNは嚢胞状の 膵管拡張を呈することが多いが8），ITPNでは拡張膵 管内の鋳型状腫瘤を呈することが多い4）．ITNsは膵癌 取扱い規約第 ６ 版ではIPMNの中に位置付けられ3）， 膵 管 内 管 状 腺 腫（intraductal tubular adenoma； ITA）と膵管内管状腺癌（intraductal tubular carci-noma；ITC）に分類される．ITAは幽門化生様の管 腔が膵管内に増生し，異型は弱く粘液を伴う．免疫組 織学的にMUC5AC・MUC6 が陽性で，IPMNの胃型 亜型とされる2）9）．一方，ITCは管状，時に篩状の増 殖がみられ，粘液の産生を認めず壊死を伴う．免疫組 織学的にMUC5AC陰性で，管状乳頭状増殖パターン を除いてITPNと類似しているため，ITCはITPNの 亜型と考えられている1）4）．ACCの膵管内変異は時に ITPNとの鑑別が困難なことがあるが，腺房細胞への 分化が有り，トリプシンによる免疫染色が有用であ る2）．IPMNは従来，乳頭状増殖を示すIPMA，IPMC と管状増殖を示すITNsに分類されてきた3）．しかし， ITNsのうち異型が高度なITC症例を検討すると， ITCと同様の特徴を示す腫瘍の中には乳頭状増殖が主 体のものがあることが判明した1）．このことから， 2010年のWHO分類では粘液産生の有無に重きを置 Fig. 7．免疫染色 （ａ）CK7 陽性（×200），（ｂ）CK19陽性（×200），（ｃ）MUC2 陰性（×200），（ｄ）Ki-67陽 性細胞を約20％に認めた（×200）． a b c d
No. 報告者 報告年 年齢 性別 症状 部位 腫瘍径 （cm） 術式 病理学的 膵浸潤 リンパ節 転移 病期 核分裂 （/10-HPF） Ki-67 labeling index １ Yamaguchi 2009 60 女 （－） 頭部 6.0 膵頭十二指腸切除 （－） （－） 不明 ６ 30.5 ２ Yamaguchi 2009 35 女 腹痛 体部 1.0 尾側膵切除 （－） （－） 不明 １ ３ Yamaguchi 2009 68 女 （－） 頭部 2.5 膵頭十二指腸切除 （－） （－） 不明 ０ ４ Yamaguchi 2009 53 男 腹痛 体部 2.0 尾側膵切除 （－） （－） 不明 １ 21.4 ５ Yamaguchi 2009 60 女 腹痛 頭部 4.5 膵頭十二指腸切除 （－） （－） 不明 ０ 24.6 ６ Yamaguchi 2009 73 女 （－） 頭部 5.2 膵頭十二指腸切除 （－） （－） 不明 １ 19.1 ７ Yamaguchi 2009 72 男 （－） 体部 1.0 尾側膵切除 （＋） （－） 不明 ２ 33.4 ８ Yamaguchi 2009 44 男 腹痛 頭部 6.0 膵頭十二指腸切除 （＋） （－） 不明 ７ ９ Yamaguchi 2009 48 男 黄疸 頭部-体部 15.0 膵全摘 （＋） （－） 不明 ９ 28.7 10 Yamaguchi 2009 70 男 糖尿病の悪化 頭部-体部 4.0 膵全摘 （－） （－） 不明 １ 10.8 11 清水 2011 63 男 腹痛 体部 1.0 尾側膵切除 （＋） （－） I 不明 不明 12 Jokoji 2012 66 男 腹痛 体部 １ 尾側膵切除 （＋） （－） 不明 0.06 不明 13 柴崎 2012 61 男 糖尿病の悪化 頭部-体部 11.5 膵全摘 （＋） （－） III ２ 14 Kasugai 2013 69 女 糖尿病の発症 頭部 12 膵全摘 （－） 不明 不明 不明 20-30 15 松下 2013 47 女 （－） 頭部 1.4 尾側膵切除 （＋） （－） I 不明 不明 16 松 田 2014 71 男 （－） 体部 ９ 尾側膵切除 （＋） 不明 不明 不明 不明 17 自験例 2016 61 男 糖尿病の悪化 頭部-体部 14.0 膵全摘 （－） （－） IVa 32 Table 1 ITPN 切除例の本邦報告例
き，膵管内腫瘍は粘液産生型腫瘍であるIPMN，非産 生型腫瘍のITPNに分類された2）．これにより，ITA はIPMNの一亜型，ITCはITPNに分類されることと なった10）． われわれの検索しえた限りでは（医学中央雑誌， 1983-2015年，検索キーワード「膵管内管状乳頭腫瘍」 「ITPN」），ITPN切除例の本邦報告例は自験例を含め 17例 で あ っ た（Table 1）1）5）9）11）～15）． 平 均 年 齢60歳 （35-73歳），男女比は10： ７ で，症状は腹痛や糖尿病 の悪化などが多いが，無症状例も ６ 例に認めた．腫瘍 の占拠部位は頭部： ７ 例，体部： ６ 例，頭体部： １ 例， 頭体尾部： ３ 例で，頭部・体部に多い．腫瘍の大きさ は中央値4.0cm（1.0-15.0cm）であった．膵体尾部切 除が ７ 例，膵頭十二指腸切除，膵全摘がそれぞれ ５ 例 に施行されている．組織学的に膵浸潤所見を認めたも のは ８ 例で，リンパ節転移については記載のある15例 に陽性例はなかった．Stageは自験例を含めてわずか に ４ 例で記載があるのみであった．核分裂像は ０ -32 個/10高倍率視野，Ki-67 labeling indexは6.1-43％と 様々であった．経過観察期間は ７ -72カ月で，再発例 は ４ 例で肝転移を ３ 例に認めた．これら17症例の生存 率をKaplan-Meier法で計算すると， ３ 年無再発生存 率は61％，３ 年全生存率は82％であった．腫瘍の大きさ （4.0cm未満vs．4.0cm以上），Ki-67 labeling index （20 ％未満vs．20％以上）で無再発生存率に差がある傾 向を認めたが，統計学的有意差はなかった（それぞれ p=0.2485，p=0.1665，log-rank検定）． 自験例の特徴は，腫瘍（ITPN）が主膵管内をほぼ 埋め尽くし，病理組織学的に膵実質浸潤部は確認でき なかったが，脾静脈内にまで腫瘍栓を形成したこと， 核分裂像，Ki-67 labeling indexはともに高く，術後 36カ月で肝転移再発をきたしたことである．USとCT での主膵管内に充満する腫瘤，ERCPでの主膵管内の 多数の多結節状鋳型状腫瘤は，後方視的に検討すると ITPNに特徴的な所見であった2）．EUSで認めた主膵 管内腫瘤に認めた低・無エコー域は粘液ではなく，腫 瘍の壊死を反映したものであった． 門脈内腫瘍栓を伴うITPNは自験例の他に松田ら12） が報告している．17例中 ２ 例で12％の頻度である．両 症例の共通点は，腫瘍の径が自験例では14cm，松田 らの症例は ９ cmと大きいこと，組織学的に主腫瘍と 門脈内腫瘍栓の連続性が確認できなかったこと，術後 肝転移を認めたことである．一方，ITPN本邦報告例 17例のうち，術後に肝転移を認めた症例は ３ 例で，こ の ２ 例とYamaguchiら1）の報告した腫瘍径15cmの症 例（Table 1：No. ９ ）であった．以上から，門脈内 腫瘍栓は腫瘍径の大きいITPNに多く，術後肝転移を 伴いやすいことが推定される． ITPNは比較的新しい疾患概念であるため，症例を 積み重ねて臨床的・病理組織学的な特徴をさらに明ら かにする必要がある． 結 語 ITPNは比較的新しい疾患概念で，稀な疾患である． 脾静脈内腫瘍栓を伴ったITPNの １ 例を経験したの で，若干の文献的考察とともに報告した． なお，本論文の要旨は第45回日本膵臓学会大会にて 発表した． 文 献
1） Yamaguchi H, Shimizu M, Ban S, et al : Intra-ductal tubulopapillary neoplasms of the pancre-as distinct from pancreatic intraepithelial neo-plasia and intraductal papillary mucinous neoplasms. Am J Surg Pathol 2009 ; 33 : 1164－ 1172
2） Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al : WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 4th ed., IARC Press, Lyon, 2010 3） 日本膵臓学会/編：膵癌取扱い規約．第 ６ 版補訂版， 金原出版，東京，2013 4） 古川 徹，山口 浩，清水道生：膵管内管状乳頭 腫瘍（ITPN）の病理．肝・胆・膵 2011；62： 77－81 5） 柴﨑 泰，坂口孝宣，稲葉圭介他：膵全摘にて根 治した膵intraductal tubulopapillary neoplasmの
１ 例．日臨外会誌 2012；73：2061－2067 6） 山口 浩，清水道生：膵癌前駆病変の組織分類と そのエビデンス．胆と膵 2011；32：1299－1303 7） 古川 徹：膵管内腫瘍（IPMN，ITPN）および 粘液性嚢胞性腫瘍（MCN）の組織分類とそのエ ビデンス．胆と膵 2011；32：1305－1310 8） 真口宏介，小山内学，潟沼朗生他：IPMNに対す る 診 断・ 治 療 戦 略．Gastroenterol Endosc 2010；52：3081－3090 9） 清水貞利，塚本忠司，金沢景繁他：膵管内管状腺 癌の １ 例．日消外会誌 2011；44：1158－1164 10） 山口 浩，清水道生：膵管内腫瘍―膵管内管状乳 頭腫瘍（ITPN）を中心に―．病理と臨 2013； 31：262－267
Hidemasa NAGAI1), Norihiro YUASA1), Eiji TAKEUCHI1), Yasutomo GOTO1), Hideo MIYAKE1), Kanji MIYATA1), Hiroko KOBAYASHI2) and Masahiko FUJINO3)
Departments of Surgery1), Gastroenterology2), Cytology and Molecular Pathology3), Japanese Red Cross Nagoya Daiichi Hospital
A 61-year-old man visited our hospital because of diabetes detected on a health examination. En-hanced-computed tomography (CT) revealed a diffuse dilated main pancreatic duct filled with a solid mass and a filling defect in the splenic vein. Abdominal ultrasonography revealed a rough low echoic mass with an anechoic lesion filling in the main pancreatic duct. A total pancreatectomy was performed on the basis of a preoperative diagnosis of intraductal papillary mucinous neoplasm. The intraductal tu-mor was histopathologically atypical cylinder epithelium with a swollen nucleus exhibiting tubular or pap-illary growth. Mucus was not observed, but necrosis was present. Because immunohistochemistry was CK7 and CK19 positive and MUC2 negative, the tumor was diagnosed as intraductal tubulopapillary neo-plasm (ITPN) with a tumor thrombus in the splenic vein. ITPN is a new category of intraductal pancre-atic neoplasms that was first described in WHO classification in 2010. ITPN should be considered during differential diagnosis of intraductal pancreatic neoplasms.
Key words：ITPN，intraductal neoplasms of the pancreas
