造影剤腎症の予防とその予後日本腎臓学会 COI 開示開示すべき COI はありません大阪大学老年腎臓内科学猪阪善隆

(1)

造影剤腎症の予防とその予後

大阪大学

老年・腎臓内科学

猪阪善隆

日本腎臓学会

_COI開示

(2)

-造影剤腎症-European Society of Urogenital Radiology (ESUR)ガイドライン



造影剤投与後

₃

日以内の血清クレアチニン

値が、造影剤投与前に対し、

_25%

以上また

(3)

Acute Kidney Injury (AKI)

GFR & creatinine

Time (day) Cr m g/ dl G FRm l/ mi n GFRが極端に下がっても、 Crは徐々にしか上がってこない GFRが回復しても、しばらくCrは 上昇し続ける （その他、AKIでは溢水による希釈 低栄養などにより見かけ上の低値となりやすい）

(4)

AKI is not always reversible

(5)

Therapeutic Window

Glomerular Filtration Rate

High Risk

Reversible AKI

Established

AKI

A dilemma in AKI

therapy

非腎臓専門医によって管理

ここで初めて腎専門医へコンサルト Sensitive Biomarkers↑

Creatinine↑

（CJASN ‘07; 2:356-65より改変）

(6)

70 60 40 50 30 20 0 10 80 60 40 120 20 0 100 GFR（mL/min） 造影剤腎症発現率（ % ）

造影剤腎症の危険因子

McCullough PA et al: Am J Cardiol. 2006;98(6A):27K-36K.

・慢性腎臓病_{（stageIII以上、} GFR<60mL/min/1.73m2_）・糖尿病・脱水・腎毒性薬剤の使用 （NSAIDs、シクロスポリン、 アミノグリコシド）・不安定な血行動態・その他（貧血、心不全、低アルブミン血症）糖尿病なし腎機能・糖尿病の有無別造影剤腎症発現率糖尿病あり造影剤腎症の定義は、血清クレアチニン値が 0.5mg/dL以上増加 and/or 25%以上増加。 GFRはMDRD計算式により求めた。

(7)

Normotensive ischemic AKI



_{明らかな血圧の低下のエピソードを認めない虚血性AKI}



腎還流のautoregulationの破綻により起こる

Abuelo JG. N Engl J Med 357: 797-805, 2007

Mean Arterial Pressure (mmHg)

G FR (% o f n or m al ra te)

(8)

エンドセリンなどの分泌 ADH （NO, PGE₂, PGI₂低下）赤血球変形能低下微小循環障害（TGF）造影剤血管内皮細胞への刺激浸透圧利尿メサンギウム細胞への直接作用近位尿細管への直接毒性 RPFの低下 GFRの低下輸入細動脈の収縮酸素供給低下尿細管における酸素消費量の増大腎虚血、特に腎髄質ネフロンの虚血 Oxygen free radial 産生

造影剤腎症

造影剤腎症の発生機序

明石真和ほか：腎と透析,61(1),51,2006.

RPF：腎血漿流量 GFR：糸球体濾過率

(9)

心不全では、臓器の血流再分布により、

腎血流は低下する

0

1

2

3

4 control

CHF

0.4550.14 _0.3060.18 0.84 0.486 0.665 0.216 0.735 0.486 0.315 0.031 0.35 0.11 脳心臓腹部内臓腎臓筋肉皮膚その他心係数

(10)

Normotensive ischemic AKI

Abuelo JG. N Engl J Med 357: 797-805, 2007 CKD等による輸入細動脈の器質的あるいは機能的狭窄輸入再動脈の狭窄やスパズムがあると、ごく軽度の血圧の低下でも腎還流圧がかなり低下してしまう。血圧が“正常範囲内”に留まる程度の軽度の低下でもAKIは起こりうる 造影剤

(11)

A dilemma in AKI

therapy



_{“AKI”は腎臓内科以外で診られている}

⇒ 腎専門医だけの理解では不十分



治療以上に予防が重要

⇒

_{ハイリスク群（特にCKD）への対応}

他科からのCKD患者の造影剤使用時の

予防に対してどのように対応するか？

(12)

造影剤投与量と造影剤腎症

限界造影剤投与量=

5ml /kg BW(max,300ml)/Cr(mg/dl)

Study subjects: Cr>1.8mg/dl

CIN(Cr >1.0mg/dl)

<limit >limit

Total 115 patients 2% vs 21%

DM

6% vs 38%

(13)

70 60 40 50 30 20 0 10 80 60 40 120 20 0 100 GFR（mL/min） 造影剤腎症発現率（ % ）

造影剤腎症の危険因子

McCullough PA et al: Am J Cardiol. 2006;98(6A):27K-36K.

・慢性腎臓病_{（stageIII以上、} GFR<60mL/min/1.73m2_）・糖尿病・脱水・腎毒性薬剤の使用 （NSAIDs、シクロスポリン、 アミノグリコシド）・不安定な血行動態・その他（貧血、心不全、低アルブミン血症）糖尿病なし腎機能・糖尿病の有無別造影剤腎症発現率糖尿病あり造影剤腎症の定義は、血清クレアチニン値が 0.5mg/dL以上増加 and/or 25%以上増加。 GFRはMDRD計算式により求めた。

(14)

脱水

Volume depletion or dehydration



_{体液量減少; volume depletion}

細胞外液（組織間液＋循環血漿量）の減少



_{脱水; dehydration}

細胞内液の減少

酸塩基平衡、水・電解質が好きになる―簡単なルールと演習問題で輸液をマスター今井裕一著

(15)

造影剤腎症の予防

Meta-analysis; Furosemide

Relative Risk Intervention Control (95% CI) 2.92 (0.99-8.67) 12/79 4/77 3.73 (1.16-12.05) 10/25 3/28 3.27 (1.48-7.26) Study year Dussol et al 2006 Solomon et al 2006 subtotal

Kelly A M et al. Ann Intern Med 2008;148:284-294

1 253

(16)

造影剤腎症の予防

0.9% saline vs half saline

0.7 _0.6 0 0 2 5.1 5.5 3 0 1 2 3 4 5 6 全体糖尿病女性 _{造影剤>250}

（Mueller C et al. Arch Intern Med, 2002）

Inc

ide

nc

e (

%

)

(17)

輸液を考える

0.9% saline vs half saline

Na 140mEq/L 体重60kgの成人の 体液組成 _浸透圧 290mOsm/KgH₂O 細胞内細胞外 24L 12L（うち、血管内3L) 細胞内細胞外細胞内細胞外浸透圧 290X36/37 水は、細胞内、細胞外に一様に分布血管内に残るのは、

0.5LX1/12+0.5LX1/4=166mL

Half saline 1L

• Water 0.5L

• Saline 0.5L

Saline 1L

生理食塩水は、細胞外にのみ分布血管内に残るのは、

1LX1/4=250mL

(18)

造影剤腎症の予防

1.N-acetylcysteine (NAC)

2.Sodium bicarbonate

3. Osmolality

4.Hemodialysis

(19)

造影剤腎症の予防

N-acetylcysteine (NAC)

エンドセリンなどの分泌 ADH （NO, PGE₂, PGI₂低下）赤血球変形能低下微小循環障害（TGF）造影剤血管内皮細胞への刺激浸透圧利尿メサンギウム細胞への直接作用近位尿細管への直接毒性 RPFの低下 GFRの低下輸入細動脈の収縮酸素供給低下尿細管における酸素消費量の増大腎虚血、特に腎髄質ネフロンの虚血 Oxygen free radial 産生

(20)

CIN: 21% vs

2%

Tepel M et al. N Engl J Med,2000

造影剤腎症の予防

N-acetylcysteine (NAC)

N=83 Cr 2.4 +1.3mg/dl CT with nonionic LOCM

(21)

(Marenzi G et al: N Engl J Med 2006) 50 40 30 20 10 0 80 70 60 50 40 30 20 10 0 (-) _600mg _1200mg (-) 600mg 1200mg

N-Acetylcystein

Ccr>60ml/min Ccr<60ml/min EF>40% EF<40% In ci den ce of C IN (% ) In ci den ce of C IN (% )

造影剤腎症の予防

N-acetylcysteine (NAC)

(22)

造影剤腎症の予防

Meta-analysis;

N-acetylcysteine

(23)

Serum creatinine measurement

Enzymatic method

Creatinine+H

₂

O

Creatine

Creatine+H

₂

O

Sarcosine+Urea

Sarcosine+O

₂

+H

₂

O

Glysine+HCHO+H

₂

O

₂

H

₂

O

₂

+HTIB+4-AAP

Quinoids

CRN CR SOX POD

CRN, creatininase; CR, creatinase; SOX, sarcosine oxidase; POD, peroxidase

(24)

造影剤腎症の予防

1.N-acetylcysteine (NAC)

2. Sodium bicarbonate

3. Osmolality

4.Hemodialysis

(25)

造影剤腎症の予防

Sodium bicarbonate

N=59 N=60 +0.04 -0.07 -0.1 +8.5 CIN: 13.6% 1.7%

(26)

J Am Coll Cardiol 2007

造影剤腎症の予防

Sodium bicarbonate；RENO Study

Group A: initial

intravenous bolus of 5ml/kg/h of sodium bicarbonate + 2,400mg of NAC intravenously plus 1200mg orally the next day

Group B: isotonic saline infusion at rate of 1 ml/kg/h for 12h after PCI+1,200mg of NAC orally the next day

Group B; NaCl

(27)

Merten GJ et al. JAMA 2004

Brar SS et al. JAMA 2008

(mg/dl) 1.30 1.40 1.50 1.60 1.70 1.80 1.90 2.00 N=353 1.30 1.40 1.50 1.60 1.70 1.80 1.90 2.00 N=119

Before After Before After

NaCl NaCl NaHCO₃ NaHCO₃

造影剤腎症の予防

Sodium bicarbonate

(28)

造影剤腎症の予防

Sodium bicarbonate; Meta analysis

(29)

造影剤腎症の予防

1.N-acetylcysteine (NAC)

2.Sodium bicarbonate

3. Osmolality

(30)

Meta-analysis:

High vs. Low Osm Contrast Media

• 39 Trials - 5146 patients

• CIN > 0.5 mg/dl

• CIN in 7% of all patients

• CIN in 30% of CRI patients

• For CRI, NNT=8 (treat 8 to

prevent 1 CIN case)

• Low osmolal group included

Ioxaglate (Hexabrix);

Iodixanol (Visipaque) not

studied

Barrett and Carlisle J Am Soc Nephrol92;

1.0 0.61 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

High Osm Low Osm

Rel at iv e R is k of C IN

ESUR Guidline

危険性のある患者に対しては、

低浸透圧性または等浸透圧性

非イオン性造影剤を使用する

(31)

Osmolarity

High-, Low, Iso-osmolarity

Blood

Iso-iodixanol

Low-Iohexol

iopamidol

High-iothalamate

Os

m

ol

ali

ty

(m

O

sm

/kg

)

290

521

915 1870

2130+

映像情報_{42(8), 706, 2010}

(32)

造影剤腎症の予防

Low- or Iso-osmolality; NEPHRIC Study

26 15 3 0 0 5 10 15 20 25 30

>0.5mg/dL

>1.0mg/dL

Iohexol

Iodixanol

Aspelin P et al,NEJM, 2003; 348: 491-499

(%)

Increase of serum creatinine

(33)

造影剤腎症の予防

Low- or Iso-osmolality; RECOVER Study

Jo et al.JACC 2006; 48:924-30 17.0% 7.9%

0.0%

10.0%

20.0%

CIN

ioxaglate

iodixanol

P=0.021

N=300

GFR<60mL/min

DM, CRF

でも同様の結果

(34)

4.4 9.8 5.9 6.7 12.4 10.0 00 05 10 15

Incr >0.5 mg/dL in SCr Incr >25% in SCr Decr >25% in eGFR

In

ci

de

nce

o

f C

IN

(%

)

Iopamidol (n=204)

Iodixanol (n=210)

p = 0.39 p = 0.44 p = 0.15

造影剤腎症の予防

Low- or Iso-osmolality; CARE Study

sCr 1.5-3.5mg/dL

(35)

造影剤腎症の予防

Effect of osmolality on renal vasoconstriction

Treitl M. Nephrol Dial Transplant 2008

造影剤投与

iopamidol

(36)

Vis

co

sit

y,

mP

ax

s, 37

℃

10 7 4 200 300 400 500 600 700 800 Osmolality, mOsm/kg H2O ＩｏｄｉｘａｎｏｌＩｏｔｒｏｌａｎＩｏｍｅｐｒｏｌＩｏｐｒｏｍｉｄｅＩｏｐａｍｉｄｏｌＩｏｈｅｘｏｌ

Persson PB et al. Kidney Int 2005

造影剤腎症の予防

(37)

Viscosity of contrast media ;

Renal medullary Conductance (RMBF/MAP)

Seelinger E et al. J Am Soc Nephrol 2007

Low viscosity

Mannitol

Iopromide

High viscosity

Dextran

Iodixanol

(38)

造影剤腎症の予防

1.N-acetylcysteine (NAC)

2.Sodium bicarbonate

3. Osmolality

(39)

対象 Hemofiltration (N=58) Cr 3.0±1.0mg/dl Control (N=56) Cr 3.1±1.0mg/dl 方法 Hemofiltration：造影剤検査の_4-6時間前から検査後_18-24時間まで実施 CINの定義は_Cr値の_25%以上の上昇。結果 CIN発症率入院中死亡率累積死亡率（～₁年） H群

%

5

2

10

C群

%

50

14

30 造影剤腎症の予防

Hemodialysis

(40)

N=424 Cr 1.4-1.5mg/dl Incidence of CIN infusion group 6.1%

infusion+prophylactic hemodialysis group 15.9% P 0.008 infusion+N-acetylcysteine group 5.3%

Long-term prognosis: not different among three groups

Reinecke H et al. Clin Res Cardiol, 2007

造影剤腎症の予防

Hemodialysis

(41)

造影剤腎症の予防

Hemodialysis; meta analysis

(42)

造影剤腎症と予後

(43)

PCI

後の急性腎不全と予後

Rihal CS L et al:Circulation. 2002;105(19):2259-64.より作図狭心症、心筋梗塞に対して経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を実施した7586例において、急性腎不全（血清Cr≥0.5mg/dL上昇）が予後に及ぼす影響を検討した。 0.0 0.8 1.0 0.2 0.4 0.6 急性腎不全あり 0 1 2 3 4 急性腎不全なし PCI後の年数生存率 死亡率（%） 6ヶ月 1年 5年なし （n=6890） 2.3 3.7 14.5 あり （n=185） 9.8 12.1 44.6 p<0.0001

退院後の生存率

入院中の死亡率

22.0

1.4

0

10

20

30

40

50 あり

（n=254）

なし

（n=7332）

死亡率

（%）

p<0.0001

(44)

CAG and/or PCI

を施行した

_2,944

人の予後

End Point

Parameter

All patients

Stable Patients

Death

CKD

1.56 (1.12 - 2.18) 1.64 (1.15-2.33)

CIAKI

1.62 (0.95-2.77) 0.90 (0.42-1.96)

CVD event

CKD

2.30 (1.84-2.86) 2.29 (1.82-2.88)

CIAKI

1.77 (1.26-2.50) 1.48 (0.98-2.22)

Unstable patients; representing with shock, using an intra-aortic balloon pump or percutaneous cardiopulmonary support, or using catecholamine.

（りんくう泉佐野病院木村友則先生、林晃正先生よりご供与）

CIAKI might not be a marker for long-term mortality among

hemodynamically stable patients.

The association between CIAKI and long-term mortality may

be explained at least in part by cardiac AKI.

(45)

造影剤腎症の予防

Risk score and CIN

Risk Factor

Score

hypotension

5 IABP

5 CHF

5 Age.>75

4 anemia

3 DM

3 CM volume

1/100mL

sCr>1.5

GFR; 40-60

GFR;20-40

GFR<20

4

2

4

6 Score CIN risk

HD risk

-5

7.5%

0.04%

6-10

14.0%

0.12%

11-15

26.1%

1.09%

16-

57.3%

12.6%

(46)

Prognostic significance of the proposed risk score for CIN extended to prediction of 1-year mortality. (Red bars = development dataset; blue bars = validation dataset.)

CIN Risk Score & 1-year Mortality

1.9 5.5 15.5 31.2 2.0 5.7 13.5 33.3 0 5 10 15 20 25 30 35

Low Moderate High Very High

1-ye

ar

m

or

tal

it

y

Risk Groups: Risk Score: ≤5 6 to 10 11 to 15 ≥16

(47)

まとめ



CIN RISKを評価する

 ハイリスク群では厳密なモニタリング



造影検査前後12時間に生理食塩水1mL/kg/hrを輸液



Low dose of contrast media



NAC, sodium bicarbonateの予防的投与

?



Osmolality, Viscosity?



利尿薬やNSAIDSなどの使用中止(RA系抑制薬

?

）



頻回の造影検査を控える

(48)

Normotensive ischemic AKI

Abuelo JG. N Engl J Med 357: 797-805, 2007

(a) NSAIDS

(b) ACEI or ARB

(49)

まとめ



CIN RISKを評価する

 ハイリスク群では厳密なモニタリング



造影検査前後12時間に生理食塩水1mL/kg/hrを輸液



Low dose of contrast media



NAC, sodium bicarbonateの予防的投与

?



Osmolality, Viscosity?



利尿薬やNSAIDSなどの使用中止(RA系抑制薬

?

）



造影剤腎症の予防とその予後 日本腎臓学会 COI 開示 開示すべき COI はありません 大阪大学 老年 腎臓内科学 猪阪善隆

造影剤腎症の予防とその予後

大阪大学

老年・腎臓内科学

猪阪善隆

日本腎臓学会

COI開示

-造影剤腎症-European Society of Urogenital Radiology (ESUR)ガイドライン



造影剤投与後

3

日以内の血清クレアチニン

値が、造影剤投与前に対し、

25%

以上また

Acute Kidney Injury (AKI)

GFR & creatinine

AKI is not always reversible

Therapeutic Window

Glomerular Filtration Rate

High Risk

Reversible AKI

Established

AKI

A dilemma in AKI

therapy

非腎臓専門医によって管理

Creatinine↑

造影剤腎症の危険因子

Normotensive ischemic AKI



明らかな血圧の低下のエピソードを認めない虚血性AKI



腎還流のautoregulationの破綻により起こる

造影剤腎症の発生機序

心不全では、臓器の血流再分布により、

腎血流は低下する

0

1

2

3

4

control

CHF

Normotensive ischemic AKI

A dilemma in AKI

therapy



“AKI”は腎臓内科以外で診られている

⇒ 腎専門医だけの理解では不十分



治療以上に予防が重要

⇒

ハイリスク群（特にCKD）への対応

他科からのCKD患者の造影剤使用時の

予防に対してどのように対応するか？

造影剤投与量と造影剤腎症

限界造影剤投与量=

5ml /kg BW(max,300ml)/Cr(mg/dl)

Study subjects: Cr>1.8mg/dl

CIN(Cr >1.0mg/dl)

<limit >limit

Total 115 patients 2% vs 21%

DM

6% vs 38%

造影剤腎症の危険因子

脱水

Volume depletion or dehydration



体液量減少; volume depletion

細胞外液（組織間液＋循環血漿量）の減少



脱水; dehydration

細胞内液の減少

造影剤腎症の予防

Meta-analysis; Furosemide

造影剤腎症の予防

0.9% saline vs half saline

Inc

ide

造影剤腎症の予防とその予後日本腎臓学会 COI 開示開示すべき COI はありません大阪大学老年腎臓内科学猪阪善隆

_COI開示

₃

_25%

_{明らかな血圧の低下のエピソードを認めない虚血性AKI}

_{“AKI”は腎臓内科以外で診られている}

_{ハイリスク群（特にCKD）への対応}

_{体液量減少; volume depletion}

_{脱水; dehydration}