特集
第 53 回日本小児放射線学会学術集会“Pediatric radiology is fun!”
モーニングセミナー 2 より
ガドリニウム造影剤安全性情報 UP TO DATE
対馬 義人
群馬大学大学院医学系研究科 放射線診断核医学分野
Safety information of gadolinium-based contrast agents: up to date
Yoshito Tsushima
Department of Diagnostic Radiology and Nuclear Medicine, Gunma University Graduate School of Medicine
Abstract
Gadolinium (Gd)-based contrast agents (GBCA) are commonly used in magnetic resonance
imaging (MRI), and are safe for the majority of patients. Adverse reactions to GBCA are classified into:
1) acute adverse reaction, which occurs within one hour of contrast medium injection, 2) late adverse
reaction, which is defined as a reaction which occurs one hour to one week after contrast medium
injection, and 3) very late adverse reaction, which is nephrogenic systemic fibrosis (NSF). The risk
factors of acute adverse reaction include a history of acute reaction to GBCA, asthma, and atopy
requiring medical treatment. The risk factors of NSF include dialysis, eGFR < 30 ml/min/1.73 m
2,
acute renal failure, and use of unstable linear-chelate GBCA. In recent studies, tissue retention of Gd
after GBCA administration has been reported even in patients without renal dysfunction. Brain
retention of Gd is able to be detected as an increased signal intensity of the brain tissue on T1-weighted
images. Moreover, Gd retention has been detected in the skin, liver, kidney, lung, heart, and bones
more often with linear-chelate GBCA than macrocyclic GBCA. In a study using pregnant mice, Gd was
confirmed to be transferred to pups and was retained in their brain, leading to impaired brain
development.
Keywords: Gadolinium-based contrast agent, Nephrogenic systemic fibrosis, Adverse reaction
画像診断に用いる造影剤，特に静注にて用いる造
影剤の安全性についての知識は最近大きく変化して
おり，もはや 10 年前の常識は通用しなくなってい
る．造影剤は診断のために使用される薬剤であって，
治療目的に用いる薬剤と比較してもその安全性に格
別の配慮が必要であることは当然であり，常に新た
な知識をアップデートする必要がある．この項では
ガドリニウム（Gd）造影剤の使用に絞って解説する．
Gd 造影剤の種類と特徴
現在静注で用いられる造影剤には CT や血管造影
などに用いるヨード造影剤（Iodine-based contrast
agents
）， MRI に 用 い る Gd 造 影 剤 （ Gd-based
contrast agents），超音波検査に用いるペルフルブタ
ン（Perflubutane）の 3 種類がある．Gd 造影剤はさ
らに細胞外液性造影剤と肝細胞特異性造影剤に分類
され，またキレートの構造によって，直鎖型（linear
chelate）と環状型（macrocyclic chelate）に分類さ
れる（
Table 1
）．直鎖型 Gd 造影剤の使用はあとに
述べる理由によって最近激減している．
造影剤の副作用分類
造影剤による副作用は
Table 2
のようにまとめら
れる
1)．特に注意すべき点は，Gd 造影剤特有の副作
用である腎性全身性線維症（Nephrogenic Systemic
Fibrosis; NSF）に対する配慮が必要である一方，
ヨード造影剤で発生する可能性のある造影剤腎症は
Gd
造影剤では生じないという事実である．このこ
とは，特に透析患者（残存腎機能のない患者）にお
ける造影剤選択に大きな影響を与える．
つまり，ヨード造影剤が腎機能障害患者にとって
危険である理由はその腎毒性のためであり，透析に
完全に依存している患者にヨード造影剤を使用する
ことは差支えない．これに対し，Gd 造影剤は透析
によって速やかに排除することはできないので，あ
とに述べる NSF が発生する可能性があり，透析患者
に使用することは好ましくないのである．
急性（即時性）副作用（Acute Adverse
Reaction; AAR）
Gd
造影剤による急性副作用についての考え方は，
ヨード造影剤と基本的に同一であるが，一般に Gd
造影剤による急性副作用の発生頻度はヨード造影剤
のそれよりもかなり低く，重度な急性副作用の発生
頻度は 0.001–0.01%程度とされる．
急性副作用の症状は実にさまざまであり，
Table 3
のようにまとめられている
1)．発症機序として，な
んらかのアレルギーの関与が様々な間接的証拠に
よって示されているが，化学毒性によるものと考え
られるものもある．その重症度もさまざまであり，
ほとんど臨床的に問題とならないような軽度のもの
は日常的に観察される．ガドブトロールによる前向
き研究では
2)，30,373 件の造影 MRI 検査において
アレルギー性と考えられる副作用が 96 件（0.32%）
発生しており，そのうち 92 例（95.8%）は軽度であ
り，3 例（3.2%）が中等度，1 例（1.0%）のみが重
度に分類されている．重度のアレルギー性急性副作
用の発生頻度はおおむね 0.003%ということになる．
また，この研究では 15 例（15.6%）が投与後 30 分
以上たってから発症しており（この中には遅発性副
作用に分類されるものも含まれると考えられる），検
査終了後に MRI 検査室を出てから発症する例もあ
ることは記憶しておく必要がある．
急性副作用の危険因子を
Table 4
に示す
1)．これら
危険因子はいずれも問診で明らかとなる内容であり，
これを怠ってはならない．危険因子が存在する場合
は，代替検査の可能性に配慮し，また以前急性副作
用を生じた Gd 造影剤の使用を避け，異なる Gd 造
影剤を使用するよう勧められている
1)．このような
対応には，急性副作用の少なくとも一部はアレルギー
機序であるとの考察から，一定の合理性があると考
えられる．
また，ステロイドの前投与も勧められているが，
有効とするエビデンスがあるわけではない．実施す
る場合には Gd 造影剤投与の充分前に投与する必要
があり，直前の投与は無効と考えられているが，残
念ながらいまだ直前静注を行っている施設が少なく
MRI 用ガドリニウム造影剤 一般名 製品名 略号 投与量（mmolGd/kg） 投与量（ml/kg） キレート構造 後発品 細胞外液性 ガドペンテト酸メグルミン マグネビスト Gd-DTPA 0.1 0.2 直鎖型 あり ガドジアミド水和物 オムニスキャン Gd-DTPA-BMA 0.1 0.2 直鎖型 あり ガドテリドール プロハンス Gd-HP-DO3A 0.1 0.2 環状型 なし ガドテル酸メグルミン マグネスコープ Gd-DOTA 0.1 0.2 環状型 なし ガドブトロール ガドビスト Gd-BT-DO3A 0.1 0.1 環状型 なし 肝特異性 ガドキセト酸ナトリウム EOB・プリモビスト Gd-EOB-DTPA 0.025 0.1 直鎖型 なし Table 1 ヨード造影剤とガドリニウム造影剤による副作用の分類 副作用の種類 急性（即時性） 遅発性 超遅発性 造影剤腎症 発症時期 1時間以内 1時間から 1 週間 数日から 1 週間以上 3日以内 ヨード ○ ○ ○（甲状腺中毒） ○ ガドリニウム ○ △ ○（NSF） × ○：知られている △：報告はある ×：知られていない Table 2ない
3)．いくつかのプロトコールがあるが，プレド
ニゾロン 30 mg（プレドニゾロン錠など），または
メチルプレドニゾロン 32 mg（メドロール錠）を，
造影剤投与の 12 時間前と 2 時間前に経口投与，と
いう方法が最も簡便であろう
1)．当施設の経験では，
危険因子を有する患者にステロイド前投薬を実施し
て，なおも急性副作用が生ずることはむしろまれで
あった
4)．このことはステロイド前投薬の有効性を
直ちに示すものではないが，少なくとも危険因子が
あるが故に Gd 造影剤を絶対的禁忌とすることに妥
当性はない．
遅発性副作用（Late Adverse Reaction）
投与後 1 時間から 1 週間の間に発生する副作用と
定義され，薬疹に類似した皮膚反応が主である．最
近までヨード造影剤に特有の副作用と考えられてき
たが
1)，ガドブトロール投与後 4–5 時間してから皮
疹で発症した遅発性副作用の症例が報告されており，
パッチテストによって遅延型過敏反応（type IV）で
あったという
5)．重症化はまれと考えらえる．
腎性全身性線維症（Nephrogenic
Systemic Fibrosis; NSF）
腎機能障害をもつ患者，特に透析患者に Gd 造影
急性（即時性）副作用の分類（ヨード造影剤とガド リニウム造影剤共通） 重症度 アレルギー様/過敏症 化学毒性 軽度 軽度の蕁麻疹 軽度の掻痒感 紅斑 悪心/軽度の嘔吐 熱感/悪寒 不安感 ただちに回復する血管迷走神経 反射 中等度 重度の蕁麻疹 軽度の気管支痙攣 顔面/喉頭浮腫 嘔吐 重度の嘔吐 血管迷走神経発作 重度 低血圧性ショック 呼吸停止 心停止 不整脈 痙攣 Table 3 急性副作用の危険因子 1．以前の GBCA を使用した検査で中等度以上の急性副作用が あった 2．気管支喘息がある 3．治療を必要とする他のアレルギー疾患がある Table 4剤が投与されると，数日以上経過してから四肢，特
に下肢の皮膚発赤，腫脹，疼痛などが現れることが
あり，腎性全身性線維症と呼ばれる．線維化によっ
て次第に皮膚は肥厚・硬化し，進行すると横紋筋や
腱に石灰化を生じることによって関節拘縮を生ずる．
頭頸部を侵すことはないが，四肢の皮膚病変と関節
拘縮は時に非常に重篤となり，患者の QOL は著し
く低下する．皮膚の疼痛は慢性的であり，生涯残存
する．一度発症すると治療方法は存在せず，予防す
るしかない．
NSF
はその全ての報告が腎機能障害患者に生じて
おり，正常腎機能患者における報告は皆無である．
全世界で数千例の発症があると推定されるが，国内
では 20 例以上の報告がある．危険因子を
Table 5
に
示す
1)．ここで最も重要な点は，使用する造影剤に
よって危険性が著しく異なるという事実である．安
定性の低いキレート，つまり直鎖型キレート Gd 造
影剤の使用は NSF 発生の危険を高める．発症頻度は
明確でないが，腎機能障害患者に直鎖型キレート Gd
造影剤を投与された場合で 5%程度と推定される．
一方，安定性の高い環状型キレート Gd 造影剤によ
る NSF の報告はほとんどない．危険因子の有無にか
かわらず，直鎖型キレート Gd 造影剤の使用を継続
すべき理由はない．eGFR < 60 ml/min/1.73 m
2の
場合には特に直鎖型キレート Gd 造影剤の使用を避
けるべきである
1,6)．ESUR Guideline
1)では，小児に
おいても直鎖型キレート Gd 造影剤を使用すべきで
はないことを明確にしている．
また，大量投与・多い累積投与量も危険因子とさ
れている点に留意する必要がある．わが国では大量
投与は一般的でなく，欧米各国に比べて NSF の発症
例が少なかった要因と考えられ，幸いであった
7)．
ガドブトロールは，その投与量（0.1 ml/kg）が他の
細胞外液性 Gd 造影剤の半分であり，誤って倍量投
与とならないように注意する必要がある．
NSF
の発生機序については不明な点も多いが，腎
腎性全身性線維症（NSF）の危険因子 1．腎機能障害の存在 1）透析患者，特に腹膜透析 2）CKD4-5（eGFR < 30 ml/min/1.73 m2） 3）急性腎不全 2．GBCA の投与 1）安定性の低い GBCA の投与 2）大量投与・多い累積投与量 Table 5機能障害のために Gd 造影剤の排泄が遅延し，体内
でキレートから遊離した Gd イオンが何らかの物質
と結合し（リン酸 Gd [GdPO
4]を形成すると推定さ
れる），これに対する異物反応と考えられている．一
種の重金属中毒ともいえる病態である．安定性の低
いキレート，つまり直鎖型キレート Gd 造影剤の使
用後に NSF の発生が多い事実はこの理論によってよ
く説明できる．
リ ン 酸 溶 液 （ 血 清 を 模 し て い る ） に 塩 化 Gd
（GdCl
3：溶液中では Gd イオンとなり，キレートか
ら遊離した Gd を模している）を滴下すると，容易
にリン酸 Gd が生成し，これはほとんど水に不溶で
あるため，沈殿する様子を観察することができる
（
Fig. 1
）．また，ヒト血清に Gd 造影剤を添加し，15
日間にわたって観察した実験では，最も安定性の低
い直鎖型 Gd 造影剤であるガドジアミドは 20%以上
がキレートから遊離する一方，安定性の高い環状型
Gd
造影剤では，遊離はほとんど観察されない
8)．
ガドリニウムの体内残留
NSF
についての知識は放射線医学分野ではすでに
リン酸溶液に塩化 Gd を滴下した実験 リン酸溶液は血清を，塩化 Gd（溶液中では Gd イオ ンとなる）はキレートから遊離した Gd イオンを模し ている．生成したリン酸 Gd はほとんど水に不溶であ るため，沈殿する様子を観察することができる．NSF はこのリン酸 Gd に対する異物反応と考えられてい る． Fig. 1常識となっており，現在新たな NSF 患者が発生する
可能性はほとんどないだろう．しかしその後，腎機
能障害がなくても体内に Gd が残留するとの報告が
あり，再び衝撃を与えることとなった
9–11)．淡蒼球
や小脳歯状核が T1 強調画像（非造影）で高信号と
なる現象の原因として Gd 造影剤の複数回の投与が
関与していることが明らかとなったのである．この
現象は当初直鎖型キレート Gd 造影剤の使用後に生
ずると報告されたが，その後軽度ではあるが環状型
キレート Gd 造影剤の使用後にも生じうると報告さ
れている
12)．また，肝細胞特異性造影剤である
EOB・プリモビストの場合でも，投与回数が多いと
わずかではあるが信号上昇が認められる
13)．
Gd
は重金属であり，このような事実は極めて重
大なことと言わねばならない．今のところ残留によ
る臨床症状は報告されていないが，そもそも Gd 造
影剤が種々の疾患を持つ患者に使用されることが多
いことを考えれば，それら疾患による自他覚的所見
に埋もれてしまっているだけかもしれない．
また，投与回数が多くなると淡蒼球や小脳歯状核
のみならず，大脳皮質や黒質，赤核，四丘体，上小
脳脚などにも高信号が観察される
14,15)．動物実験で
は，程度の差はあるが，脳のあらゆる部位から Gd
が検出され，腎機能障害がある場合，また環状型キ
レート Gd 造影剤よりも直鎖型キレート Gd 造影剤
投与後に多いことが示されている
16,17)．Gd 残留のメ
カニズムは現在のところ全く不明と言わざるを得な
いが，歯状核の残留については電顕にて神経細胞核
内に Gd が存在する様子が観察されている
18)．培養
神経細胞に対する Gd 造影剤の毒性は明確である
が
19)，神経細胞内の Gd 残留が臨床的にいかなる意
義をもつのかという点についてはさらなる詳細な検
討が必要である．さらに脳以外の全身臓器への残留
が，むしろ脳内残留よりも多いとの報告がある
17,20)．
脳以外への残留量も直鎖型キレート Gd 造影剤にお
いて明らかに多いが，これら残留の臨床的意義も全
く不明である．
妊娠中に投与した場合の胎児への影響
Gd
造影剤は胎盤を容易に通過し，Gd 残留は胎児
臓器にも認められ，その残留量は環状型キレート Gd
造影剤よりも直鎖型キレート Gd 造影剤投与後に多
い
21)．これが胎児の脳神経発達になんらかの影響を
与えるであろうことは容易に想像されるが，私たち
の実験では，妊娠中に Gd 造影剤を投与されたマウ
スから生まれた子マウスには，不安行動，運動協調
性障害，触覚閾値の低下，記憶機能障害，筋力低下
などが認められた
22)．このような影響は直鎖型キレー
ト Gd 造影剤投与例に明確であるが，環状型キレー
ト Gd 造影剤投与によっても軽度ではあるが認めら
れた．
妊娠中，あるいは妊娠の可能性のある女性への Gd
造影剤投与は，禁忌というのは現在のところ言い過
ぎであろうが，その適応についてより慎重な態度が
求められ，またやむを得ず投与する場合には環状型
キレート Gd 造影剤を使用すべきである．
小児における安全性
Gd
造影剤を小児に投与する場合の基本的考え方
は成人と同様である一方，使用量は年齢と体重を勘
案して調整すべきであり，また腎機能をチェックす
る場合には，年齢に即した正常値を参照する必要が
ある．
また先にも述べたが，ESUR Guideline
1)は小児に
直鎖型キレート Gd 造影剤を使用すべきではないと
しているが，これは NSF の発生を受けて追記された
ものである．Gd の体内残留が報告された後の，小
児における検討はいまだ断片的である．小児におい
て，T1 強調画像で観察可能な脳内残留は，環状型キ
レート Gd 造影剤投与の場合には認められなかった
との報告があるが
23)，生後間もないラットに Gd 造
影剤を投与した実験では，直鎖型キレート Gd 造影
剤投与例に皮膚の障害などが認められたという
24)．
少なくとも新生児への投与は慎重であるべきであり，
やむを得ず投与する場合には環状型キレート Gd 造
影剤を使用すべきである．
まとめ
Gd
造影剤は，どうしても必要な場合に必要最小
限の量を投与すべきものである．使用前の急性副作
用危険因子，および腎機能のチェックは必須である．
また，状況にかかわらず安定性の低い直鎖型 Gd 造
影剤の使用を継続すべき理由はない．Gd の体内，
特に脳内残留にいかなる臨床的問題があるのか，さ
らなる研究が必要である．しかし，Gd 造影剤の妊
娠またはその可能性のある女性や小児への使用は，
決して禁忌ではないが，抑制的であるべきと考える．
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