代謝 関 研究 本態性 高 血圧症

4 6 6 金 沢 大 学 十 全 医 学 会 雑 誌 第8 6巻 第4号 4 6 6 ^‑4 8 1 (1 9 7 7)

本 態性高^{血 圧 症 に お ける P r o stagla n d in A}

とナ トリ ウ ^ム 代 謝^に 関^する研 究

金 沢 大 学 医 学 部 第^二内科 学 講座 (主任 : 竹田亮 祐 教 授)

遠 山 龍 彦

( 昭 和5 2 年8 月 2 日受付)

本論 文^の要 旨は第16 回 日本 循環器学 会 北 陸地 方会, 第21回 日本 腎臓 学 会西部^々会,

第16, 1 7, 18 回 日本 腎臓 学 会 総 会^におい て発表し た｡

Pr o stagla ndin (P G) ^のA 群ま た は E 群 (A / E)

の薬理作用 か ら推 定さ れ る効果 は^.ナ トりゥム(Na) 排 泄 作用^で あ り^t P G A / E が腎髄質問質細 胞^に生理的^に 存 在す ること な ど を考 慮 する と,これ らの物質^はいわ

ゆ る^'‑Na 利 尿ホル モ ン^"と輯似し た性 格ない し密 接な 関 係を も ^つ可能性^{桐 )}が問 題と な る.

一方, 本 態 性高血 圧 症 (^{E H T}) ^の成 因を, P G A / E のよ う な血 管拡 張作 用^{と Na} 排 泄 的な生 物 活 性と を 同 時^に有す る物 質^の欠 過という観 点か ら考え,

一 元的

に解釈し よ う とする試みもな さ れて いる^4)5).

本研 究は^{こ の} よ う な腎^の't降 庄 ^一Na排 泄 系^"と して の P G A / E の生理的な役 割り を更^に明ら かにし よ う と して企て ら れ たもの で. 特^にそ^のNa排 泄 系と し^{て の} 特 徴^を知る^こと に重 点を置^いた^.

ま ず, 正常血 圧 者 (N T) 群と E H T 群^に つ い て ,

Ⅰ. 外 因 性P G A2 を投与^{して, その}利尿 作用^の特 徴 を検討し た. 次^に, Ⅱ. 内 因 性 P G ^の役 割り を確か め る た め に, 1 ^. P G 合 成 阻 害 剤 投 与 前 後^でt 食 塩 水 負 荷 時^の Na 利 尿^の変 化^を検 討し^, 更^に, 2 ^. 食 塩 摂 取 量と血 祭P G 値と^の関 係を検 討し た.

これ ら^の観 察^によ^っ て, 著 者は P G A / E の生理的 作剛 ま外 因性 P G A2を投与し た際^にみ ら れ る薬理的 効 果か ら推 測さ れ るものと は著し く相異 し た も^{の で}あ る と^の考え をも^つ に至^っ た^.

え ら れ た成績は, P G の生理的役 割り を追求す る た めには^, P G を腎性 ｢Na排 泄 系｣ と み る従 来^の考え と は む し ろ正 反対^{の観 点か らの アプロ ー チが 必要なこ}

と を示 唆して いる^.

実 験 対 象

末治 療^の E H T 群を観 察^の中 心と し , 必要^に応じ て N T 群を対鼎と して検 討し た^.

E H T 群は高^{血 圧の}精 査 を 目 的と して金沢 大 学 第^二 内 科及 び高岡市 民病 院 内科に入 院し た患 者^のう ち. 種 々 の検 索^の結果. 腎機能^その他^に合 併症を有し ない こ と が確 認さ れ た症 例^であ る. N T 群^には 心^, 腎l 肺^. 内 分泌機 能 及び電解 質な ど に異 常を認め な^いものを選 ん だ^.

高 血 圧^の基準は^, 早 朝 安 静 臥 床^で収 縮制 圧1 50m m B g 以 上^, 拡 張 期圧90^{m m} Hg 以上^{の い}ず れ か ^一方ま た は双 方^を満たすものと し た. 食 塩 摂 取 量は, 特^{に こ}と わ ら ない限り^, 1 日食塩1 2g ^･(Na 約200 ^mEq) と し た^.

各 実 験^にお け る観 察対象は常^に同^{一 で}は ない の で ,

そ れ ぞ れ^の実験 成績^の初めに記 載し た^. 実 験 方 法

I ^. 外 & ^l性Pr o stagla nd in (P G) A2 の作用 1 . P G A2 の投与方法及 び投 与 量

実 験 当日朝は禁 食と し^, 生 食 水^に溶 解し た P G A² ( 小 野 薬 品 中 央研 究所 提 供) ^を定 速注入 装置 を 用^い 最 大 注 入 量 約0 .3ml / min 以下^の速 度^で経 静脈 的に微 量 投与^{し た.}

先ず, P G A2 の投与 量と尿 量^の変 化との関 係を知る 目 的で, 基 礎状 態及 び P G A2 を段 階 的^に漸 次 増 量^し た際^の尿 量を そ れ ぞ れ1 5分 間隔^で2 回 宛 観 察^{し た.} 観 察 期 間 中は勝 胱 尿を採取し, 尿 量^, 浸 透 圧及 び 尿中

Studie s o n P ro stagla ndin A a nd S odium M etabolis m in Es s ential Hy p^{e r}te n sio n^･T^･

ats uhiko Toh_y a m a.2 nd D ep^{a r}tm e nt ^of Inte r n al M ed icin e (Dir e cto r ‥ Pr of･ R･ T^akeda)･

Scho ol of M edicin e, Ka n a z a w a Uⁿiv ersi ty^.

P r o stag l^{a n}d in A と本 態 性 高血圧 症

Na 排 泄率^を測定し た.

こ の実 験よ り^, P G A20 ^.2 5MO^.30FLg /kg^//min の

降圧 下量が実験 目 的^に適し た量^であ ること が わ か^っ た の で, 原則 と し^{て こ の}投 与 量を 用^いた. 詳細 は各^{々 の} 成績^の頓^に記 載し た^･

2 ^. 利尿^の解析

hydr opic な条 件 下におい て, 降圧 下 量^のP G A2 を 投与し た際^の利尿 作 用を解 析し た^･

即 ち^, 午 前8時1^.01 を飲 水さ せ, 6 0分 後^に更^に2 0 0ml の水を追加 投 与し た後30 分 毎に 2 回採 尿し^. 基 礎 値と し た^{. こ こ で}更^に200mlの飲 水を追 加し, 微量 定 速 注 入器^{に て} P G A2 0^.25 ^〜0^.30Ltg/ Kg/ min を 1 時 間 にわ た り注 入し^.30 分 間隔^で2 回 宛採 尿し た^. そ れ ぞ れ^の尿 量を正 確^に測定し. 対 照及 び注 入 時^の各 中 間点 で採血し た血 清と共^に, そ れ ぞ れ^の浸 透 圧, N^{a ,} K 及び ク^レア チ ^ニ ン値を測定し た^.

3 ^. 総交 換 可 能 Na (Na e) 及 び体 液 組 成^の測定 2 ^{. で}述^べた P G A2 の利 尿 作 用^の解 析を目 的と し た実験を行う前日に , Na e 及 び体液組 成^の測 定を施 行し た^.

循環血 祭量 (P V), Na e. 体 内 給 水 分 量 (T B W ) は. そ れ ぞ れ,

131卜 A lbumi n,

22NaC l.

3T20 を 用^い

て測定した⁶⁾･^,

ま た, P V , 細 胞 外 液 量 (E C F)^, N a e ,T B W 及 び Le a n body m a s s (L B M) は次 式よ り求め た^. P V̲ ^投与

1 3 1ト総^力ウント 投与¹0分後血祭^{1 3 1}Ⅰ カ ウ^ント

E C F ⁼琵喜 描 ^{か 侶 ､}

Na e =

監²議 題^ご式J 禦雫チ諜^還㌘詣^カウント

T B W ⁼ 投与総³T カ ウ^ント‑^{2 4時間尿}垂^{排泄 ㌢T カ}之之上州 投与24時間後血祭^{3T カ ウン}ト

L B M ⁼ 1/ 0.7 3 2 ^×T B W

な お, P G A2 投 与 時^の Na 利尿反応と Na e 及 び体 液組成との関 係を観 察す るに際して, Na 利 尿^の変 化 を単位 時 間^, 単位ネ^{フロ ン}当り^の Na 排 泄 率^の増 加 率 ( △^{L [}NaV / G F R) ^で表わ し た. そ^の 算 出は次 式

燕音^=宗教驚紛 珊 ^{籍冊×10 0 (% )}

4^, 腎 内血 行 動 態^の測 定

当日朝 禁食と し, 300ml飲 水1時 間 後^, 糸球 体 濾過 率 (^{G F R}) 及 び腎血 奨 流量 (R P F) 測 定 用^{に チ オ}硫 酸リ^ー ダ(T h io) 及 び^{パ ラ ア}ミノ馬 尿 酸 (P A H) を 加_{え た 5 % ブ}ト ウ糖 液^の注 入を開 始し, そ^の30分 後 よ り15分 毎 2 回採 尿し基礎 値と し た^. 続^{い て .} P G A2

0･2 ^〜0.4〟g/ Kg/ min の投与を行^い, 更^に, 0 .7 ^〜

4 67

1^.5iLg /Kg/ min に増量し た^. 微 量 定速 注入装置 に よ り総 投与 容 量^は20ml 以内^にと ど め た. こ の間1 5分 間ず^つ2 臥 計⁴ 回留 置カテ ^ー テ ル で 膀 胱 尿を採取 し, 尿 量, 尿 中 Na 濃 度, T h i^o. 及 び P A H を 測 定し た.

血 圧は 5 分 間隔^で上 肢^で測定し た^. ま た, 血 清 Na

濃 度, 血 中 ^{T h io.} 及 び P A H 濃度は P G A2 投 与 前及 び P G A2 投 与 時^の各 中 間点^で測 定L た^. な お,

排 泄さ れ た尿 量と等 量^の水を30分 毎^に経口的^に補 充し た.

腎血 管 抵 抗 (^{r e n a}l v a s c ula r r e sist_{a n c e} ; R V R )

R V R ⁼ 誌⁼詣^{×1 3 2 8 dyn e s･S e C･C m‑5}

P^ : 平 均 血圧. P^v : 腎静 脈圧 ( ≒10 ^{m m} Hg).E R B F :

有 効 腎血 流 量^.

‡. 内 国 性Pr o stagla nd in

l^. 食 塩 水 負 荷 時^の Na 利尿反応に対す る P G 合 成阻 害 剤^の影響

先ず.Indo metha cin (I D M C) 非 投 与 時^に高 張 食 塩 水 負荷 試 験を施 行し^, その Na 排 泄 態 度を観 察し

た.

高 張 食塩 水負 荷 試 験^: 試 験 前日午 後5 時^に夕 食を 摂 取し た後は禁飲 禁 食と し^, 午 後 9 時よ り当日の午 前 9 時まで の12 時 間蓄 尿を試験 前^の対照 と し た^. 午 前 9 時静 臥状 態で 5 % 食 塩 水を体 表面 積1 m2

当り1 0 0^mlの

割 合で25分 間で終 了する速 度^で静 脈 内^に投与し た^. 点 滴 開始よ り 8 5分 間を正確^に測 定し. こ の間^の尿を全部 採 取し分 時 尿 量を求め た^. こ の際^の血 清及 び尿 中^の Na , K 及 び ク レ ア チ ^{エ ン}値を測 定し た^.

次^いで^, 同^一 症例^に徐 放 性I D M C を 1 日7 5 ^〜1 0 0m g7 日間3 ^〜 4分 割 投与し^, 7 日目^にI D M C 投 与 前

に行^ったのと同 様な方法^で高 張食 塩 水 負 荷 試験を施 行 し た^. こ の際^, 当日朝^の安静 臥 床時^{血 圧及 び体 重を 測} 定し, I D M C 投 与 前と 比較 検 討し た^. ま た^､ 食 塩 水 負 荷 開 始1 時 間前^に, 更^に, I D M C 坐薬5 0m gを直 腸

内^に追 加 投与し た^. 2. 血 奨P Gsの測 定

早朝 空 腹 時^の安静 臥 床^に採 取し た末 梢 静脈 血^につ い て, Rad ioim m u n o a s s ay (R I A) ^{に て}血 奨P G を測 定し た.

ヘ パリ^ン化 採 血 後 直ちに3.000rp^{m .} 10 分 間 血 欒を 遠心分離し. 測 定ま^で‑20⁰c ^に凍 結保 存し た^.

血 璧P Gs の測 定は Jaffe らの方 法^7)に準じて行

った^. 方法を要 約 する と^, 血 削.Omlに ³H^‑P G A,2 0FLl ( 約2,000cpm . を含む) を 回収 率 測 定用^に添 加し^, 石

4 6 8

油^{エ ー テ ル で}中 性脂 肪を除 去し た後^, 酢 酸^{エチ ル, イ}

ソプ^ロパノ ^ー ル及 び N / 10H C 1 3 : 3 : 1 に混合し た抽 出液^を加え, P G を酢 酸エ チ ル層^へ抽 出し た^. 次

に_. 抽 出液 を乾 固後, 珪 酸カラム でベ ン ゼ ン, 酢 酸^エ

チ ル (60 : 40)^{. メ}タノ^ー ル系 溶 媒^{で. メ}タ^{ノ ー ル}添 加^によ り生 ずる極性^の差によ り^, P G A^, E 及 び F 分 画に各^々分 離し た. P G A 及び E はア ルカ リ処理 ^に よ り P G B に変換後, C linic al As s ay 社^の抗 P G B^. 血 清を用^{い て,} R I A 法^によ り測 定し た.

血 焚P G A の R I A にあ たっては^, 予め. 次^の点を 確か め た.

先ず. 血 祭^の抽 出 分離 過 程^{にお け る}添 加³H ^‑P G E^, の P G A 分 画^への移行は10 % 以下^であ ること ^. 即ち 抽 出過 程^にお け^′る酸 性化^によ る P G E か ら P G A ^へ の変換^の程 度^は僅少^であ り^. P G E 分 画に は添 加P G E

の80% 以上が認め ら れ ることを確 認し た^.

抽 出分 離 全 過 程を通じて, 同^一 血 祭^に添 加さ れ た³H

‑P G Al の回 収 率は5 7^.4 ±5,9% (^{n =} 8)^であ^っ た^. ま た, 本法^によ る プ^ー ル血 焚^の測 定 内誤 差^は10 .8 % ^{n =}

0 0 0 2

0 0 5

00

(

u

篭＼ b 山 札

)

>

芸

⊃

5) で^, 測 定 問誤 差は1 5 ^.0% (n ⁼ 5 ) であ^っ た.

抗P G B ト血 清^の各P G に対 する結 合 特 異 性^につ い ては P G B2, A^.. A2 及 び El で各^々, 1 7^.0^, 1 4^.8, 1.7 及 び0 ･4 3 % の交 叉 反応を示し. 今 回使用 し た抗P G B_‑血 清^の特異 性が確認さ れ た^.

成 績

Ⅰ･ P G A2 投与 時^の利 尿^の解析 1 ^. P G A2 投与量と Na 利 尿

年 令15才か ら60 才 ( 平 均30^.7才) まで の N T群6 例 と, 27才よ り67才 ( 平 均4 4.9 才) ^{まで のE H T}群1 1例に つ いて‑ 水制 限下^の状 態^で. P G A2 を経 静 脈 的^に漸 増 し な が ら投与し た際^の Na 排 泄 率 (UNAV) と投 与 量 と^の関係はF ig^. 1 のよ う な成績^であった.

E H T 群で は^, 10 ^〜20FLg/ min 附近か ら U N.Ⅴ の

増 加を み た^. こ の時 点^では降圧 効 果は殆ん ど認め ら れ な かっ た が, P G A2 の投 与 量を約30FLg/ mi n 以上に

増 加 する と, 次 第^に降圧 効 果が出現し.

一 方^, UN.Ⅴ

はプ ラ ト ^ー に達 する傾 向が認め ら れ た.

Ba s e

li_{n e}

用 2 0 3 0 ･4 0 5 0 6 0 P G A 2 †N F U S 10 N R A T E:( pg/^min)

7 0

F ig^.1 . E ffe ct of P G A 2 infu sio n o n s odiu m e x c r etio n r ate.

Soli d lin e s r epr e s e nt patie nts with e s s e ntial hy pe rt_{e n s}io n a nd ^‑ inte r r up ted lin e s r epr e s e nt n o r m al c o ntr oIs.