抗 CTLA-4 阻害抗体を用いた腫瘍免疫療法に併発する二次性下垂
体炎の発症機序の解明
古屋⼤学総合保健体育科学 ンタ ンタ 長 押田芳治教授 岩間信太郎 いわ まし た う 特任講師 ⽶国 ョン ホプ ン ⼤学 Patrizio Caturegli 准教授 共 プ 抗細胞傷害性T細胞抗原4(CTLA-4)抗体 用いた腫瘍免疫療法 併発す 二 次性下垂体炎 発症機序 解明した
本 研 究 成 果 ア カ 科 学 振 興 協 会(AAAS) 発⾏さ い 科 学 誌 Science Translational Medicine ４⽉２⽇付け ⽶国東部時間 掲載さ ます
下垂体 炎症性疾患 あ 下垂体炎 従来稀 疾患 考え た 近 開発さ た 進行悪性腫瘍 対す 免疫療法薬 抗 CTLA-4 抗体 用いた治療 伴う副作用 し 高率 ( 均４％) 発症す こ 報告さ そ 臨床的重症性 注目さ い 下垂体炎 下 垂体機能低下症 呈す た ホ ン補充療法 永続的 必要 こ 多く 診断 遅 た場合 死 至 可能性 あ 重篤 疾患 あ 一方 こ 二次性下垂体炎 発症機 序 全く 明 あ た
本研究 ヒ 用い 抗CTLA-4抗体 等 抗体 マウ 投 す こ 二 次性下垂体炎 マウ 作成 成功した また 活性化T細胞や制御性T細胞 発現 知 い CTLA-4 下垂体 甲状腺刺激ホ ン産生細胞 びプ チン産生 細胞 一部 い 発現し い こ 初 明 した こ 知見 マウ 解析 進 投 さ た抗CTLA-4抗体 直接下垂体 CTLA-4 結合し 補体 活性 化し Ⅱ型ア 反応 介し 下垂体 炎症 惹起す いう発症機序 解明した さ 抗CTLA-4抗体治療 二次性下垂体炎患者血清 い 検討した全例 抗下垂 体抗体 治療後 陽性化したこ 見出した こ 結果 Ⅱ型ア 反応 軽減
新た 抗 CTLA-4 抗体 開発 二次性下垂体炎 新規予防法 び抗下垂体抗体 評価 早期診断法 確立 可能性 あ 臨床的 非常 重要 知見 あ
抗 CTLA-4 阻害抗体を用いた腫瘍免疫療法に併発する二次性下垂体炎の発症機序の解明
イン
➣ 二次性下垂体炎 ウ の開発
➣ T細胞に発現し T細胞活性化の抑制機能を する細胞傷害性T細胞抗原4(CTLA-4)の下 垂体に ける発現の 定
➣ 抗 CTLA-4 抗体投 に っ 発症する二次性下垂体炎 抗体の下垂体への直接的 結合 に るⅡ型ア 反応を した炎症 あるこ を明 にした Ⅱ型ア 反応を 回避する手段に っ 二次性下垂体炎を予防 る可能性 示唆さ る
➣ 抗CTLA-4抗体治療に る二次性下垂体炎患者に い 全例 抗下垂体抗体 陽性化し たこ を明 にした 臨床的に 抗下垂体抗体の評価 二次性下垂体炎の早期発見に 用
ある可能性 示唆さ る
概要
古屋⼤学総合保健体育科学 ンタ ンタ 長 押田芳治教授 の岩間信太郎 いわ まし た う 特任講師 ⽶国 ョン ホプ ン ⼤学のPatrizio Caturegli 准教授 の共 プ 抗細胞傷害性 T 細胞抗原 4(CTLA-4)抗体を用いた腫瘍免疫療法に併発する二 次性下垂体炎の発症機序を解明した 本研究成果 ア カ科学振興協会(AAAS) 発⾏ さ いる科学 Science Translational Medicine ⽉ ⽇付け ⽶国東部時間 に掲 載さ ます
． 背景
活性化T細胞 び制御性T細胞に発現し T細胞の活性化を抑制する細胞傷害性T細胞 抗原4(CTLA-4)に対する ノ ナ 抗体(抗CTLA-4抗体) CTLA-4を特異的に阻害する こ 免疫反応を活性化し 抗腫瘍効果を発揮し(図 1) 転移性悪性黒色腫の治療薬 し 2011年に米国 承 さ た その抗腫瘍効果の一方 抗CTLA-4抗体の免疫関連 害 象
し 下垂体炎 高頻度(約4％) 報告さ 臨床的に非常に注目さ いる し し この二次性下垂体炎発症機序 明 あった
． 研究成果
本研究 ヒ 用い る抗CTLA-4抗体 等の抗体を ウ に投 するこ 二次 性下垂体炎 ウ を作成するこ に成功した また 一般に活性化T細胞や制御性T細 胞 発現 知 いる CTLA-4 下垂体の一部の甲状腺刺激ホ ン産生細胞 びプ
チン産生細胞に い 発現し いるこ を初 明 にした この知見を に
ウ を用いた解析を進 た結果 投 さ た抗CTLA-4抗体 下垂体に発現するCTLA-4に直接 結合し 補体を活性化し Ⅱ型ア 反応を し 下垂体に炎症を惹起する いう発症機 序を解明した(図 1) さ に 抗 CTLA-4 抗体治療に る二次性下垂体炎患者血清に い 検討した7例全 抗下垂体抗体 治療後に陽性化したこ を明 にした
． 後の展開
Ⅱ型ア 反応を軽減 る新た 抗 CTLA-4 抗体の開発に っ 高率に発症する二 次性下垂体炎の新規予防法 確立 る可能性 び 抗下垂体抗体を評価するこ 早期診 断法を確立 る可能性 考え る
． 発表雑 ：
Science Translational Medicine 2014, in press (2014年4 2日発行予定)
Shintaro Iwama, Alessandra De Remigis, SuFey Ong, Margaret K. Callahan, Susan F. Slovin, Jedd D. Wolchok, and Patrizio Caturegli
Title: Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody
図 ．抗CTLA-4抗体に る抗腫瘍効果 下垂体炎発症の機序
