．若 性骨髄単球性白血病 新規原因遺伝子 発見
古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 橋 英 小児科学 小島勢 こ い 教 授 京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学 小川誠司 わ い 教授 東京大学医科学研究 所附属 解析 ンタ 宮 悟 や さ 教授 共 研究チ 小児
白血病 一種 あ 若 性骨髄単球性白血病 新規原因遺伝子 発見
若 性骨髄単球性白血病 乳幼児期 予後 良 白血病 え 骨髄移植 うけ 半数 患者さ 再発 い 症 発症 ニ 解明 効果的 薬剤 開発 待 望 い
共 研究チ 次世代遺伝子解析装置 用い 重「 例 対 網羅的遺伝子解析 行 い 症 遺伝子異常 全体像 解明 わけ S＊TBP1 いう新規 発見さ 遺伝子 変異 従来知 い 発症 関 RAS 経路 関連 遺伝子変異 加わ 死亡率
こ 発見 今回 研究成果 症 診断法 確立 治療法 選択 役 立 ほ
新規薬剤 開発 こ 期待 研究成果 米国科学 チ
】 8 日付 電子版 日 時間 掲載さ
．骨髄異形成症候群 白血病化 原因遺伝子異常 発見
京都大学大学院医学研究科 腫瘍生物学講 小川誠司 わ い 教授 米国 ン ニッ Jaちo上せa与 P ２acじeすe与上ずじ教授 東京大学医科学研究所附属 解析 ンタ 宮 悟 や さ 教授 古屋大学大学院医学研究科小児科学 小島勢 こ い 教授 中心 国際共 研究チ 】00 例以 骨髄異形成症候群 ２）S や白血病
症例 対象 速 ン 技術 用い 解析 行い S＊TBP1 いう遺伝子
変異 ２）S 白血病 進行 関わ い いうこ ２）S 白血病 並ぶ血液 日 推定 数万人 患者 間5,000 人以 新 発症
い ２）S 急速 病気 進行 急性骨髄性白血病 移行 こ ２）S
白血病 進行 予測 新 発見 求 い
今回 研究成果 こ 変異 こ 期 ２）S 白血病 進行
患者 予測 う こ 期待さ S＊TBP1 治療標的 新
創薬 期待 研究成果 米国科学 チ 】 8 日付
電子版 日 時間 掲載さ
．若 性骨髄単球性白血病 新規原因遺伝子 発見
．骨髄異形成症候群 白血病化 原因遺伝子異常 発見
成 「5 】 8 日
．若 性骨髄単球性白血病 新規原因遺伝子 発見
-若 性骨髄単球性白血病 診断 治療法 開発 病態 多様性解明 期待-
発表 ン
若 性骨髄単球性白血病 進展 関 S＊TBP1 JAK」遺伝子 発見
S＊TBP1 JAK」遺伝子 変異 あ 患者群 こ 遺伝子 変異 い患者群
比 生存率 い傾向 あ
研究 成果 種造血幹細胞 移植 検討 際 若 性骨髄単球性白血病 診断や治療 貢献 こ 期待さ
主 研究者
古屋大学大学院医学系研究科小児科学 教授 小島勢 助教 村松秀城 京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学 教授 小川誠司
お東京大学医学部附属病院 ロ 特任准教授。H「5 」 )が 東京大学医科学研究所附属 解析 ンタ 教授 宮 悟
要
古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 橋 英 小児科学 小島勢 こ い 教授 村松秀城 助教 京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学 小川誠司 わ い 教授 H「5 」 東京大学医学部附属病院
ロ 特任准教授 東京大学医科学研究所附属 解析 ンタ 宮 悟 や さ 教授 共 研究チ 小児 白血病 一種 あ 若 性 骨髄単球性白血病 新規原因遺伝子 発見 研究成果 米国科学 ３a下つちe
低ene下じc上 チ 日 時間 「01」 】 8 日 付 電子版
掲載さ
若 性骨髄単球性白血病 乳幼児期 予後 良 白血病 え 骨髄移植
うけ 半数 患者さ 再発 い 症 発症 ニ 解明 効果
的 薬剤 開発 待 望 い
共 研究チ 次世代遺伝子解析装置 用い 重「 例 若 性骨髄単球性白血病 対 網羅的遺伝子解析 行 い 症 遺伝子異常 全体像 解明 そ 結果 新 原因遺伝子 S＊TBP1 JAK」遺伝子変異 新 発見
こ 若 性骨髄単球性白血病 変異 あ こ 知 い 発症 関 RAS 経路 遺伝子変異 今回発見 「 遺伝子 変異割合 比較
そ 結果 S＊TBP1 JAK」遺伝子変異 若 性骨髄単球性白血病 発症 関わ 主要
遺伝子 遺伝子要因 いわゆ ン ッ 腫瘍 進展 関 い こ
示唆さ 実際 こ 遺伝子変異 患者さ 治 確率 いこ わ
今回 研究成果 症 診断法 確立 治療法 選択 役 立 ほ 新規薬剤 開
発 こ 期待
1. 背景
若 性骨髄単球性白血病 Jつ不enじせe ２とeせomonocと下じc １eつずemじa量 J２２１ 少児 発 症 予後 良 白血病 一病型 あ 異型性 単球 増加 肝脾腫 梢血中
幼若骨髄球系細胞 出現や顆粒球 ロ ロニ 刺激因子 低２-（S位
感 性 特徴 疾患 80%以 症例 RAS 経路 関連 遺伝子群 ３位1
３RAS KRAS PTP３11 （B１ 遺伝子変異 報告さ い 残 「0% 症例
い 遺伝子変異 報告さ い ほ 症例 治癒
種造血幹細胞移植 必要 一部 移植 け こ く長期生存可能 症例 あ こ 報告さ う 症例 移植 必要 予測 こ J２２１ 患者さ
治療 行う い 要
「. 研究成果
共 研究チ 1」 例 J２２１ 症例 対 次世代 ンサ 用い 全
ン ン ※ 行い そ 遺伝子変異 網羅的解析 行い 全 解
析 定さ 体細胞遺伝子変異数 J２２１ 症例あ わ 0.8 個 あ こ 他
様々 腫瘍 比較 少数 1」 例 う こ 既 報告さ い
RAS 経路遺伝子変異 1「 例 確 さ こ 報告 い遺伝子変異
S＊TBP1 JAK」 4 例 検出さ
こ 結果 け 全部 重「 例 J２２１ い 次世代 ンサ 用い 解析
行 こ う 1【 例 S＊TBP1 JAK」変異 次世代 ンサ
用い 変異部分 遺伝子配列 何千回 こ こ 既 知 い RAS 経 路 遺伝子変異 S＊TBP1 JAK」遺伝子変異 両方 症例 い 遺伝子 変異 割合 計算 比較 そ 結果 RAS 経路 遺伝子変異 細胞 割合
S＊TBP1 JAK」遺伝子変異 細胞 割合 方 いこ わ
こ S＊TBP1 JAK」遺伝子 変異 若 性骨髄単球性白血病 発症 関わ
主要 遺伝子 遺伝子要因 いわゆ ン ッ 腫瘍 進展 関 い こ 示唆
実際 こ 遺伝子変異 症例。n=1【) さ い症例。n=】【) 比較 全生 存率 い傾向 あ 移植 い 生存 確率 無移植生存率 意 いこ わ
」. 今後 展開
今回 成果 J２２１ 患者さ 症例 応 種造血幹細胞 移植 必要 あ 否 予測 治療 道 拓け こ J２２１ 移植適応 検討 うえ
大 意義 持 新規 遺伝子異常 明 こ こ 遺伝子 標
的 新 治療法 開発 期待
用語解
※全 ン ン ： 遺伝子 う タン 質 領域
ン 配列 抽出 そ 塩基配列 速 決定 方法
論文
＊でome 上eだつencじng じden下じfじe上 上econdaちと mつ下a下じon上 of S＊TBP1 and JAK」 じn すつ不enじせe mとeせomonocと下じc せeつずemじa
全 ン ン 若 性骨髄単球性白血病 け 「 次変異 S＊TBP1 JAK」遺伝子変異 定
３a下つちe 低ene下じc上 日 時間 「01」 】 8 日付電子版
．骨髄異形成症候群 血液 一種 白血病化 原因遺伝子異常 発見 -骨髄異形成症候群 血液 大規模遺伝子解析 実施-
概要
骨髄異形成症候群 ２）S 白血病 並ぶ血液 日 推定 数
万人 患者 間 5,000 人以 新 発症 い ２）S 急速 病気 進行 急性骨髄性白血病 移行 こ ２）S 白血病 進行 予測
新 発見 求 い
京都大学大学院医学研究科 腫瘍生物学講 小川誠司教授 H「5 」 東京大学
医学部附属病院 ロ 特任准教授 米国 ン
ニッ Jaちo上せa与 P ２acじeすe与上ずじ 教授 東京大学医科学研究所附属 解析 ン タ 宮 悟教授 古屋大学大学院医学系研究科 小児科学 小島勢 教授 中心
国際共 研究チ 】00 例以 ２）S や白血病 症例 対象 速
ン 技術 用い 解析 行い S＊TBP1 いう遺伝子 変異 ２）S 白血病 進
行 関わ い いうこ 解析 次世代 ンサ
塩基配列情報 収 東京大学医科学研究所附属 解析 ンタ 宮
悟教授 協力 ン タ 速 タ解析 行い
今回 研究 主 成果 以 点
２）S 全 ン ン S＊TBP1遺伝子 変異 ２）S 白血病 進行
際 要 遺伝子変異 あ こ 明
】00 例 越え 症例 い S＊TBP1変異 調 結果 S＊TBP1変異 患者群
変異 い患者群 比 生 予後
注 1
良 あ
変異型S＊TBP1遺伝子 造血幹細胞 発現さ 白血病 特徴 あ 死
化 こ 明
研究 成果 米国科学雑 ３a下つちe 低ene下じc上 日 時間「01」 】 8日 電子版 公開さ
．研究 背景
骨髄異形成症候群 以 ２）S 白血病 並ぶ代表的 血液
日 推定 数万人 患者 間 5,000 人以 新 発症 い 齢 者 増加 患者数 々増加 い ２）S 血液細胞 化 伴 正常 血液細胞 作 こ く 結果 感染症 貧血 出血 い 症状 生 極
難治性 血液 一 多く 症例 急速 病気 進行 急性骨髄
性白血病 移行 致死的 転帰 白血病 進行 予測 効 指標
知 い 現在 骨髄移植 除い 根治的 治療手段 あ
齢者 症 罹患 こ 多いこ 身体 負担 少 い治療法 開発 求 い 一方 ２）S
注「
異常 遺伝子 変異
注」
こ 病気 あ 考え う 遺伝子 変異
２）S 白血病 進行 明 研究 行わ
．研究 内容
<次世代 ンサ ン タ 塩基配列 解 >
京都大学大学院医学研究科 腫瘍生物学 小川誠司教授 米国 ン ニッ Jaちo上せa与 P ２acじeすe与上ずじ 教授 東京大学医科学研究所附属 解析 ンタ 宮 悟教授 古屋大学大学院医学系研究科 小児科学 小島勢 教授 中心 国際共 研究チ 最先端 遺伝子解析技術 駆使 ２）S 血液 遺伝子解析 行 い
細胞 い 生 い 遺伝子異常 症例 大 く異 ２）S
け 遺伝子変異 ロ 明 多数 症例 対象 網
羅的 塩基配列 解 こ 要 こ 「0 例 い
う タン 質 領域 ン 全塩基配列 徹底的 解 こ
全 ン ン ２）S 生 い 遺伝子変異 定 今回 研究
次世代 ンサ 塩基配列情報 収 ン タ
速 タ解析 東京大学医科学研究所附属 解析 ンタ 宮 悟 教授 中心的 役割 担い 今後大 ン 用い 研究 予後予測 新規 治療薬 開発 ２）S 臨床 応用 期待さ
<２）S い 新 発見さ 遺伝子変異>
２）S こ R３A ン 因子 遺伝子変異 原因 知 い
今回 「0 症例 解析 従来 知 い 遺伝子以外 新 多く 遺
伝子 変異 そ う ２）S 病型 一 白血病 近い進行
病型 あ 芽球増加 伴う 応性貧血 いう病型 「 症例 S＊TBP1 いう新 い遺
伝子 変異 検出さ
S＊TBP1 いう遺伝子 こ Scしじnどeせ-低じedじon 症候群 いう 症 精神遅滞 特徴
的 立 多発先天奇形 特徴 け 先天性疾患 原因遺伝子 知 い
今回２）S S＊TBP1遺伝子 異常 こ Scしじnどeせ-低じedじon症候群 報告
さ い 8【8 番目 ン酸 ン 変化 遺伝子変異
<S＊TBP1遺伝子変異 ２）S 白血病 進行 関わ >
S＊TBP1遺伝子 ２）S 血液 全体 頻 変異 調 他 血液 含
】「】 例 試料 い S＊TBP1遺伝子 変異 い 検討 そ 結果 様々 病型 血液 変異 図 1 全体 5「 症例 】.「% 変異 生 い こ
確 さ さ S＊TBP1遺伝子 変異 ２）S 進行 症例 含 「
次性白血病 1【.8％ ２）S 病型 一 あ 慢性骨髄単球性白血病 （２２１ 14.5％ い頻 変異 生 い こ 確 さ 一方 典型的 ２）S 進行 「 次性 い 急性骨髄性白血病 1％以 頻 あ こ S＊TBP1 遺伝子
変異 「 次性白血病 特徴的 異常 あ こ わ
今回5「症例 S＊TBP1遺伝子 変異 特定 酸 中
図「 特 Scしじnどeせ-低じedじon症候群 報告 あ 8【8番目 8【重番目 8】1番目
酸 最 多く変異 い こ こ こ 変異 S＊TBP1遺伝 子 異常 活性 持 一種 蛋白 作用 可能性 示唆
さ S＊TBP1遺伝子 変異 持 患者 ２）S 発症時期 採 さ 用い
解析 こ S＊TBP1遺伝子 変異 ２）S 発症時 いこ わ
図」 S＊TBP1変異 ２）S 進行 最終的 白血病 移行 過
程 獲得さ こ 明
図1 様々 病型 血液 S＊TBP1遺伝子変異 頻
S＊TBP1遺伝子 変異 ２）S 進行 「 次性 急性骨髄性白血病や ２）S 病型 一
あ 慢性骨髄単球性白血病 頻 こ 明 一方 「 次性
い 典型的 急性骨髄性白血病 頻 あ S＊TBP1変異 ２）S 進行 関わ 遺伝子変異 あ こ わ
図「 】「】 例 遺伝子変異解析 定さ S＊TBP1遺伝子変異
5「 症例 S＊TBP1 遺伝子 変異 観察さ そ SKI ホ ロ ン いう部 中 Scしじnどeせ-低じedじon 症候群 い 報告 あ 8【8 番目 8【重 番目 8】1 番目 酸 最 多く変異
図」 ２）S 進行 伴うS＊TBP1遺伝子変異 獲得
S＊TBP1変異 ２）S 発症時 ２）S 進行 いく 獲得さ
変異 あ こ 明
<S＊TBP1遺伝子 変異 持 ２）S 患者 生 予後 良>
S＊TBP1遺伝子 変異 持 症例 変異 持 い い症例 生 予後 比較検討
こ S＊TBP1 変異 持 症例 S＊TBP1 変異 い症例 比 生 予後 悪いこ
明 図4左 特 【0 歳以 若い患者 S＊TBP1変異 あ 患者群 変異 い患者群 比 生 予後 極 悪いこ わ 変異
症例 骨髄移植 積極的 治療 選択 必要 あ 可能性 あ 図 4右
図4 S＊TBP1変異 無 生 予後 違い
S＊TBP1 変異 持 症例 変異 い症例 比 生 予後 良 あ 左 特 【0
歳 満 若い患者群 著 差 見
<S＊TBP1遺伝子 変異 白血病化>
S＊TBP1遺伝子 変異 中 い 部 チン
注 4
結合 部 あ 可能性 く こ 場所 変異 起こ チン ST＊BP1 結合 く
S＊TBP1 蛋白 分解さ 蓄積 過剰発現 こ 白血病化 いう仮 立 先行研究 S＊TBP1 過剰 発現さ
造血幹細胞 死化 細胞 分裂 回数 制限 い状態 こ 報告さ い
今回 ２）S 変異型 S＊TBP1 造血幹細胞 発現さ こ
様 造血幹細胞 死化 こ 結果 変異型 S＊TBP1遺伝子 S＊TBP1 過剰発現 白血病化 関わ い 結論付け
図5 S＊TBP1変異 白血病化 ニ
S＊TBP1遺伝子変異 チン S＊TBP1 結合 く S＊TBP1蛋
白 分解さ 蓄積 白血病化 可能性 示唆さ
＊」：＊」 チン β-Tち（P1：＊」 チン 標的 蛋白 識 部 mつ下：変異
．今後 展開
今回 研究成果 S＊TBP1遺伝子 変異 ２）S 白血病 進行 関わ 要
遺伝子変異 あ こ わ こ こ 変異 こ
期 ２）S 白血病 進行 患者 予測 う こ 期待さ
S＊TBP1遺伝子変異 過剰発現 白血病化 い 可能性 い
こ S＊TBP1 治療標的 新 創薬 期待
研究 京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学講 小川誠司教授 米国
ン ニッ Jaちo上せa与 P ２acじeすe与上ずじ 教授 米国 ニ サ 保健大 学 Yang ）つ 教授 東京大学医科学研究所附属 解析 ンタ 宮 悟教授 古 屋大学大学院医学系研究科小児科学 小島勢 教授 昭和大学医学部内科学講 血液内科学
部門 森啓教授 共 研究チ 遂行さ
成果 以 研究 業 得
。1) 厚生労働省厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究 業 応性貧血 治癒率 向 目指 分子 免疫 病態研究
研究代表者 小川誠司 京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学
。「) 文部科学省科学研究費補助金 新学術領域研究 的統合理解 基 く 先端的診断 治療 予防法 開発
領域代表者 宮 悟 東京大学医科学研究所附属 解析 ンタ 計画研究代表研究者 小川誠司 京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学
。」) 文部科学省科学研究費補助金 基盤研究 A
研究課題 ： 白血病幹細胞 維持 再発 関わ 遺伝学的基盤 解明 研究代表者：小川誠司 京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学
＜注1：生 予後＞
疾患 け 余 わ 予測
＜注2： ＞
あ 生物 全 遺伝情報 あ い こ 保持 DNA 全塩基配列 タン
質 酸配列 ン ン 領域 そ 以外 ン
ン 領域 大 さ
＜注3：遺伝子変異＞
細胞 遺伝情報 担う DNA 配列 変化 細胞 染色体全体 数 増加 あ い 減少 大 構造変化 染色体数 異常 一塩基 変化 変異
多様 遺伝子 変異
＜注4： チン ＞
チン 標的 タン 質 結合 こ チン 小
さ タン 質 付加 チン化 チン化さ タン 質 ロ
働 速や 分解さ チン化 そ 後 分解 過程 細
胞内 い 要 タン 質 除去や タン 質 調整 大変 要 役割 担 い
