薬 生 薬 審 発
1225
第
号
成
2 9
1 2
月
2 5
日
都
道
府
県
各
保 健 所 設 置 市
衛 生 主 管 部
長
殿
特
別
厚 生 労 働 省
薬
生 活 衛 生
薬 品 審 査 管 理 課 長
公
印
省
略
ム ブ ロ
ズ マ ブ
遺 伝 子 組 換 え
製 剤
最 適 使 用 推 進
イ
イ ン
尿 路
皮 癌
作 成 及 び 最 適 使 用 推 進
イ
イ ン
非 小 細 胞 肺 癌
悪 性 黒 色 腫
古 典 的
ジ
ン
ン パ 腫
一 部 改 正
い
経 済 財 政 運 営
改 革
基 本 方 針
2016
成
28
６ 月
日
議 決 定
い
革 新 的
薬 品
使 用
最 適 化 推 進 を 図
こ
盛
込 ま
こ
を
け
革 新 的
薬 品 を 真
必 要
患 者
提 供 す
最 適 使 用 推 進
イ
イ ン を 作 成 す
こ
し
い ま す
今 般
ム ブ ロ
ズ マ ブ
遺 伝 子 組 換 え
製 剤
販 売
イ
ダ 点
滴 静 注
20mg
及 び
100mg
い
尿 路
皮 癌
対 し
使 用 す
際
留
意 事 項 を 別 添
最 適 使 用 推 進
イ
イ ン
し
ま
ま し
そ
使 用
当
本
イ
イ ン
い
留 意 さ
う
貴
管 内
療 機
及 び 薬
対 す
周 知 を
願 い し ま す
ま
ム ブ ロ
ズ マ ブ
遺 伝 子 組 換 え
製 剤 を 非 小 細 胞 肺 癌 及 び 悪 性 黒
色 腫
対 し
使 用 す
際
留 意 事 項
い
ニ
マ ブ
遺 伝 子 組 換
え
製 剤 及 び
ム ブ ロ
ズ マ ブ
遺 伝 子 組 換 え
製 剤
最 適 使 用 推 進
イ
イ ン
非 小 細 胞 肺 癌 及 び 悪 性 黒 色 腫
い
成
29
月
14
日 付
け 薬 生 薬 審 発
0214
第
号 厚 生 労 働 省
薬
生 活 衛 生
薬 品 審 査 管 理 課 長
通 知
古 典 的
ジ
ン
ン パ 腫
対 し
使 用 す
際
留 意 事 項
い
ム ブ ロ
ズ マ ブ
遺 伝 子 組 換 え
製 剤
最 適 使 用 推 進
イ
イ ン
古
典 的
ジ
ン
ン パ 腫
作 成 及 び 最 適 使 用 推 進
イ
イ ン
非 小 細 胞 肺
癌
悪 性 黒 色 腫
一 部 改 正
い
成
29
11
月
30
日 付 け 薬 生 薬 審
発
1130
第
号 厚 生 労 働 省
薬
生 活 衛 生
薬 品 審 査 管 理 課 長 通 知
今 般
ム ブ ロ
ズ マ ブ
遺 伝 子 組 換 え
製 剤
使 用
注 意
改 訂 さ
こ
伴 い
当 該 留 意 事 項
い
そ
別 紙
改 正 い
し ま
し
貴 管 内
療 機
及 び 薬
対 す
周 知 を
願 い し ま す
別紙
非小細胞肺癌
最適使用推進
イ
イン
改訂箇所
新旧対照表
新
旧
該当
ジ
該当
ジ
消線部削除
12
ジ
安全性
す
事項
①
記
該 当 す
患 者
い
本 剤
投 与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本 剤
成 分
対 し 過 敏 症
既 往 歴
あ
患者
12
ジ
安全性
す
事項
①
記
該 当 す
患 者
い
本 剤
投 与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本 剤
成 分
対 し 過 敏 症
既 往 歴
あ
患者
妊 婦 又
妊 娠 し
い
可 能 性
あ
患
者
悪性黒色腫
最適使用推進
イ
イン
改訂箇所
新旧対照表
新
旧
該当
ジ
該当
ジ
消線部削除
13
ジ
安全性
す
事項
①
記
該 当 す
患 者
い
本 剤
投 与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本 剤
成 分
対 し 過 敏 症
既 往 歴
あ
患者
13
ジ
安全性
す
事項
①
記
該 当 す
患 者
い
本 剤
投 与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本 剤
成 分
対 し 過 敏 症
既 往 歴
あ
患者
妊 婦 又
妊 娠 し
い
可 能 性
あ
患
古典的
ジ
ン
ンパ腫
最適使用推進
イ
イン
改訂箇所
新旧対照表
新
旧
該当
ジ
該当
ジ
消線部削除
ジ
安全性
す
事項
①
記
該 当 す
患 者
い
本 剤
投 与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本 剤
成 分
対 し 過 敏 症
既 往 歴
あ
患者
ジ
安全性
す
事項
①
記
該 当 す
患 者
い
本 剤
投 与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本 剤
成 分
対 し 過 敏 症
既 往 歴
あ
患者
妊 婦 又
妊 娠 し
い
可 能 性
あ
患
別添
最適使用推進
イ
イン
ムブロ
ズマブ
遺伝子組換え
販 売
イ
ダ 点 滴 静 注
20 mg
イ
ダ 点 滴 静 注
100 mg
～尿路
皮癌～
成
月
1
目次
1.
P2
2.
本剤
特徴
作用機序
P3
3.
臨床成績
P4
4.
施設
い
P7
5.
投与対象
患者
P9
2
1.薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適正 使用 求 さ 近 科学 術 進歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機 序 薬品 認さ 中 こ 薬品を真 必要 患者 提供す こ 喫緊 課題 経済財政運営 改革 基本方針2016 成28 6月2日 議決定
い 革新的 薬品等 使用 最適化推進を図 こ さ い
新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 ロ イ 既存 薬品 明 異 こ あ こ 効性及び安全性 す 情報 十分蓄積す ま 間 当該 薬品 恩恵を強く け こ 期待さ 患者 対し 使用す 作 用 発現し 際 必要 対応を こ 可能 一定 要件を満 す 療機 使用 す こ 重要 あ
し 本 イ イン 開発段階やこ ま 得 い 学薬学的 科学的見地 基 以 薬品 最適 使用を推進す 観点 必要 要件 考え 方及び留意事項を示す
本 イ イン 独立行政法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本 臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会及び一般社団法人日本泌尿器科学会 協 力 作成し
対象 薬品 イ ダ点滴静注20 mg イ ダ点滴静注100 mg 一 般 ムブロ ズマブ 遺伝子組換え
対象 効能又 効果 化学療法後 増悪し 根治 除 能 尿路 皮癌
対象 用法及び用量 通常 成人 ムブロ ズマブ 遺伝子組換え し 1
回200mgを3逬間間隔 30分間 け 点滴静注す
3
2．本剤 特徴 作用機序イ ダ点滴静注20 mg及び100 mg 一般 ムブロ ズマブ 遺伝子組換
え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ
PD-L1及びPD-L2 結合を直接阻害す 化IgG4 ロ 抗体 あ
PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用す 主 免疫制御
イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現し 自己免 疫反応を含 必要又 過 免疫反応を制御す す わ PD-1 ン 結
合す こ 抗原 容体 伝遉を 制御す 容体 あ PD-L1
正常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 を抑え
ほ 過 発現し い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌
肝細胞癌 卵巣癌 非小細胞肺癌 様々 予後 良因子 あ い生存率 相 性 報告さ い
複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍 免疫回避 い 重要 役割を担うこ 示唆さ 新 治療 標的 し
期待さ い
本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合を阻害す こ 腫瘍
微小環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ンパ球を活性化さ 抗腫瘍免疫を再活性化す こ 抗腫瘍効果を発揮す
本剤 作用機序 基 く過 免疫反応 作用等 あ わ 重篤又 死亡 至 可能性 あ 本剤 投与中及び投与後 患者 観察を十分 行い 異常 認
4
3．臨床成績化学療法後 増悪し 根治 除 能 尿路 皮癌 認時 評価を行 主 臨床試験 成績を示す
効性
国際共 第Ⅲ相試験 KEYNOTE-045試験 製剤を含 化学療法歴
*1
を す 所進行性又 転移性 尿路 皮癌患者
542例 日本人52例を含 を対象 本剤200 mg 3逬間間隔投与 効性及び安全
性 化学療法 パ 又 vinflunine
*2
を対照 し 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行を示す症状 認 い等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画像評価 疾患進行 認
ま 本剤 投与を す こ 可能 さ 主要評価項目 全生存期間 OS 及 び無増悪生存期間 PFS さ 本剤 化学療法 比較し OS を 意 延長し
表1及び図1
*1 製剤を含 化学療法 一次治療 後 疾患進行を認 患者 及び 製剤を含
化学療法 術前 術後補助化学療法後12 月以内 再発し 患者 組 入
5
表1 KEYNOTE-045試験 効性成績
本剤200 mg
Q3W 270例
化学療法
272例
OS† 中央値［月］
95%信頼 間
10.3 8.0, 11.8
7.4 6.1, 8.3
比‡
95%信頼 間
P値
§
0.73 0.59, 0.91
0.002
PFS†|| 中央値［月］
95%信頼 間
2.1 2.0, 2.2
3.3 2.3, 3.5
比
‡
95%信頼 間
P値
§
0.98 0.81, 1.19
0.416 †
中間解析時 2016 9月7日 ッ ‡
層別Cox比例 化学療法 比較 §
層別ロ ン 検定 ||
RECIST イ イン1.1版 基 く独立中央 定 Q3W 3逬間間隔投与
6
安全性
国際共 第Ⅲ相試験 KEYNOTE-045試験
害事象 本剤群248/266例 93.2% 及び化学療法群250/255例 98.0% 認
作用 そ 162/266例 60.9% 及び化学療法群230/255例 90.2% 認
本剤群 発現率 5%以 作用 表 あ
表2 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官別大分類 SOC: System Organ Class 基本語 PT: Preferred Term)
MedDRA ver.19.0
例数 % 本剤群
266例
全Grade Grades 3以
全 作用 162 (60.9) 40 (15.0) 内分泌 害
甲状腺機能 症 15 (5.6) 0 (0.0) 胃腸 害
痢 24 (9.0) 3 (1.1)
悪心 29 (10.9) 1 (0.4)
一般 全身 害 び投与部 状態
無力症 15 (5.6) 1 (0.4)
労 37 (13.9) 3 (1.1)
発熱 17 (6.4) 0 (0.0)
代謝 び栄養 害
食欲減退 23 (8.6) 0 (0.0)
皮膚 び皮 組織 害
そう痒症 52 (19.5) 0 (0.0)
発疹 22 (8.3) 1 (0.4)
本剤群 作用 し 間質性肺疾患 10例 3.8% 大腸炎 重 痢
7 例 2.6% 神経 害 ン 症候群等 1 例 0.4% 肝機能 害
14例 5.3% 甲状腺機能 害 23例 8.6% 腎機能 害 1例 0.4%
7
4．施設 い認条件 し 使用成績調査 全例調査 課 い こ 当該調査を適 実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投与 適 患者を診断 特 定し 本剤 投与 重篤 作用を発現し 際 対応す こ 必要 以
①～ す を満 す施設 い 使用す あ
① 施設 い
①-1 記 1 ～ 5 い 該当す 施設 あ こ
(1) 厚生労働大臣 指定す 診療連携拠点病院等 都道府県 診療連携拠点病院
地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4月1日時点 434 施設
(2) 特定機能病院 成29 6月1日時点 85施設
(3) 都道府県知事 指定す 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携
協力病院 診療連携推進病院
(4) 外来化学療法室を設置し 外来化学療法加算1又 外来化学療法加算2 施設基準
係 届出を行 い 施設 成28 7月1日時点 2540施設
(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出を行 い 施設 成 28 7
月1日時点 1290施設
①-2 尿路 皮癌 化学療法 及び 作用発現時 対応 十分 知識 経験を持 師 表 い 該当す 師 当該診療科 本剤 す 治療 責任者 し 配置さ い こ
表
師免許 得後2 初期研修を終了し 後 5 以 治療 臨床研修を行 い こ う 2 以 薬物療法を主 し 臨床腫瘍学 研修を行
い こ
師免許 得後2 初期研修を終了し 後 4 以 泌尿器科学 臨床研修を 行 う 2 以 尿路 皮癌 薬物療法を含 治療 臨床 研修を行 い こ
院内 薬品情報管理 体制 い
8
作用 対応 い
-1 施設体制 す 要件
間質性肺疾患等 重篤 作用 発生し 際 24 時間診療体制 当該施設又 連携施設 い 発現し 作用 応 入院管理及びCT等 作用 鑑別 必 要 検査 結果 当日中 得 直 対応可能 体制 整 い こ
③-2 療従事者 害事象対応 す 要件
診療 携わ 専門的 知識 及び 能を す 療従事者 作用 ニ ン を含 痛 ニン を行い主治 情報を共 ム 療 体制 整 備さ い こ 整備体制 い 患者 そ 家族 十分 周知さ い こ
③-3 作用 診断や対応 し
作用 間質性肺疾患 加え 大腸炎 重 痢 肝機能 害 腎機能 害 尿細 管間質性腎炎等 内分泌 害 垂体機能 害 甲状腺機能 害 腎機能 害 1 型糖尿病 ぶ う膜炎 筋炎 横紋筋融解症 膵炎 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候
群 多形紅斑 類天 瘡等 Infusion reaction 脳炎 髄膜炎 重症筋無力症 神経
9
5．投与対象 患者安全性 す 事項
① 記 該当す 患者 い 本剤 投与 禁忌 さ い こ 投与を行 わ いこ
本剤 成分 対し過敏症 既往歴 あ 患者
治療前 評価 い 記 該当す 患者 い 本剤 投与 推奨さ い 他 治療選択肢 い場合 限 慎重 本剤を使用す こ を考慮
間質性肺疾患 合併又 既往 あ 患者
胸部画像検査 間質影を認 患者及び活動性 射線肺臓炎や感染性肺炎 等 肺 炎症性変化 患者
自己免疫疾患 合併 又 慢性的 しく 再発性 自己免疫疾患 既往歴 あ 患者
臓器移植歴 造血幹細胞移植歴を含 あ 患者
ECOG Performance Status 3-4 注1
の患者
効性 す 事項
① 製剤を含 化学療法歴を す 所進行性又 転移性 尿路 皮癌 患 者 い 本剤 効性 検証さ い
記 該当す 患者 対す 本剤 投与及び使用方法 い 本剤 効性 確立さ 本剤 投与対象 い
製剤を含 化学療法 治療歴 い患者
手術 補助化学療法
他 抗悪性腫瘍剤 併用
注1
ECOG Performance Status PS
Score 定義
0 全く問題 く活動 発病前 日常生活 制限 く行え
1 肉体的 激しい活動 制限さ 歩行可能 軽作業や 作業 行うこ
例 軽い家事 事務作業
2 歩行可能 自分 身 回 こ す 可能 作業 い 日中 50%以 ッ 外 過 す
3 限 自分 身 回 こ し い 日中 50%以 を ッ 椅子 過 す
10
6．投与 際し 留意す 事項① 添付文書等 加え 製造販売業者 提供す 資料等 基 本剤 特性及び適正使 用 必要 情報を十分 理解し 使用す こ
治療開始 先立 患者又 そ 家族 効性及び危険性を十分説明し 意を得 投与す こ
主 作用 マ ジ ン い
間質性肺疾患 あ わ こ あ 本剤 投与 あ 初期症 状 息 呼吸困 咳嗽等 確認及び胸部X線検査 実施等 観察を十 分 行うこ ま 必要 応 胸部 CT 血清マ 等 検査を実施す
こ
Infusion reaction あ わ こ あ Infusion reaction 認 場合 適 処置を行う 症状 回復す ま 患者 状態を十分 観察 す こ
甲状腺機能 害 あ わ こ あ 本剤 投与開始前及び投与期間 中 定期的 甲状腺機能検査 TSH 逿 T3 逿 T4等 測定 を実施す こ
肝機能 害 あ わ こ あ 本剤 投与開始前及び投与期間中 定期的 肝機能検査 AST ALT γ-GTP Al-P ン等 測定 を実施 す こ
ぶ う膜炎 虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含 等 重篤 眼 害 あ わ こ あ 定期的 眼 異常 無を確認す こ ま 眼 異常 認 場合 速や 療機 を 診す う患者を指 す こ
本剤 投与 過 免疫反応 起因す 考え 様々 疾患や病態 あ わ こ あ 異常 認 場合 発現し 事象 応 専門的 知識 経験を持 師 連携し 適 鑑別診断を行い 過 免疫 反応 作用 疑わ 場合 本剤 休薬又 中 及び 腎皮質
ン剤 投与等を考慮す こ 腎皮質 ン 投与 作 用 改善 認 い場合 腎皮質 ン以外 免疫抑制剤 追加
考慮す こ
投与終了後 数逬間 数 月経過し 作用 発現す こ あ 本剤 投与終了後 作用 発現 十分 注意す こ
1型糖尿病 劇症1型糖尿病を含 あ わ 糖尿病性
至 こ あ 口 悪心 嘔吐等 症状 発現や血糖値 昇 十 分注意す こ 1型糖尿病 疑わ 場合 投与を中 し イン ン製 剤 投与等 適 処置を行うこ
本剤 臨床試験 い 投与開始 9逬後 そ 以降 投与開始 1 間
6逬間間隔 投与開始 1 以降 12逬間間隔 効性 評価を行 い こ
参考
最適使用推進
イ
イン
ムブロ
ズマブ
遺伝子組換え
販 売
イ
ダ 点 滴 静 注
20 mg
イ
ダ 点 滴 静 注
100 mg
～非小細胞肺癌～
成
月
成
月改訂
1
目次
1.
P2
2.
本剤
特徴
作用機序
P3
3.
臨床成績
P4
4.
施設
い
P10
5.
投与対象
患者
P12
2
1.薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適正 使用 求 さ 近 科学 術 進歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機 序 薬品 認さ 中 こ 薬品を真 必要 患者 提供す こ 喫緊 課題 経済財政運営 改革 基本方針2016 成28 ６月 日 議決定
い 革新的 薬品等 使用 最適化推進を図 こ さ い
新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 ロ イ 既存 薬品 明 異 こ あ こ 効性及び安全性 す 情報 十分蓄積す ま 間 当該 薬品 恩恵を強く け こ 期待さ 患者 対し 使用す 作 用 発現し 際 必要 対応を こ 可能 一定 要件を満 す 療機 使用 す こ 重要 あ
し 本 イ イン 開発段階やこ ま 得 い 学薬学的 科学的見地 基 以 薬品 最適 使用を推進す 観点 必要 要件 考え 方及び留意事項を示す
本 イ イン 独立行政法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本 臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会 特定非営利活動法人日本肺癌学会及び 一般社団法人日本呼吸器学会 協力 作成し
対象 薬品 イ ダ点滴静注20 mg イ ダ点滴静注100 mg 一 般 ムブロ ズマブ 遺伝子組換え
対象 効能又 効果 PD-L1陽性 除 能 進行 再発 非小細胞肺癌
対象 用法及び用量 通常 成人 ムブロ ズマブ 遺伝子組換え し 1
回200mgを3逬間間隔 30分間 け 点滴静注す
3
2．本剤 特徴 作用機序イ ダ点滴静注20 mg及び100 mg 一般 ムブロ ズマブ 遺伝子組換
え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ
PD-L1及びPD-L2 結合を直接阻害す 化IgG4 ロ 抗体 あ
PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用す 主 免疫制御
イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現し 自己免 疫反応を含 必要又 過 免疫反応を制御す す わ PD-1 ン 結
合す こ 抗原 容体 伝遉を 制御す 容体 あ PD-L1
正常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 を抑え
ほ 過 発現し い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌
肝細胞癌 卵巣癌 非小細胞肺癌 様々 予後 良因子 あ い生存率 相 性 報告さ い
複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍 免疫回避 い 重要 役割を担うこ 示唆さ 新 治療 標的 し
期待さ い
本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合を阻害す こ 腫瘍
微小環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ンパ球を活性化さ 抗腫瘍免疫を再活性化す こ 抗腫瘍効果を発揮す
本剤 作用機序 基 く過 免疫反応 作用等 あ わ 重篤又 死亡 至 可能性 あ 本剤 投与中及び投与後 患者 観察を十分 行い 異常 認
4
3．臨床成績PD-L1陽性 除 能 進行 再発 非小細胞肺癌 認時 評価を行 主 臨床試
験 成績を示す
効性
①国際共 第Ⅲ相試験 KEYNOTE-024試験
化学療法歴 い EGFR遺伝子変異陰性 ALK融合遺伝子陰性及びPD-L1陽性 PD-L1 を発現し 腫瘍細胞 占 割合 以 TPS いう ≧50%
*
除 能 進行 再発 非小細胞肺癌患者 305例 日本人40例を含 を対象 本剤200 mg 3逬間 間隔投与 効性及び安全性 製剤を含 標準的化学療法 以 SOC いう を対照 し 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾 患進行を示す症状 認 い等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画像 評価 疾患進行 認 ま 本剤 投与を す こ 可能 さ 主要評価 項目 無増悪生存期間 以 PFS いう 次評価項目 全生存期間 以 OS
いう さ 本剤 製剤を含 化学療法 比較し PFS 及びOS 中 間解析 を 意 延長し
* コンパニ ン診断薬 し 製造販売 認さ い PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ダコ を用い 検
査さ
表1 効性成績 KEYNOTE-024試験
本剤200 mg Q3W
154例
製剤を含 化学療法
151例
PFS*1
中央値［月］
95%CI
10.3 6.7, NE
6.0 4.2, 6.2
比
*2 95%CI
P値
*3
0.50 0.37, 0.68
＜0.001
OS*4
中央値［月］
95%CI
NE NE, NE
NE 9.4, NE
比
*4 95%CI
P値
*3
0.60 0.41, 0.89
0.005
CI 信頼 間 NE 推定 可 *1 RECIST イ イン1.1版 基 く独立中央 定 *2
5
中央 定 PFS 最終解析時 Kaplan-Meier曲線 PD-L1陽性 ≧50% 患者集団
6
国際共 第Ⅱ/Ⅲ相試験 KEYNOTE-010試験 製剤を含 化学療法歴
*1
を す PD-L1陽性 TPS≧1%
*2
除 能 進行 再発 非小細胞肺癌患者 1,033例 日本人91例を含 を対象 本剤2 mg/kg 3逬 間間隔投与及び10 mg/kg 3逬間間隔投与 効性及び安全性 水和物
以 DOC いう を対照 し 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行を示す症状 認 い等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画像評価 疾患進行 認 ま 本剤 投与 を可能 さ 主要 評価項目 OS及びPFS さ 本剤 DOC 比較し OSを 意 延長し
*1 EGFR遺伝子変異陽性又 ALK融合遺伝子陽性 患者 製剤を含 化学療法
治療歴 加え そ EGFR阻害作用又 ALK阻害作用を す 抗悪性腫瘍剤 治療歴
を す 患者 組 入
*2 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ダコ 試作 ッ を用い 検査さ
表2 効性成績 KEYNOTE-010試験
本剤2 mg/kg
Q3W 344例
本剤10 mg/kg
Q3W
346例 343例
OS 中央値［月］
95%CI 10.4 9.4, 11.9 12.7 10.0, 17.3 8.5 7.5, 9.8
比
*1 95%CI
P値
*2 0.71 0.58, 0.88 ＜0.001 0.61 0.49, 0.75 ＜0.001
CI 信頼 間 *1 層別Cox比例 比較 *2 層別
ロ ン 検定
7
安全性
国際共同第Ⅲ相試験 KEYNOTE-024試験
害事象 本剤群148/154 例 96.1% 及びSOC 群145/150例 96.7% 認
治験薬 因果 係 否定 い 害事象 そ 113/154 例 73.4% 及び
135/150例 90.0% 認 い 群 発現率 5%以 作用 表
あ
表3 い 群 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官別大分類 SOC: System
Organ Class
基本語 PT: Preferred Term
MedDRA ver.19.0
例数 % 本剤群
154例
SOC群
150例
全Grade Grade 3以 全Grade Grade 3以
全 作用 113 (73.4) 41 (26.6) 135 (90.0) 80 (53.3)
血液 び ンパ系 害
貧血 8 (5.2) 3 (1.9) 66 (44.0) 29 (19.3)
白血球減少症 1 (0.6) 0 8 (5.3) 2 (1.3)
好中球減少症 1 (0.6) 0 34 (22.7) 20 (13.3)
血小板減少症 0 0 17 (11.3) 8 (5.3)
内分泌 害
甲状腺機能 進症 11 (7.1) 0 0 0
甲状腺機能 症 12 (7.8) 0 1 (0.7) 0
胃腸 害
便秘 6 (3.9) 0 17 (11.3) 0
痢 22 (14.3) 6 (3.9) 20 (13.3) 2 (1.3)
悪心 15 (9.7) 0 65 (43.3) 3 (2.0)
口内炎 4 (2.6) 0 18 (12.0) 2 (1.3)
嘔吐 4 (2.6) 1 (0.6) 30 (20.0) 1 (0.7)
一般 全身 害 び投与部 状態
無力症 5 (3.2) 1 (0.6) 11 (7.3) 2 (1.3)
労 16 (10.4) 2 (1.3) 43 (28.7) 5 (3.3)
倦怠感 1 (0.6) 0 9 (6.0) 0
発熱 16 (10.4) 0 8 (5.3) 0
臨床検査
ニン ン
ェ 増加
10 (6.5) 0 7 (4.7) 0
パ ン酸
ン ェ 増加
8 (5.2) 2 (1.3) 5 (3.3) 0
血中 ニン増加 3 (1.9) 0 15 (10.0) 1 (0.7)
好中球数減少 0 0 20 (13.3) 6 (4.0)
血小板数減少 0 0 18 (12.0) 9 (6.0)
白血球数減少 1 (0.6) 0 16 (10.7) 3 (2.0)
代謝 び栄養 害
食欲減退 14 (9.1) 0 39 (26.0) 4 (2.7)
マ ム血症 1 (0.6) 0 9 (6.0) 0
筋骨格系 び結合組織 害
節痛 13 (8.4) 0 4 (2.7) 0
神経系 害
味覚異常 1 (0.6) 0 15 (10.0) 0
梢性ニュ ロパ 2 (1.3) 0 9 (6.0) 1 (0.7)
呼吸器 胸郭 び縦隔 害
肺臓炎 8 (5.2) 4 (2.6) 1 (0.7) 1 (0.7)
皮膚 び皮 組織 害
脱毛症 0 0 12 (8.0) 0
皮膚乾燥 8 (5.2) 0 1 (0.7) 0
そう痒症 12 (7.8) 0 3 (2.0) 0
8
本剤群 間質性肺疾患 9 例 5.8% 大腸炎 重 痢 8 例 5.2%
神経 害 ン 症候群等 2例 1.3% 肝機能 害 22例 14.3%
甲状腺機能 害 21例 13.6% 垂体機能 害 1例 0.6% 1型糖尿病 1例
0.6% 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 1例 0.6% 膵炎 1例 0.6%
筋炎 横紋筋融解症 1例 0.6% 及びinfusion reaction 5例 3.2% 認
ま 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等 腎機能 害 重症筋無力症 脳炎 髄膜炎 ぶ う膜炎 心筋炎 免疫性血小板減少性紫斑病 溶血 性貧血及び赤芽球癆 認
国際共 第Ⅱ/Ⅲ相試験 KEYNOTE-010試験
害事象 2 mg/kg Q3W群331/339例 97.6% 10 mg/kg Q3W群330/343例 96.2%
及びDOC群297/309例 96.1% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害
9
表4 い 群 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器 官 別 大 分 類 SOC: System
Organ Class
基本語 PT: Preferred Term
MedDRA ver.18.0
例数 %
2 mg/kg Q3W群
339例
10 mg/kg Q3W群
343例
DOC群
309例
全Grade Grade 3以 全Grade Grade 3以 全Grade Grade 3以
全 作用 215 (63.4) 43 (12.7) 226 (65.9) 55 (16.0) 251 (81.2) 109 (35.3)
血液 び ンパ系 害
貧血 10 (2.9) 3 (0.9) 14 (4.1) 1 (0.3) 40 (12.9) 5 (1.6)
好中球減少症 1 (0.3) 0 1 (0.3) 0 44 (14.2) 38 (12.3)
内分泌 害
甲状腺機能 症 25 (7.4) 0 23 (6.7) 0 1 (0.3) 0
胃腸 害
痢 24 (7.1) 2 (0.6) 22 (6.4) 0 56 (18.1) 7 (2.3)
悪心 37 (10.9) 1 (0.3) 31 (9.0) 2 (0.6) 45 (14.6) 1 (0.3)
口内炎 13 (3.8) 0 7 (2.0) 1 (0.3) 43 (13.9) 3 (1.0)
嘔吐 12 (3.5) 0 13 (3.8) 1 (0.3) 24 (7.8) 2 (0.6)
一般 全身 害 び投与部 状態
無力症 20 (5.9) 1 (0.3) 19 (5.5) 2 (0.6) 35 (11.3) 6 (1.9)
労 46 (13.6) 4 (1.2) 49 (14.3) 6 (1.7) 76 (24.6) 11 (3.6)
梢性浮腫 5 (1.5) 0 4 (1.2) 0 21 (6.8) 0
発熱 10 (2.9) 1 (0.3) 14 (4.1) 0 17 (5.5) 1 (0.3)
臨床検査
好中球数減少 0 0 2 (0.6) 0 24 (7.8) 19 (6.1)
白血球数減少 0 0 3 (0.9) 0 16 (5.2) 10 (3.2)
代謝 び栄養 害
食欲減退 46 (13.6) 3 (0.9) 33 (9.6) 1 (0.3) 49 (15.9) 3 (1.0)
筋骨格系 び結合組織 害
節痛 13 (3.8) 0 19 (5.5) 2 (0.6) 18 (5.8) 0
筋肉痛 9 (2.7) 0 10 (2.9) 0 29 (9.4) 0
神経系 害
味覚異常 4 (1.2) 0 7 (2.0) 0 16 (5.2) 0
梢性ニュ ロパ 2 (0.6) 0 3 (0.9) 0 28 (9.1) 1 (0.3)
錯感覚 3 (0.9) 0 3 (0.9) 0 17 (5.5) 0
皮膚 び皮 組織 害
脱毛症 3 (0.9) 0 2 (0.6) 0 101 (32.7) 2 (0.6)
そう痒症 25 (7.4) 0 32 (9.3) 0 5 (1.6) 1 (0.3)
発疹 29 (8.6) 1 (0.3) 44 (12.8) 1 (0.3) 14 (4.5) 0
2 mg/kg Q3W群及び10 mg/kg Q3W群 そ 間質性肺疾患 15例 4.4%
及び14例 4.1% 大腸炎 重 痢 5例 1.5% 及び2例 0.6% 重 皮 膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等 1例 0.3% 及び1例 0.3% 神経 害 ン 症候群等 2 例 0.6% 及び 3 例 0.9% 肝機能 害
23例 6.8% 及び22例 6.4% 甲状腺機能 害 32例 9.4% 及び35例 10.2%
垂体機能 害 1例 0.3% 及び1例 0.3% 腎機能 害 2例 0.6% 及び1 例 0.3% 1型糖尿病 1例 0.3% 及び2例 0.6% 腎機能 害 尿細管間質性 腎炎等 4 例 1.2% 及び0例 膵炎 1例 0.3% 及び0 例 筋炎 横紋筋融解 症 1例 0.3% 及び0例 infusion reaction 2例 0.6% 及び6例 1.7% 認
10
4．施設 い認条件 し 使用成績調査 全例調査 課 い こ 当該調査を適 実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投与 適 患者を診断 特定 し 本剤 投与 重篤 作用を発現し 際 対応す こ 必要 以 ①～ す を満 す施設 い 使用す あ
① 施設 い
①-1 記 1 ～ 5 い 該当す 施設 あ こ
(1) 厚生労働大臣 指定す 診療連携拠点病院等 都道府県 診療連携拠点病院
地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4月1日時点 434 施設
(2) 特定機能病院 成29 6月1日時点 85施設
(3) 都道府県知事 指定す 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携
協力病院 診療連携推進病院
(4) 外来化学療法室を設置し 外来化学療法加算1又 外来化学療法加算2 施設基準
係 届出を行 い 施設 成28 7月1日時点 2540施設
(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出を行 い 施設 成 28 7
月1日時点 1290施設
①-2 肺癌 化学療法及び 作用発現時 対応 十分 知識 経験を持 師 表 い 該当す 師 当該診療科 本剤 す 治療 責任者 し 配置さ
い こ 表
師免許 得後2 初期研修を終了し 後 5 以 治療 臨床研修を行 い こ う 2 以 薬物療法を主 し 臨床腫瘍学 研修を行
い こ
師免許 得後2 初期研修を終了し 後 4 以 臨床経験を し い こ う 3 以 肺癌 薬物療法を含 呼吸器病学 臨床研修を行 い こ
院内 薬品情報管理 体制 い
11
作用 対応 い
-1 施設体制 す 要件
間質性肺疾患等 重篤 作用 発生し 際 24 時間診療体制 当該施設又 連携施設 い 発現し 作用 応 入院管理及びCT等 作用 鑑別 必要
検査 結果 当日中 得 直 対応可能 体制 整 い こ
③-2 療従事者 害事象対応 す 要件
診療 携わ 専門的 知識及び 能を す 療従事者 作用 ニ ン を 含 痛 ニン を行い主治 情報を共 ム 療体制 整備 さ い こ 整備体制 い 患者 そ 家族 十分 周知さ い
こ
③-3 作用 診断や対応 し
作用 間質性肺疾患 加え 大腸炎 重 痢 肝機能 害 腎機能 害 尿細管 間質性腎炎等 内分泌 害 垂体機能 害 甲状腺機能 害 腎機能 害 1型 糖尿病 ぶ う膜炎 筋炎 横紋筋融解症 膵炎 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群
多形紅斑 類天 瘡等 infusion reaction 脳炎 髄膜炎 重症筋無力症 神経 害
ン 症候群等 心筋炎 免疫性血小板減少性紫斑病 溶血性貧血 赤芽球癆 等 対し 当該施設又 近隣 療機 専門性を す 師 連携し 作用 診 断や対応 し 指 及び支援を け 条件 あ こ 直 適 処置
12
5．投与対象 患者安全性 す 事項
① 記 該当す 患者 い 本剤 投与 禁忌 さ い こ 投与を行 わ いこ
本剤 成分 対し過敏症 既往歴 あ 患者
治療前 評価 い 記 該当す 患者 い 本剤 投与 推奨さ い 他 治療選択肢 い場合 限 慎重 本剤を使用す こ を考慮
間質性肺疾患 合併又 既往 あ 患者
胸部画像検査 間質影を認 患者及び活動性 射線肺臓炎や感染性肺炎 等 肺 炎症性変化 患者
自己免疫疾患 合併 又 慢性的 しく 再発性 自己免疫疾患 既往歴 あ 患者
臓器移植歴 造血幹細胞移植歴を含む のある患者
ECOG Performance Status 3-4 注1
の患者
効性 す 事項
① 記 患者 い 本剤 効性 検証さ い
化学療法歴 い EGFR 遺伝子変異陰性 ALK 融合遺伝子陰性及び PD-L1 陽性 TPS≧50% 除 能 進行 再発 非小細胞肺癌患者
製剤を含 化学療法歴を す PD-L1陽性 TPS≧1% 除 能 進行 再発 非小細胞肺癌患者 EGFR 遺伝子変異陽性又 ALK 融合 遺伝子陽性 患者 そ EGFR ロ ン 阻害剤又 ALK ロ ン 阻害剤 治療歴を す 患者
TPS ムブロ ズマブ 遺伝子組換え コンパニ ン診断薬 販売
PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ダコ を用い 測定す こ
記 該当す 患者 対す 本剤 投与及び使用方法 い 本剤 効性 確立さ 本剤 投与対象 い
術後補助化学療法
他 抗悪性腫瘍剤 併用
注1
ECOG Performance Status PS
Score 定義
0 全く問題 く活動 発病前 日常生活 制限 く行え
1 肉体的 激しい活動 制限さ 歩行可能 軽作業や 作業 行うこ
例 軽い家事 事務作業
2 歩行可能 自分 身 回 こ す 可能 作業 い 日中 50%以 ッ 外 過 す
3 限 自分 身 回 こ し い 日中 50%以 を ッ 椅子 過 す
13
肺癌診療 イ イン 日本肺癌学会編 い ECOG Performance Status0～1
注1
75 以 又 ECOG Performance Status 2
注1
患者 第3世代抗癌 剤 等 単剤投与 推奨さ 製剤 使用推奨
14
6．投与 際し 留意す 事項① 添付文書等 加え 製造販売業者 提供す 資料等 基 本剤 特性及び適正使 用 必要 情報を十分 理解し 使用す こ
治療開始 先立 患者又 そ 家族 効性及び危険性を十分説明し 意を得 投与す こ
主 作用 マ ジ ン い
間質性肺疾患 あ わ こ あ 本剤 投与 あ 初期症 状 息 呼吸困 咳嗽等 確認及び胸部X線検査 実施等 観察を十 分 行うこ ま 必要 応 胸部 CT 血清マ 等 検査を実施す
こ
infusion reaction あ わ こ あ infusion reaction 認 場合 適 処置を行う 症状 回復す ま 患者 状態を十分 観察 す こ
甲状腺機能 害 あ わ こ あ 本剤 投与開始前及び投与期間 中 定期的 甲状腺機能検査 TSH 逿 T3 逿 T4等 測定 を実施す こ
肝機能 害 あ わ こ あ 本剤 投与開始前及び投与期間中 定期的 肝機能検査 AST ALT γ-GTP Al-P ン等 測定 を実施 す こ
ぶ う膜炎 虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含 等 重篤 眼 害 あ わ こ あ 定期的 眼 異常 無を確認す こ ま 眼 異常 認 場合 速や 療機 を 診す う患者を指 す こ
本剤 投与 過 免疫反応 起因す 考え 様々 疾患や病態 あ わ こ あ 異常 認 場合 発現し 事象 応 専門的 知識 経験を持 師 連携し 適 鑑別診断を行い 過 免疫 反応 作用 疑わ 場合 本剤 休薬又 中 及び 腎皮質
ン剤 投与等を考慮す こ 腎皮質 ン 投与 作 用 改善 認 い場合 腎皮質 ン以外 免疫抑制剤 追加
考慮す こ
投与終了後 数逬間 数 月経過し 作用 発現す こ あ 本剤 投与終了後 作用 発現 十分 注意す こ
1型糖尿病 劇症1型糖尿病を含 あ わ 糖尿病性
至 こ あ 口 悪心 嘔吐等 症状 発現や血糖値 昇 十 分注意す こ 1型糖尿病 疑わ 場合 投与を中 し イン ン製 剤 投与等 適 処置を行うこ
本剤 臨床試験 い 投与開始 9逬目 そ 以降 投与開始 1 間
3回投与終了 効性 評価を行 い こ を参考 本剤投与中 定期
参考
最適使用推進
イ
イン
ムブロ
ズマブ
遺伝子組換え
販 売
イ
ダ 点 滴 静 注
20 mg
イ
ダ 点 滴 静 注
100 mg
～悪性黒色腫～
成
月
成
月改訂
1
目次
1.
P2
2.
本剤
特徴
作用機序
P3
3.
臨床成績
P4
4.
施設
い
P11
5.
投与対象
患者
P13
2
1．薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適正 使用 求 さ 近 科学 術 進歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機 序 薬品 認さ 中 こ 薬品を真 必要 患者 提供す こ 喫緊 課題 経済財政運営 改革 基本方針2016 成28 ６月 日 議決定
い 革新的 薬品等 使用 最適化推進を図 こ さ い
新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 ロ イ 既存 薬品 明 異 こ あ こ 効性及び安全性 す 情報 十分蓄積す ま 間 当該 薬品 恩恵を強く け こ 期待さ 患者 対し 使用す 作 用 発現し 際 必要 対応を こ 可能 一定 要件を満 す 療機 使用 す こ 重要 あ
し 本 イ イン 開発段階やこ ま 得 い 学薬学的 科学的見地 基 以 薬品 最適 使用を推進す 観点 必要 要件 考え 方及び留意事項を示す
本 イ イン 独立行政法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本 臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会及び公益社団法人日本皮膚科学会 協力
作成し
対象 薬品 イ ダ点滴静注20 mg イ ダ点滴静注100 mg 一 般 ムブロ ズマブ 遺伝子組換え
対象 効能又 効果 根治 除 能 悪性黒色腫
対象 用法及び用量 通常 成人 ムブロ ズマブ 遺伝子組換え し 1
回2mg/kg 体重 を3逬間間隔 30分間 け 点滴静注す
3
2．本剤 特徴 作用機序イ ダ点滴静注20 mg及び100 mg 一般 ムブロ ズマブ 遺伝子組換
え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ
PD-L1及びPD-L2 結合を直接阻害す 化IgG4 ロ 抗体 あ
PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用す 主 免疫制御
イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現し 自己免 疫反応を含 必要又 過 免疫反応を制御す す わ PD-1 ン 結
合す こ 抗原 容体 伝遉を 制御す 容体 あ PD-L1
正常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 を抑え
ほ 過 発現し い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌
肝細胞癌 卵巣癌 非小細胞肺癌等 様々 予後 良因子 あ い生存率 相 性 報告さ い
複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍 免疫回避 い 重要 役割を担うこ 示唆さ 新 治療 標的 し
期待さ い
本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合を阻害す こ 腫瘍
微小環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ンパ球を活性化さ 抗腫瘍免疫を再活性化す こ 抗腫瘍効果を発揮す
本剤 作用機序 基 く過 免疫反応 作用等 あ わ 重篤又 死亡 至 可能性 あ 本剤 投与中及び投与後 患者 観察を十分 行い 異常 認
4
3．臨床成績根治 除 能 悪性黒色腫 認時 評価を行 主 臨床試験 成績を示す
効性
①国内第 b相試験 KEYNOTE-041試験
化学療法歴 い又 イ ムマブ 遺伝子組換え 以 イ ムマブ いう を含ま い2 ジ ンま 化学療法歴を す 根治 除 能 悪性黒色腫患者42例
効性解析対象37例 を対象 本剤2 mg/kg 3逬間間隔 以 Q3W いう 投与 効性及び安全性 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行を示す症状 認 い等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画 像評価 疾患進行 認 ま 本剤 投与を す こ 可能 さ 主要評
価項目 あ 奏効率［RECIST イ イン1.1版 基 く中央 定 完全奏効 CR
又 部分奏効 PR ］ 24% 95%信頼 間 12～41 あ 事前 設定 し 閾値 10% あ
海外第Ⅱ相試験 KEYNOTE-002試験
イ ムマブ 治療歴を す 根治 除 能 悪性黒色腫患者を対象 本剤 2
mg/kg Q3W投与及び10 mg/kg Q3W投与 効性及び安全性 化学療法 ダ ジ
ン ロ ン パ 又 ン＋パ
以 ICC 群 いう を対照 し 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行を示す症状 認 い等 臨床的 安定し い 患 者 次回以降 画像評価 疾患進行 認 ま 本薬 投与を す こ 可能 さ 主要評価項目 全生存期間 OS 及び無増悪生存期間 PFS さ 本剤 化学療法 比較し PFSを 意 延長し
表1 効性成績 KEYNOTE-002試験
本剤2 mg/kg
Q3W 180例
本剤10 mg/kg
Q3W 181例
化学療法
179例
OS 中央値［月］
95%CI 13.4 11.0, 16.4 14.7 11.3, 19.5 11.0 8.9, 13.8
比
*2 95%CI
P値
*3 0.86 0.67, 1.10 0.1173 0.74 0.57, 0.96 0.0106 PFS*1 中央値［月］
95%CI 2.9 2.8, 3.8 2.9 2.8, 4.7 2.7 2.5, 2.8
比
*2 95%CI
P値
*3 0.57 0.45, 0.73 ＜0.0001 0.50 0.39, 0.64 ＜0.0001
CI 信頼 間 *1 RECIST イ イン1.1版 基 く 射線科 及び腫瘍専門 評価
5
OS Kaplan-Meier曲線
6
海外第Ⅲ相試験 KEYNOTE-006試験
イ ムマブ 治療歴 い又 イ ムマブを含ま い 1 ジ ンま 化学 療法歴を す 根治 除 能 悪性黒色腫患者を対象 本剤10 mg/kg Q3W投与及び
10 mg/kg 2逬間間隔 以 Q2W いう 投与 効性及び安全性 イ ムマ
ブを対照 し 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行 を示す症状 認 い等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画像評価 疾患進行 認 ま 本剤 投与を す こ 可能 さ 主要評価項目 全生存期間 以 OS いう 及び無増悪生存期間 以 PFS いう さ 本剤 イ ムマブ 比較し OS及びPFSを 意 延長し
表2 効性成績 KEYNOTE-006試験
本剤10 mg/kg
Q3W 277例
本剤10 mg/kg
Q2W 279例
イ ムマブ
278例
OS*1 中央値［月］
95%CI NE NE, NE NE NE, NE NE 13, NE
比
*2 95%CI
P値
*3 0.69 0.52, 0.90 0.00358 0.63 0.47, 0.83 0.00052 PFS*4 5
中央値［月］
95%CI 4.1 2.9, 6.9 5.5 3.4, 6.9 2.8 2.8, 2.9
比
*2 95%CI
P値
*3 0.58 0.47, 0.72 ＜0.00001 0.58 0.46, 0.72 ＜0.00001
CI 信頼 間 NE 推定 可 *1 中間解析時 2015 3月3日 ッ *2 層
別Cox比例 イ ムマブ 比較 *3 層別ロ ン 検定 *4 RECIST
イ イン1.1版 基 く独立し 射線科 及び腫瘍専門 評価 *5 中間解析時
7
OS Kaplan-Meier曲線
8
安全性
国内第 b相試験 KEYNOTE-041試験
害事象 41/42例 97.6% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害
事象 34/42例 81.0% 認 発現率 5%以 作用 表
あ
表3 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官別大分類 SOC: System Organ Class 基本語 PT: Preferred Term
MedDRA ver.18.0
例数 %
2 mg/kg Q3W群
42例
全Grades Grades 3 以 全 作用 34 (81.0) 8 (19.0) 内分泌 害
甲状腺機能 症 4 (9.5) 0 (0.0) 胃腸 害
痢 3 (7.1) 0 (0.0) 一般 全身 害 び投与部 状態
倦怠感 5 (11.9) 0 (0.0) 臨床検査
パ ン酸 ン ェ 増加 3 (7.1) 0 (0.0)
好酸球数増加 3 (7.1) 0 (0.0) 皮膚 び皮 組織 害
そう痒症 6 (14.3) 0 (0.0)
斑状丘疹状皮疹 6 (14.3) 0 (0.0)
尋常性白斑 3 (7.1) 0 (0.0)
間質性肺疾患1例 2.4% 大腸炎 重 痢2例 4.8% 肝機能 害3 例 7.1% 垂体機能 害2例 4.8% 甲状腺機能 害6例 14.3% infusion reaction
1例 2.4% 及びぶ う膜炎1例 2.4% 認 ま 神経 害 ン
症候群等 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 腎 害 1型糖尿病 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等 膵炎 筋炎 横紋筋融解症 重症筋無力症 脳炎 髄膜炎 心筋炎 免疫性血小板減少性紫斑病 溶血性貧血及び赤 芽球癆 認
海外第Ⅱ相試験 KEYNOTE-002試験
害事象 2 mg/kg Q3W群172/178例 96.6% 10 mg/kg Q3W群178/179例 99.4%
及びICC群167/171例 97.7% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害
9
表4 い 群 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官別大分類 SOC: System Organ Class 基本語 PT: Preferred Term
MedDRA ver.18.0
例数 %
2 mg/kg Q3W群
178例
10 mg/kg Q3W群
179例
ICC群
171例 全Grades Grades 3以 全Grades Grades 3以 全Grades Grades 3以 全 作用 121 (68.0) 20 (11.2) 133 (74.3) 25 (14.0) 138 (80.7) 45 (26.3) 血液 び ンパ系 害
貧血 5 (2.8) 1 (0.6) 7 (3.9) 0 (0.0) 35 (20.5) 9 (5.3)
白血球減少症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 6 (3.5)
好中球減少症 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 14 (8.2) 6 (3.5)
血小板減少症 2 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.6) 16 (9.4) 4 (2.3) 内分泌 害
甲状腺機能 症 9 (5.1) 0 (0.0) 13 (7.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃腸 害
便秘 5 (2.8) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 0 (0.0)
痢 15 (8.4) 0 (0.0) 19 (10.6) 2 (1.1) 14 (8.2) 3 (1.8)
悪心 8 (4.5) 0 (0.0) 16 (8.9) 1 (0.6) 56 (32.7) 4 (2.3)
嘔吐 2 (1.1) 1 (0.6) 10 (5.6) 1 (0.6) 26 (15.2) 4 (2.3) 一般 全身 害 び投与部 状態
無力症 6 (3.4) 1 (0.6) 8 (4.5) 1 (0.6) 10 (5.8) 1 (0.6)
労 40 (22.5) 2 (1.1) 52 (29.1) 1 (0.6) 62 (36.3) 8 (4.7)
発熱 6 (3.4) 0 (0.0) 11 (6.1) 0 (0.0) 8 (4.7) 1 (0.6) 臨床検査
血小板数減少 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 13 (7.6) 5 (2.9) 代謝 び栄養 害
食欲減退 8 (4.5) 0 (0.0) 17 (9.5) 2 (1.1) 26 (15.2) 0 (0.0) 筋骨格系 び結合組織 害
節痛 13 (7.3) 1 (0.6) 12 (6.7) 1 (0.6) 9 (5.3) 1 (0.6)
筋肉痛 9 (5.1) 2 (1.1) 7 (3.9) 0 (0.0) 10 (5.8) 1 (0.6) 神経系 害
梢性ニュ ロパ 2 (1.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 2 (1.2)
錯感覚 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (1.1) 0 (0.0) 11 (6.4) 0 (0.0) 皮膚 び皮 組織 害
脱毛症 5 (2.8) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 35 (20.5) 1 (0.6)
皮膚乾燥 9 (5.1) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 2 (1.2) 0 (0.0)
そう痒症 37 (20.8) 0 (0.0) 42 (23.5) 0 (0.0) 6 (3.5) 0 (0.0)
発疹 21 (11.8) 0 (0.0) 18 (10.1) 0 (0.0) 8 (4.7) 0 (0.0)
斑状丘疹状皮疹 5 (2.8) 1 (0.6) 10 (5.6) 1 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0)
尋常性白斑 10 (5.6) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 2 (1.2) 0 (0.0)
2 mg/kg Q3W群及び10 mg/kg Q3W群 い そ 間質性肺疾患1例 0.6%
及び4例 2.2% 大腸炎 重 痢1例 0.6% 及び6例 3.4% 神経 害 ン 症候群等 2例 1.1% 及び0例 肝機能 害13例 7.3% 及び15例 8.4% 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 1例 0.6% 及び1例 0.6% 垂体機能 害1 例 0.6% 及び3例 1.7% 甲状腺機能 害14例 7.9% 及び15例 8.4% infusion
reaction 2例 1.1% 及び3例 1.7% 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅
10
海外第Ⅲ相試験 KEYNOTE-006試験
害事象 10 mg/kg Q3W群264/277例 95.3% 10 mg/kg Q2W群275/278例 98.9%
及びIPI群239/256例 93.4% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害事
象 そ 202/277例 72.9% 221/278例 79.5% 及び187/256例 73.0% 認 い 群 発現率 5%以 作用 表 あ
表5 い 群 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官別大分類 SOC: System Organ Class 基本語 PT: Preferred Term
MedDRA ver.18.0
例数 %
10 mg/kg Q3W群
277例
10 mg/kg Q2W群
278例
IPI群
256例 全Grades Grades 3以 全Grades Grades3以 全Grades Grades 3以 全 作用 202 (72.9) 28 (10.1) 221 (79.5) 37 (13.3) 187 (73.0) 51 (19.9)
内分泌 害
甲状腺機能 進症 7 (2.5) 0 (0.0) 17 (6.1) 0 (0.0) 6 (2.3) 1 (0.4)
甲状腺機能 症 21 (7.6) 0 (0.0) 25 (9.0) 1 (0.4) 2 (0.8) 0 (0.0) 胃腸 害
痛 5 (1.8) 0 (0.0) 10 (3.6) 0 (0.0) 15 (5.9) 0 (0.0)
大腸炎 8 (2.9) 5 (1.8) 4 (1.4) 4 (1.4) 19 (7.4) 16 (6.3)
痢 40 (14.4) 3 (1.1) 47 (16.9) 7 (2.5) 58 (22.7) 8 (3.1)
口内乾燥 11 (4.0) 0 (0.0) 20 (7.2) 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0)
悪心 31 (11.2) 1 (0.4) 28 (10.1) 0 (0.0) 22 (8.6) 1 (0.4)
嘔吐 5 (1.8) 0 (0.0) 10 (3.6) 1 (0.4) 14 (5.5) 0 (0.0) 一般 全身 害 び投与部 状態
無力症 31 (11.2) 0 (0.0) 32 (11.5) 1 (0.4) 16 (6.3) 2 (0.8)
労 53 (19.1) 1 (0.4) 58 (20.9) 0 (0.0) 39 (15.2) 3 (1.2) 臨床検査
パ ン酸 ン ェ 増加 6 (2.2) 1 (0.4) 14 (5.0) 0 (0.0) 6 (2.3) 2 (0.8)
代謝 び栄養 害
食欲減退 18 (6.5) 0 (0.0) 17 (6.1) 0 (0.0) 20 (7.8) 0 (0.0)
筋骨格系 び結合組織 害
節痛 32 (11.6) 1 (0.4) 26 (9.4) 0 (0.0) 13 (5.1) 2 (0.8)
筋肉痛 6 (2.2) 0 (0.0) 19 (6.8) 1 (0.4) 5 (2.0) 1 (0.4) 皮膚 び皮 組織 害
そう痒症 39 (14.1) 0 (0.0) 40 (14.4) 0 (0.0) 65 (25.4) 1 (0.4)
皮疹 37 (13.4) 0 (0.0) 41 (14.7) 0 (0.0) 37 (14.5) 2 (0.8)
尋常性白斑 31 (11.2) 0 (0.0) 25 (9.0) 0 (0.0) 4 (1.6) 0 (0.0) 10 mg/kg Q3W群及び10 mg/kg Q2W群 い そ 間質性肺疾患4例 1.4%
及び1例 0.4% 大腸炎 重 痢10例 3.6% 及び 13例 4.7% 神経 害 ン 症候群等 2例 0.7% 及び0例 肝機能 害14例 5.1% 及び23 例 8.3% 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 2例 0.7% 及び1例 0.4% 垂 体機能 害1例 0.4% 及び1例 0.4% 甲状腺機能 害28例 10.1% 及び33例
11.9% 腎 害1例 0.4% 及び2例 0.7% infusion reaction 7例 2.5% 及
11
4．施設 い認条件 し 使用成績調査 全例調査 課 い こ 当該調査を適 実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投与 適 患者を診断 特定 し 本剤 投与 重篤 作用を発現し 際 対応す こ 必要 以 ①～ す を満 す施設 い 使用す あ
① 施設 い
①-1 記 1 ～ 5 い 該当す 施設 あ こ
(1) 厚生労働大臣 指定す 診療連携拠点病院等 都道府県 診療連携拠点病院
地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4月1日時点
434施設
(2) 特定機能病院 成29 6月1日時点 85施設
(3) 都道府県知事 指定す 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携
協力病院 診療連携推進病院
(4) 外来化学療法室を設置し 外来化学療法加算1又 外来化学療法加算2 施設基準
係 届出を行 い 施設 成28 7月1日時点 2540施設
(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出を行 い 施設 成 28 7
月1日時点 1290施設
①-2 悪性黒色腫 化学療法 及び 作用発現時 対応 十分 知識 経験を持 師 表 い 該当す 師 当該診療科 本剤 す 治療 責任者 し 配置さ い こ
表
師免許 得後2 初期研修を終了し 後 5 以 治療 臨床研修を 行 い こ う 2 以 薬物療法を主 し 臨床腫瘍学 研修 を行 い こ
師免許 得後2 初期研修を終了し 後 5 以 皮膚悪性腫瘍診療 臨
床経験を し い こ
院内 薬品情報管理 体制 い
12
作用 対応 い
-1 作用発現時 対応体制 す 要件
間質性肺疾患等 重篤 作用 発生し 際 24 時間診療体制 当該施設又 連携施設 い 発現し 作用 応 入院管理及びCT等 作用 鑑別 必要
検査 結果 当日中 得 直 対応可能 体制 整 い こ
③-2 療従事者 害事象対応 す 要件
診療 携わ 専門的 知識及び 能を す 療従事者 作用 ニ ン を 含 痛 ニン を行い主治 情報を共 ム 療体制 整備 さ い こ 整備体制 い 患者 そ 家族 十分 周知さ い
こ
③-3 作用 診断や対応 し
作用 間質性肺疾患 加え 大腸炎 重 痢 肝機能 害 腎機能 害 尿細管 間質性腎炎等 内分泌 害 垂体機能 害 甲状腺機能 害 腎機能 害 1 型糖尿病 ぶ う膜炎 筋炎 横紋筋融解症 膵炎 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候
群 多形紅斑 類天 瘡等 infusion reaction 脳炎 髄膜炎 重症筋無力症 神経
13
5．投与対象 患者安全性 す 事項
① 記 該当す 患者 い 本剤 投与 禁忌 さ い こ 投与を行 わ いこ
本剤 成分 対し過敏症 既往歴 あ 患者
治療前 評価 い 記 該当す 患者 い 本剤 投与 推奨さ い 他 治療選択肢 い場合 限 慎重 本剤を使用す こ を考慮
間質性肺疾患 合併又 既往 あ 患者
胸部画像検査 間質影を認 患者及び活動性 射線肺臓炎や感染性肺炎
等 肺 炎症性変化 患者
自己免疫疾患 合併 又 慢性的 しく 再発性 自己免疫疾患 既往歴
あ 患者
臓器移植歴 造血幹細胞移植歴を含む のある患者
ECOG Performance Status 3-4 注1
患者
効性 す 事項
① 化学療法歴 い患者及び化学療法歴 あ 患者 い 本剤 効性 示さ い
BRAF遺伝子変異を す 患者 い BRAF阻害剤 治療 考慮
す こ
記 該当す 本剤 投与及び使用方法 い 本剤 効性 確立さ 本剤 投与対象 い
術後補助化学療法
他 抗悪性腫瘍剤 併用
注1
ECOG Performance Status PS
Score 定義
0 全く問題 く活動 発病前 日常生活 制限 く行え
1 肉体的 激しい活動 制限さ 歩行可能 軽作業や 作業 行うこ
例 軽い家事 事務作業
2 歩行可能 自分 身 回 こ す 可能 作業 い 日中 50%以 ッ 外
過 す
3 限 自分 身 回 こ し い 日中 50%以 を ッ 椅子 過 す
4 全く動け い 自分 身 回 こ 全く い 完全 ッ 椅子 過 す
14
6．投与 際し 留意す 事項① 添付文書等 加え 製造販売業者 提供す 資料等 基 本剤 特性及び適正使 用 必要 情報を十分 理解し 使用す こ
治療開始 先立 患者又 そ 家族 効性及び危険性を十分説明し 意を得 投与す こ
主 作用 マ ジ ン い
間質性肺疾患 あ わ こ あ 本剤 投与 あ 初期症
状 息 呼吸困 咳嗽等 確認及び胸部X線検査 実施等 観察を十 分 行うこ ま 必要 応 胸部 CT 血清マ 等 検査を実施す
こ
infusion reaction あ わ こ あ infusion reaction 認 場合
適 処置を行う 症状 回復す ま 患者 状態を十分 観察 す こ
甲状腺機能 害 あ わ こ あ 本剤 投与開始前及び投与期間 中 定期的 甲状腺機能検査 TSH 逿 T3 逿 T4等 測定 を実施す こ
肝機能 害 あ わ こ あ 本剤 投与開始前及び投与期間中 定期的 肝機能検査 AST ALT γ-GTP Al-P ン等 測定 を実施 す こ
ぶ う膜炎 虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含 等 重篤 眼 害 あ わ
こ あ 定期的 眼 異常 無を確認す こ ま 眼 異常 認 場合 速や 療機 を 診す う患者を指 す こ
本剤 投与 過 免疫反応 起因す 考え 様々 疾患や病態
あ わ こ あ 異常 認 場合 発現し 事象 応 専門的 知識 経験を持 師 連携し 適 鑑別診断を行い 過 免疫 反応 作用 疑わ 場合 本剤 休薬又 中 及び 腎皮質
ン剤 投与等を考慮す こ 腎皮質 ン 投与 作 用 改善 認 い場合 腎皮質 ン以外 免疫抑制剤 追加
考慮す こ
投与終了後 数逬間 数 月経過し 作用 発現す こ あ
本剤 投与終了後 作用 発現 十分 注意す こ
1型糖尿病 劇症1型糖尿病を含 あ わ 糖尿病性
至 こ あ 口 悪心 嘔吐等 症状 発現や血糖値 昇 十 分注意す こ 1型糖尿病 疑わ 場合 投与を中 し イン ン製 剤 投与等 適 処置を行うこ
参考
最適使用推進
イ
イン
ムブロ
ズマブ
遺伝子組換え
販売
イ
ダ 点滴 静 注
20 mg
イ
ダ 点滴 静 注
100 mg
～古典的
ジ
ン
ンパ腫～
成
月
成
月改訂
1
目次
1.
P2
2.
本剤
特徴
作用機序
P3
3.
臨床成績
P4
4.
施設
い
P6
5.
投与対象
患者
P8
2
1.薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適正 使用 求 さ 近 科学 術 進歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機 序 薬品 認さ 中 こ 薬品を真 必要 患者 提供す こ 喫緊 課題 経済財政運営 改革 基本方針2016 成28 ６月 日 議決定
い 革新的 薬品等 使用 最適化推進を図 こ さ い
新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 ロ イ 既存 薬品 明 異 こ あ こ 効性及び安全性 す 情報 十分蓄積す ま 間 当該 薬品 恩恵を強く け こ 期待さ 患者 対し 使用す 作 用 発現し 際 必要 対応を こ 可能 一定 要件を満 す 療機 使用 す こ 重要 あ
し 本 イ イン 開発段階やこ ま 得 い 学薬学的 科学的見地 基 以 薬品 最適 使用を推進す 観点 必要 要件 考え 方及び留意事項を示す
本 イ イン 独立行政法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本 臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会及び一般社団法人日本血液学会 協力
作成し
対象 薬品 イ ダ点滴静注20 mg イ ダ点滴静注100 mg 一 般 ムブロ ズマブ 遺伝子組換え
対象 効能又 効果 再発又 治性 古典的 ジ ン ンパ腫
対象 用法及び用量 通常 成人 ムブロ ズマブ 遺伝子組換え し 1 回200 mgを3逬間間隔 30分間 け 点滴静注す
3
2．本剤 特徴 作用機序イ ダ点滴静注20 mg及び100 mg 一般 ムブロ ズマブ 遺伝子組換
え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ
PD-L1及びPD-L2 結合を直接阻害す 化IgG4 ロ 抗体 あ
PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用す 主 免疫制御
イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現し 自己免 疫反応を含 必要又 過 免疫反応を制御す す わ PD-1 ン 結
合す こ 抗原 容体 伝遉を 制御す 容体 あ PD-L1
正常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 を抑え
ほ 過 発現し い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌
肝細胞癌 卵巣癌 非小細胞肺癌 様々 予後 良因子 あ い生存率 相 性 報告さ い
複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍 免疫回避 い 重要 役割を担うこ 示唆さ 新 治療 標的 し
期待さ い
本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合を阻害す こ 腫瘍
微小環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ンパ球を活性化さ 抗腫瘍免疫を再活性化す こ 抗腫瘍効果を発揮す
本剤 作用機序 基 く過 免疫反応 作用等 あ わ 重篤又 死亡 至 可能性 あ 本剤 投与中及び投与後 患者 観察を十分 行い 異常 認
4
3．臨床成績再発又 治性 古典的 ジ ン ンパ腫 認時 評価を行 主 臨床試験 成績を示す
効性
国際共 第Ⅱ相試験 KEYNOTE-087試験
再発又 治性 古典的 ジ ン ンパ腫患者 210 例 日本人 10 例を含 以
3 コ を対象 本剤200 mg 3逬間間隔投与 効性及び安全性 検討
さ
自家造血幹細胞移植施行後 ブ ン マブ ン 治療を け 患 者 コ 1
自家造血幹細胞移植非適応 あ ブ ン マブ ン 治療を け 患者 コ 2
自家造血幹細胞移植施行後 ブ ン マブ ン 治療 一次治療 又 救援化学療法 一環 し ブ ン マブ ン 前治療 含ま
い を け い い患者 コ 3
画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行を示す症状 認 い 等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画像評価 疾患進行 認 ま 本 剤 投 与を す こ 可 能 さ 主 要 評 価 項目 あ 奏効 率 改訂 IWG
criteria 2007 基 く中央 定 完全奏効 CR 又 部分奏効 PR 割合
表1 あ 事前 設定さ 閾値奏効率 い コ
20% あ
表1 効性成績 KEYNOTE-087試験
コ 1
69例
コ 2
81例
コ 3
60例
例数
%
完全奏効 CR 15 21.7 18 22.2 13 21.7 部分奏効 PR 35 50.7 35 43.2 27 45.0 安定 SD 13 18.8 9 11.1 13 21.7 進行 PD 3 4.3 17 21.0 7 11.7
評価 能 3 4.3 2 2.5 0 奏効率 CR＋PR %
95%信頼 間
5
安全性
国際共 第Ⅱ相試験 KEYNOTE-087試験
害事象 試験全体 202/210例 96.2% 認 作用 144/210例 68.6%
認 発現率 5%以 作用 表2 あ
表2 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官別大分類 SOC: System Organ Class 基本語 PT: Preferred Term
MedDRA/J ver.19.0
例数 % 試験全体
210例
全Grade Grades 3以
全 作用 144 (68.6) 23 (11.0) 血液 び ンパ系 害
好中球減少症 11 (5.2) 5 (2.4) 内分泌 害
甲状腺機能 症 26 (12.4) 1 (0.5) 胃腸 害
痢 15 (7.1) 2 (1.0)
悪心 12 (5.7) 0 (0.0)
一般 全身 害 び投与部 状態
労 19 (9.0) 1 (0.5)
発熱 22 (10.5) 1 (0.5) 神経系 害
頭痛 13 (6.2) 0 (0.0) 呼吸器 胸郭 び縦隔 害
咳嗽 12 (5.7) 1 (0.5) 皮膚 び皮 組織 害
発疹 16 (7.6) 0 (0.0)
間質性肺疾患 6 例 2.9% 大腸炎 重 痢 3 例 1.4% 神経 害 ン 症候群等 1 例 0.5% 肝機能 害 8 例 3.8% 甲状腺機能 害 29例 13.8% 筋炎 横紋筋融解症 2例 1.0% Infusion reaction 17例 8.1% ぶ う膜炎 2 例 1.0% 及び心筋炎 1 例 0.5% 認 ま 重 皮 膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等 垂体機能 害 腎機能 害
1型糖尿病 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 膵炎 重症筋無力症 脳炎 髄膜炎
