5
中央値［月］
95%CI
4.1 2.9, 6.9
5.5 3.4, 6.9
2.8 2.8, 2.9
比*2
95%CI P
値*3
0.58 0.47, 0.72
＜
0.00001
0.58 0.46, 0.72
＜
0.00001
CI 信頼 間 NE 推定 可 *1 中間解析時 2015 3月3日 ッ *2 層
別Cox比例 イ ムマブ 比較 *3 層別ロ ン 検定 *4 RECIST
イ イン1.1版 基 く独立し 射線科 及び腫瘍専門 評価 *5 中間解析時 2014 9月3日 ッ
7
OS Kaplan-Meier
曲線PFS Kaplan-Meier
曲線8
安全性
国内第
b
相試験KEYNOTE-041
試験害事象
41/42
例97.6%
認 治験薬 因果 係 否定 い 害事象
34/42
例81.0%
認 発現率5%
以 作用 表あ
表3 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団 器官別大分類 SOC: System Organ Class
基本語 PT: Preferred Term
MedDRA ver.18.0
例数 %
2 mg/kg Q3W群
42例
全Grades Grades 3 以
全 作用 34 (81.0) 8 (19.0) 内分泌 害
甲状腺機能 症 4 (9.5) 0 (0.0) 胃腸 害
痢 3 (7.1) 0 (0.0)
一般 全身 害 び投与部 状態
倦怠感 5 (11.9) 0 (0.0) 臨床検査
パ ン酸 ン ェ 増加 3 (7.1) 0 (0.0)
好酸球数増加 3 (7.1) 0 (0.0) 皮膚 び皮 組織 害
そう痒症 6 (14.3) 0 (0.0) 斑状丘疹状皮疹 6 (14.3) 0 (0.0) 尋常性白斑 3 (7.1) 0 (0.0)
間質性肺疾患
1
例2.4%
大腸炎 重 痢2
例4.8%
肝機能 害3
例7.1%
垂体機能 害2
例4.8%
甲状腺機能 害6
例14.3% infusion reaction
1
例2.4%
及びぶ う膜炎1
例2.4%
認 ま 神経 害 ン症候群等 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 腎 害
1
型糖尿病 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等 膵炎 筋炎 横紋筋融解症 重症筋無力症 脳炎 髄膜炎 心筋炎 免疫性血小板減少性紫斑病 溶血性貧血及び赤 芽球癆 認海外第Ⅱ相試験
KEYNOTE-002
試験害事象
2 mg/kg Q3W
群172/178
例96.6% 10 mg/kg Q3W
群178/179
例99.4%
及び
ICC
群167/171
例97.7%
認 治験薬 因果 係 否定 い 害事象 そ
121/178
例68.0% 133/179
例74.3%
及び138/171
例80.7%
認 い 群 発現率
5%
以 作用 表 あ9
表4 い 群 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団 器官別大分類 SOC: System Organ Class
基本語 PT: Preferred Term
MedDRA ver.18.0
例数 %
2 mg/kg Q3W群
178例
10 mg/kg Q3W群
179例
ICC群
171例
全Grades Grades 3以 全Grades Grades 3以 全Grades Grades 3以
全 作用 121 (68.0) 20 (11.2) 133 (74.3) 25 (14.0) 138 (80.7) 45 (26.3) 血液 び ンパ系 害
貧血 5 (2.8) 1 (0.6) 7 (3.9) 0 (0.0) 35 (20.5) 9 (5.3)
白血球減少症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 6 (3.5)
好中球減少症 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 14 (8.2) 6 (3.5)
血小板減少症 2 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.6) 16 (9.4) 4 (2.3)
内分泌 害
甲状腺機能 症 9 (5.1) 0 (0.0) 13 (7.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
胃腸 害
便秘 5 (2.8) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 0 (0.0) 痢 15 (8.4) 0 (0.0) 19 (10.6) 2 (1.1) 14 (8.2) 3 (1.8) 悪心 8 (4.5) 0 (0.0) 16 (8.9) 1 (0.6) 56 (32.7) 4 (2.3) 嘔吐 2 (1.1) 1 (0.6) 10 (5.6) 1 (0.6) 26 (15.2) 4 (2.3)
一般 全身 害 び投与部 状態
無力症 6 (3.4) 1 (0.6) 8 (4.5) 1 (0.6) 10 (5.8) 1 (0.6) 労 40 (22.5) 2 (1.1) 52 (29.1) 1 (0.6) 62 (36.3) 8 (4.7) 発熱 6 (3.4) 0 (0.0) 11 (6.1) 0 (0.0) 8 (4.7) 1 (0.6)
臨床検査
血小板数減少 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 13 (7.6) 5 (2.9)
代謝 び栄養 害
食欲減退 8 (4.5) 0 (0.0) 17 (9.5) 2 (1.1) 26 (15.2) 0 (0.0) 筋骨格系 び結合組織 害
節痛 13 (7.3) 1 (0.6) 12 (6.7) 1 (0.6) 9 (5.3) 1 (0.6) 筋肉痛 9 (5.1) 2 (1.1) 7 (3.9) 0 (0.0) 10 (5.8) 1 (0.6)
神経系 害
梢性ニュ ロパ 2 (1.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 2 (1.2)
錯感覚 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (1.1) 0 (0.0) 11 (6.4) 0 (0.0) 皮膚 び皮 組織 害
脱毛症 5 (2.8) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 35 (20.5) 1 (0.6)
皮膚乾燥 9 (5.1) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 2 (1.2) 0 (0.0)
そう痒症 37 (20.8) 0 (0.0) 42 (23.5) 0 (0.0) 6 (3.5) 0 (0.0) 発疹 21 (11.8) 0 (0.0) 18 (10.1) 0 (0.0) 8 (4.7) 0 (0.0)
斑状丘疹状皮疹 5 (2.8) 1 (0.6) 10 (5.6) 1 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0)
尋常性白斑 10 (5.6) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 2 (1.2) 0 (0.0)
2 mg/kg Q3W
群及び10 mg/kg Q3W
群 い そ 間質性肺疾患1
例0.6%
及び
4
例2.2%
大腸炎 重 痢1
例0.6%
及び6
例3.4%
神経 害 ン 症候群等2
例1.1%
及び0
例 肝機能 害13
例7.3%
及び15
例8.4%
腎機能 害 尿細管間質性腎炎等
1
例0.6%
及び1
例0.6%
垂体機能 害1
例0.6%
及び3
例1.7%
甲状腺機能 害14
例7.9%
及び15
例8.4% infusion
reaction 2
例1.1%
及び3
例1.7%
重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等
1
例0.6%
及び1
例0.6%
膵炎1
例0.6%
及び0
例 重症筋 無力症0
例及び1
例0.6%
脳炎 髄膜炎0
例及び1
例0.6%
並び ぶ う膜 炎0
例及び2
例1.1%
認 ま 腎 害1
型糖尿病 筋炎 横紋筋融 解症 心筋炎 免疫性血小板減少性紫斑病 溶血性貧血及び赤芽球癆 認10
海外第Ⅲ相試験
KEYNOTE-006
試験害事象
10 mg/kg Q3W
群264/277
例95.3% 10 mg/kg Q2W
群275/278
例98.9%
及び
IPI
群239/256
例93.4%
認 治験薬 因果 係 否定 い 害事象 そ
202/277
例72.9% 221/278
例79.5%
及び187/256
例73.0%
認 い 群 発現率
5%
以 作用 表 あ表5 い 群 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団 器官別大分類 SOC: System Organ Class
基本語 PT: Preferred Term
MedDRA ver.18.0
例数 %
10 mg/kg Q3W群
277例
10 mg/kg Q2W群
278例
IPI群
256例
全Grades Grades 3以 全Grades Grades3以 全Grades Grades 3以
全 作用 202 (72.9) 28 (10.1) 221 (79.5) 37 (13.3) 187 (73.0) 51 (19.9) 内分泌 害
甲状腺機能 進症 7 (2.5) 0 (0.0) 17 (6.1) 0 (0.0) 6 (2.3) 1 (0.4)
甲状腺機能 症 21 (7.6) 0 (0.0) 25 (9.0) 1 (0.4) 2 (0.8) 0 (0.0)
胃腸 害
痛 5 (1.8) 0 (0.0) 10 (3.6) 0 (0.0) 15 (5.9) 0 (0.0) 大腸炎 8 (2.9) 5 (1.8) 4 (1.4) 4 (1.4) 19 (7.4) 16 (6.3) 痢 40 (14.4) 3 (1.1) 47 (16.9) 7 (2.5) 58 (22.7) 8 (3.1) 口内乾燥 11 (4.0) 0 (0.0) 20 (7.2) 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0) 悪心 31 (11.2) 1 (0.4) 28 (10.1) 0 (0.0) 22 (8.6) 1 (0.4) 嘔吐 5 (1.8) 0 (0.0) 10 (3.6) 1 (0.4) 14 (5.5) 0 (0.0)
一般 全身 害 び投与部 状態
無力症 31 (11.2) 0 (0.0) 32 (11.5) 1 (0.4) 16 (6.3) 2 (0.8) 労 53 (19.1) 1 (0.4) 58 (20.9) 0 (0.0) 39 (15.2) 3 (1.2)
臨床検査
パ ン酸 ン ェ 増加 6 (2.2) 1 (0.4) 14 (5.0) 0 (0.0) 6 (2.3) 2 (0.8)
代謝 び栄養 害
食欲減退 18 (6.5) 0 (0.0) 17 (6.1) 0 (0.0) 20 (7.8) 0 (0.0) 筋骨格系 び結合組織 害
節痛 32 (11.6) 1 (0.4) 26 (9.4) 0 (0.0) 13 (5.1) 2 (0.8) 筋肉痛 6 (2.2) 0 (0.0) 19 (6.8) 1 (0.4) 5 (2.0) 1 (0.4) 皮膚 び皮 組織 害
そう痒症 39 (14.1) 0 (0.0) 40 (14.4) 0 (0.0) 65 (25.4) 1 (0.4) 皮疹 37 (13.4) 0 (0.0) 41 (14.7) 0 (0.0) 37 (14.5) 2 (0.8) 尋常性白斑 31 (11.2) 0 (0.0) 25 (9.0) 0 (0.0) 4 (1.6) 0 (0.0)
10 mg/kg Q3W
群及び10 mg/kg Q2W
群 い そ 間質性肺疾患4
例1.4%
及び
1
例0.4%
大腸炎 重 痢10
例3.6%
及び13
例4.7%
神経 害 ン 症候群等2
例0.7%
及び0
例 肝機能 害14
例5.1%
及び23
例8.3%
腎機能 害 尿細管間質性腎炎等2
例0.7%
及び1
例0.4%
垂 体機能 害1
例0.4%
及び1
例0.4%
甲状腺機能 害28
例10.1%
及び33
例11.9%
腎 害1
例0.4%
及び2
例0.7% infusion reaction 7
例2.5%
及 び5
例1.8% 1
型糖尿病1
例0.4%
及び0
例 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候 群 多形紅斑 類天 瘡等0
例及び1
例0.4%
膵炎1
例0.4%
及び1
例0.4%
筋炎 横紋筋融解症
1
例0.4%
及び0
例 脳炎 髄膜炎0
例及び1
例0.4%
並 び ぶ う膜炎3
例1.1%
及び1
例0.4%
認 ま 重症筋無力症 心筋炎 免疫性血小板減少性紫斑病 溶血性貧血及び赤芽球癆 認11
4
．施設 い認条件 し 使用成績調査 全例調査 課 い こ 当該調査を適 実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投与 適 患者を診断 特定 し 本剤 投与 重篤 作用を発現し 際 対応す こ 必要 以
①～ す を満 す施設 い 使用す あ
① 施設 い
①
-1
記1
～5
い 該当す 施設 あ こ(1)
厚生労働大臣 指定す 診療連携拠点病院等 都道府県 診療連携拠点病院 地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4
月1
日時点434
施設(2)
特定機能病院 成29 6
月1
日時点85
施設(3)
都道府県知事 指定す 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携 協力病院 診療連携推進病院(4)
外来化学療法室を設置し 外来化学療法加算1
又 外来化学療法加算2
施設基準 係 届出を行 い 施設 成28 7
月1
日時点2540
施設(5)
抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出を行 い 施設 成28 7
月1
日時点1290
施設①
-2
悪性黒色腫 化学療法 及び 作用発現時 対応 十分 知識 経験を持 師 表 い 該当す 師 当該診療科 本剤 す 治療 責任者 し 配置さ い こ表
師免許 得後2
初期研修を終了し 後5
以 治療 臨床研修を 行 い こ う2
以 薬物療法を主 し 臨床腫瘍学 研修 を行 い こ
師免許 得後2
初期研修を終了し 後5
以 皮膚悪性腫瘍診療 臨 床経験を し い こ院内 薬品情報管理 体制 い
薬品情報管理 従事す 専任者 配置さ 製薬企業 情報窓口 効性 安全 性等薬学的情報 管理及び 師等 対す 情報提供 害事象 発生し 場合 報告業 務 等 速や 行わ 体制 整 い こ
12
作用 対応 い
-1
作用発現時 対応体制 す 要件間質性肺疾患等 重篤 作用 発生し 際
24
時間診療体制 当該施設又 連携施設 い 発現し 作用 応 入院管理及びCT
等 作用 鑑別 必要検査 結果 当日中 得 直 対応可能 体制 整 い こ
③ -2
療従事者 害事象対応 す 要件診療 携わ 専門的 知識及び 能を す 療従事者 作用 ニ ン を 含 痛 ニン を行い主治 情報を共 ム 療体制 整備 さ い こ 整備体制 い 患者 そ 家族 十分 周知さ い
こ
③ -3
作用 診断や対応 し作用 間質性肺疾患 加え 大腸炎 重 痢 肝機能 害 腎機能 害 尿細管 間質性腎炎等 内分泌 害 垂体機能 害 甲状腺機能 害 腎機能 害
1
型糖尿病 ぶ う膜炎 筋炎 横紋筋融解症 膵炎 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等
infusion reaction
脳炎 髄膜炎 重症筋無力症 神経害 ン 症候群等 心筋炎 免疫性血小板減少性紫斑病 溶血性貧血 赤 芽球癆等 対し 当該施設又 近隣 療機 専門性を す 師 連携し 作 用 診断や対応 し 指 及び支援を け 条件 あ こ 直 適 処 置 体制 整 い こ
13
5
．投与対象 患者安全性 す 事項
① 記 該当す 患者 い 本剤 投与 禁忌 さ い こ 投与を行 わ いこ
本剤 成分 対し過敏症 既往歴 あ 患者治療前 評価 い 記 該当す 患者 い 本剤 投与 推奨さ い 他 治療選択肢 い場合 限 慎重 本剤を使用す こ を考慮
間質性肺疾患 合併又 既往 あ 患者
胸部画像検査 間質影を認 患者及び活動性 射線肺臓炎や感染性肺炎 等 肺 炎症性変化 患者
自己免疫疾患 合併 又 慢性的 しく 再発性 自己免疫疾患 既往歴 あ 患者
臓器移植歴 造血幹細胞移植歴を含む のある患者 ECOG Performance Status 3-4
注1 患者効性 す 事項
① 化学療法歴 い患者及び化学療法歴 あ 患者 い 本剤 効性 示さ い
BRAF
遺伝子変異を す 患者 いBRAF
阻害剤 治療 考慮 す こ記 該当す 本剤 投与及び使用方法 い 本剤 効性 確立さ 本剤 投与対象 い
術後補助化学療法
他 抗悪性腫瘍剤 併用注1
ECOG Performance Status PS
Score 定義
0 全く問題 く活動 発病前 日常生活 制限 く行え
1 肉体的 激しい活動 制限さ 歩行可能 軽作業や 作業 行うこ 例 軽い家事 事務作業
2 歩行可能 自分 身 回 こ す 可能 作業 い 日中 50%以 ッ 外
過 す
3 限 自分 身 回 こ し い 日中 50%以 を ッ 椅子 過 す
4 全く動け い 自分 身 回 こ 全く い 完全 ッ 椅子 過 す
14
6
．投与 際し 留意す 事項① 添付文書等 加え 製造販売業者 提供す 資料等 基 本剤 特性及び適正使 用 必要 情報を十分 理解し 使用す こ
治療開始 先立 患者又 そ 家族 効性及び危険性を十分説明し 意を得 投与す こ
主 作用 マ ジ ン い
間質性肺疾患 あ わ こ あ 本剤 投与 あ 初期症 状 息 呼吸困 咳嗽等 確認及び胸部X
線検査 実施等 観察を十 分 行うこ ま 必要 応 胸部CT
血清マ 等 検査を実施すこ
infusion reaction
あ わ こ あinfusion reaction
認 場合 適 処置を行う 症状 回復す ま 患者 状態を十分 観察 す こ
甲状腺機能 害 あ わ こ あ 本剤 投与開始前及び投与期間 中 定期的 甲状腺機能検査TSH
逿T3
逿T4
等 測定 を実施す こ
肝機能 害 あ わ こ あ 本剤 投与開始前及び投与期間中 定期的 肝機能検査AST ALT γ-GTP Al-P
ン等 測定 を実施 す こ
ぶ う膜炎 虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含 等 重篤 眼 害 あ わ こ あ 定期的 眼 異常 無を確認す こ ま 眼 異常 認 場合 速や 療機 を 診す う患者を指 す こ
本剤 投与 過 免疫反応 起因す 考え 様々 疾患や病態 あ わ こ あ 異常 認 場合 発現し 事象 応 専門的 知識 経験を持 師 連携し 適 鑑別診断を行い 過 免疫 反応 作用 疑わ 場合 本剤 休薬又 中 及び 腎皮質ン剤 投与等を考慮す こ 腎皮質 ン 投与 作 用 改善 認 い場合 腎皮質 ン以外 免疫抑制剤 追加
考慮す こ
投与終了後 数逬間 数 月経過し 作用 発現す こ あ 本剤 投与終了後 作用 発現 十分 注意す こ 1
型糖尿病 劇症1
型糖尿病を含 あ わ 糖尿病性至 こ あ 口 悪心 嘔吐等 症状 発現や血糖値 昇 十 分注意す こ
1
型糖尿病 疑わ 場合 投与を中 し イン ン製 剤 投与等 適 処置を行うこ本剤 臨床試験 い 投与開始