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卵巣 治療 困難 膜播種性転移 ニ 世界 先駆け解明
新 治療標的 イ う エクソソ 定
2017年2 28日
国立研究開発法人国立 研究 ンタ 国立大学法人 屋大学 国立研究開発法人日本 療研究開発機構
研究成果 イン
卵巣 治療 困難 し 膜播種性転移 成立 ニ エクソソ 関 こ 解明し
卵巣 細胞 泌 エクソソ 膜 主要構成細胞 あ 中皮細胞 細胞死 誘 し 膜 破壊 こ 膜播種性転移 促進し い
転移 関わ エクソソ 卵巣 患者 水中 存在 こ 定し さ エクソソ 早期卵巣 患者 予後 精度 く予測 用 イ う
国立研究開発法人国立 研究 ンタ 理事長：中釜斉 東京都中央 国立大学法人 屋 大学大学院 学系研究科 研究科長： 橋 英 愛知県 屋市 卵巣 腔内 中
覆う 膜 ば う 広 卵巣 細胞 膜
ふく く
播種
し
転移 い そ ニ 世界 先駆け 明 し し
卵巣 5年生存率 卵巣 限局 初期症例 90% 骨盤内臓器 あ
腫瘍 発生し 自覚症状 乏しく 40-50% 症例 骨盤外 膜播種性転移 あ 進行
症例 卵巣 い 膜
進 展 再 発 治 療 困 難 し 進 行 症例 5 年生存率 40% 極 低く そ 作 用 機 序 解 明 新 治 療 開 発 強 く 求
い
本 研 究 卵 巣 細 胞 泌 さ 微 胞エクソソ MMP1 遺伝子 多く 含 膜播種性転移 関わ い こ
卵 巣 患 者 水 含 エ ク ソ ソ 中 MMP1 遺伝子 多く含 こ 発 見し こ 研究成果 遺伝子 予後 治療効果 予測 用 イ
可能性 示唆さ し
本研究 国立 研究 ンタ 研究所 子細胞治療研究 落谷孝広 長 横井暁研究員 図1：卵巣 細胞由来エクソソ
膜播種性転移 ニ
2 中央病院婦人腫瘍科 加藤友康科長 屋大学大学院 学系研究科産婦人科学 川 隆教 授 共 研究 日本 療研究開発機構 AMED 次世代 療創生研究事業 支援 け
行 英科学誌Nature 姉妹誌Nature Communications 電子版 3 6日 掲載さ し
中央病院婦人腫瘍科長加藤友康 コ ン
卵巣 ン 節転移 隣接臓器 浸潤例 手術 治 望 膜 進展
再発治療し い 場 治療 困難 予後 大 く影響し 膜播種 制御 卵巣 治療 要 言え こ こ 発生機序 明 効 治療法 あ し 今回 研究成果 膜播種制御 向け突破 開い 期 し い
背景
卵巣 中 広 こ 水 いう体液 溜 部全体 張 く こ
膨満感 息 い 症状 初 異常 気 くこ 多く 初期 自覚症状 乏
しい危険 そ 診断さ 時 卵巣 細胞 中 覆う 膜
ば う 広 膜播種 転移 起こし い う 進行し 状態 発見さ こ 少 くあ 発生要因 遺伝的関 ほ 出産歴 い場 ク こ 指摘 さ い 現時点 発症 予防 こ 難しく 罹患数 死亡数 昇し い さ 卵巣 進行 子 ニ 明 点 多く残さ 効 早期発見方法 治療 法 確立 い い 現状
一方 細胞外膜 胞 Extracellular vesicles: EVs 一 あ エクソソ 直 100 nm前後
微細 胞 細胞 あ 細胞 泌さ い こ 報告さ い こ
エクソソ 内包さ 酸 タン ク質 い 子 け手 細胞 機能 こ 細胞間相互作用 関 こ 報告さ 近年多く 研究 注目 い
国立 研究 ンタ 研究所 子細胞治療研究 大 早期診断 検出標的
し Nature Communications 2014 乳 術 後 長 期 間 経 再 発 関 わ こ
Science Signaling 2014 そ し 乳 脳 転 移 ニ 主 役 し Nature
Communications 2015 エクソソ 関 こ 報告し い
http://www.ncc.go.jp/jp/information/press_release_20140408.html http://www.ncc.go.jp/jp/information/press_release_20140702.html http://www.ncc.go.jp/jp/information/press_release_20150402.html
3 研究手法 成果
卵巣 膜播種性転移 成立 過程 卵巣 細胞 泌 エクソソ 膜 主要 構成細胞 あ 中皮細胞 ア 呼ば 細胞死 誘 し 膜 壁 破壊 こ
膜播種性転移 促進し い 図1
卵巣 細胞 泌 エクソソ 卵巣 膜播種性転移 促進 こ 動物
証明し し そ 詳細 ニ 解明 膜 主要構成成 あ 中皮細胞 着目 し し エクソソ 中皮細胞 作用し ア 呼ば 細胞死 誘 こ
結果 し 卵巣 細胞 膜播種 成立 壁 膜 破壊し い こ 明 し し 図2 こ 現象 要 役割 持 エクソソ 中 子 し MMP1遺伝子 定し し
転移 関わ エクソソ 卵巣 患者 水中 存在 こ 定し さ エクソソ 早期卵巣 患者 予後 精度 く予測 用 イ う
水中エクソソ MMP1遺伝子 患者 予後 大 く関
MMP1遺伝子 卵巣 患者 い 要
遺伝子 あ こ 確 卵巣 患者 1000 人 超え 大規模 タ 遺 伝 子 情 報 解 析 し し さ そ 中
1 早期卵巣 患者74 対象 絞
MMP1 遺伝子 少 い患者群 図 3 黒線
患者 そ 後 10 年 観察期間 間生存し い 対し 多い患者群 図3赤線
1 あ そ 後 再発 増悪
死亡 ケ 約半数 こ
し MMP1 遺伝子 低 極 精 度 く そ 後 生 存 予 測 し う こ 示 唆し
図2：エクソソ 破壊さ 膜 電子顕微鏡像 3000倍 左：正常 膜 ：卵巣 エクソソ 作用し 膜
図 3：MMP1 遺伝子 卵巣 患者 予後 え 影響
4 水中エクソソ MMP1遺伝子 治療効果 映
動物 い MMP1遺伝子 多く含 エクソソ 卵巣 膜播種性転移 促進し こ 踏 え MMP1 遺伝子含 エクソソ 実 卵巣 患者さ 存在 調 し
細胞 泌 エクソソ 多く含 考え 水 着目し解析 行 結果 水 中 エクソソ MMP1遺伝子 多く含 患者 今回解析し 卵巣 患者 27% 定さ
図4左赤枠内 こ 割 大規模 タベ 卵巣 組織 MMP1遺伝子 い患者 群 割 一 し そ 遺伝子 手術前 化学療法 け い 患者群 意
低 こ し 図4
以 膜播種性転移 促進 MMP1 遺伝子 多く含 エクソソ 水中 存在し 患 者さ 予後 治療効果 映し い 考え
今後 展望
本研究 定し 膜播種性転移 促進 エクソソ 患者 水中 存在し 図5 早期卵巣 患者 い
エクソソ 定さ ば 予後 良 あ こ 示唆さ し 卵巣 診療 い 水採 卵巣 細胞 無 検討 必 検査さ 事項 エクソソ 解析 加わ ば 早期卵巣 患者 予後 予測 そ 後 経過観
察 け 要 情報 得 考え 水中
MMP1含 エクソソ 化学療法 行うこ 低 こ
示さ こ 化学療法 効果判定 活用 可能性 あ 図5：卵巣 水中 エクソソ 電子顕微鏡像 図4： 水中 エクソソ 含 MMP1遺伝子
手術時 採 し 水 エクソソ 抽出し エクソソ 中 MMP1遺伝子 PCR 検討し 結果
5 近年 エクソソ 標的 し 治療 研究 進 特定 エクソソ 除去 行うこ 将来的 可能 こ 期 さ 当研究 特定 エクソソ 標的 し 除く こ 治療効果 検討 研究 進 今後 本研究 定し MMP1遺伝子 含 エク ソソ 阻害 こ 卵巣 転移 予防 う 新規治療開発 目指し
水 血清 臨床サンプ し イ し 意義 前向 検討 こ 予
定し
発表論文
雑誌 ： Nature Communications
タイ ： Malignant extracellular vesicles carrying MMP1 mRNA facilitate peritoneal dissemination in ovarian cancer
著者： Akira Yokoi, Yusuke Yoshioka, Yusuke Yamamoto, Mitsuya Ishikawa, Syunichi Ikeda, Tomoyasu Kato, Tohru Kiyono, Fumitaka Takeshita, Hiroaki Kajiyama, Fumitaka Kikkawa and Takahiro Ochiya
研究費
国立研究開発法人日本 療研究開発機構 AMED 次世代 療創生研究事業 P-CREATE 研究開発課題 特異的エクソソ 捕捉 新規体液診断 実用化研究
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2016/mmp1_20170228en.pdf
