第３章 に関する実験
0.78 NNH4Cl水溶液(100ｍl)に８５°Ｃで撹枠しながら、鉄粉(33.49,0.64mol)を加えた
後トルエン(500ｍl)に溶解した２３ａ(49.19,0.21mol)を３０分以上かけて加えた。反応
液を８５°Ｃ-90°Ｃでｌｈ撹枠した後、セライトでろ過した。ろ液を氷水に注ぎ有機層を
MgSO4で乾燥させ溶媒を留去後、残査をＥｔＯＨで再結晶し淡黄色板状結晶の２４a33.49 (
7 9
％ を ) 得 た 。 ｍ ｐ ９ ２ － ９ ３ ｏ Ｃ Ｉ . Ｎ 8 0 1 6 Ｒ 0 , 2 3 3 0 , 4 4 : 3 . ' c ､ Ｍ ) B r ( K Ｒ ) ， , s 2 H ( 8 7 3 . ) : l 3 D C ( C
3.94(3Ｈ,ｓ),７．７８(ｌＨ,ｄ’た３Ｈｚ),８．１７(1Ｈ,ｄ,Ｊ=３Ｈｚ)，11.84(1Ｈ,ｓ).ＭＳ加戊:２０１(Ｍ+)．
Anal､CalcdfbrC8H8ClNO3:Ｃ,47.66;Ｈ,4.00;Ｎ,6.95.FOund:Ｃ,47.70;Ｈ,3.98;Ｎ,6.98．
Ethyl3-Amino-5-fluoro-2-hydroxybenzoate(24b）
化合物２４ｂは２４ａで記載した同様の方法で合成した。Yield85％､mp5＆58°Ｃ(mrom E
t O H ) .
ＩＲＮ.086,1Ｋ0(543Ｍ':.､c)BrＨ3(Ｒ40.1７:=)Jl3t,C,DC(ＨｚＨ2(14.４-,7).s3I),,b．３８
(2Ｈ,ｑ,J=７Ｈｚ),6.58(1Ｈ,ｄｄ,Ｊ=3,J=８Ｈｚ),6.87(1Ｈ,ｄｄ,Ｊ=3,上８Ｈ⑳,10.2-10.6(1Ｈ,brs)．
ＭＳ航:199(Ｍ).Anal・CalcdfbrC9H1oFNq:Ｃ,54.27;Ｈ,5.06;Ｎ,7.03.Found:Ｃ,54.55;Ｈ，
5.02;Ｎ,6.88．
Methyl3-Amino-5-bromo-2-hydroxybenzoate(24c）
化合物２４ｃは２４ａで記載した同様の方法で合成した。Yield91､3％・mp8L82oC(fiom
E
t O H ) .
Ｉ Ｒ Ｋ ( Ｎ . 0 8 6 1 助 , 0 5 4 Ｍ 3 : ６ ' , . Ｈ ) ､ 3 c ( s 3 r 9 b Ｒ . , 3 H : 2 ) ｓ ( ． 3 , 3 l . C 4 D - C 8 . ( 3 , ％ ) ｌ ( Ｈ ｄ , ’
た Ｈ 3 ｚ , ７ ) ． ３ ２ , ｄ 1 H ( , 上 3 Ｈ ｚ Ｍ ) , Ｓ ｍ Ｍ 4 6 ( Z : 2 / l ・ A n a , ) . : Ｃ r N q H 8 B C 8 f b r l c d C a 5 ; Ｈ 9 . 0 , 3 ，
3.28;Ｎ,5.70.Fbund:Ｃ,39.23;Ｈ,3.22;Ｎ,5.52．
Methyl3-Amino-2-hydroxy-5･methylbenzoate(24.）
化合物２４．は２４ａで記載した同様の方法で合成した。Yield69､0％・mp74-75oC・ＩＲ (
Ｋ 7 ｃ 6 ) 1 ： , r ' B 5 . 9 ､ 6 1 5 . Ｎ 3 ( 0 7 Ｍ . 1 : ) 3 Ｒ l C D C (
Ｈ ｓ , ３ , ) ． ４ ０ Ｈ 3 ( ｓ , ， ) ７ ． ２ ８ Ｈ 1 ( ｄ , Ｊ , 三 Ｈ 3 . 0 ｚ ， )
7 . 9 0 ( 1
Ｈ , ｄ 上 , 0 . 3 Ｈ ｚ . Ｍ ) Ｓ 航 : １ ８ １ ( Ｍ O 3 : Ｃ H 1 1 N b r C 9 l c d f l , C a . A n a , ) 6 ; Ｈ 5 9 . 6 , Ｎ . 1 2 ; , 6 ，
7.73.Fbund:Ｃ,59.49;Ｈ,６．１４;Ｎ,7.73.
MethyI6-Chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxylate(25a）
CHCl3(200ｍl）と飽和NaHCq水溶液(lOOml)の混合液に24ａ(8.99,44mol)を加え chloroacetylchloride(6.09,53,mol)をα１０°Ｃで勢いよく撹祥しながら滴下し、さらに
2h撹枠した。有機層を水で洗いMgSO4で乾燥させ濃縮し、残査をＤＭＦ(70ｍl)に溶かし K2CQ3を加え７０°Ｃで２h撹枠した。室温まで放冷後、反応液を水に注ぎCHCl3で抽出し
た。抽出物を水洗後、MgSO4で乾燥させ溶媒を留去後、残査をＥｔＯＨで再結晶し白色針 状結晶体の２５ａ9.69(90.3％)を得た。化合物２５b-dは、２５ａと同様の方法にて合成し
た。収率、融点、元素分析値はTable24に示した。
Methyl６－Ｃｈｌｏｍ-3,4-ｄｉｈｙｄｍ画４画methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine-8-carboXylate(28a）
７a(9.79,40,mol),ＤＭ弓(５０ｍl),Ｋ２Ｃｑ(8.39,60,mol)の混合液にmethyliodide(7.49,
52,mol)をｌＬ１８ｏＣで撹祥しながら加え、室温で3ｈさらに40-45℃でｌｈ撹祥させた。
反応液を冷水に注ぎ、沈殿物をろ過し水で洗った。ＥｔＯＨで再結晶し白色結晶である28ａ ８．４９(82.2％)を得た。化合物z8b-iは同様の方法にて合成した。収率、融点、元素分析
値はTable24に示した。
６－Ｃｈｌｏｍ-3,4-ｄｉｈｙｄｍ－４･methyl-3･ｏｘｏ－２Ｈ-1,4-benzoxazine-8-caIもoxylicAcid
（）a92
２８ａ(４．６９，１９，mol)をＥｔＯＨ(20ｍl),５％ＮａＯＨ(60ｍl)の溶液に加え、３ｈ還流した。反
応液に１０．C以下で１０％ＨClを加え酸性にし、沈殿物を冷水で洗った。DIv匠-EtOHで再 結晶し白色針状結晶である８３．７３９(86.2％)を得た。化合物26,29b-iも同様の方法に て合成した。化合物26,29a-iの収率、融点、元素分析値はTable24に示した。
３９４－Ｄｉｈｙｄｍ－３画ＯＸＯ､１，４－benzoxazine-8-ca巾ｏｘａｍｉｄｅａｎｄ３,４－Ｄｉｈｙｄｍｐ３－ｏｘｏ‐
1,4-benzoxazine-8-carboXylate誘導体の一般合成法
２９斗6の合成法および収率はTable6に、融点、元素分析はTable25に示した。
MethodA：カルポン酸２６，２９a－ｉ（lOmmol)をNEt3(lOmmol),ＤＷ(ｌＯｍｌ)および
THF(３０ｍl)の溶液に加え、続いてethylchlorofbrmate(lOmmol)を-20°Ｃで加えた。反応
液を-5.C以下で３０分撹枠し、ＴＨＦ(5ｍl)に対応するアミン（１０，mol)を溶解したもの を-10°Ｃで撹枠しながら加えた。反応液を-10°Ｃで３０分、さらに室温で１ｈ撹枠した後、
水を加えAcOEtで抽出した。濃縮後残査をシリカケルクロマトグラフィーで精製しさら に再結晶し、EtOH-HClで塩酸塩に変換した。
MethodB：カルボン酸z9a-i（１０，mol),Ｄｈ旺司(１drop)1,2-dichloroethane(２０ｍl)の混合
液にチオニルクロライド（1.49,12,mol）を加え６０°Ｃで２h熱した。冷却後、沈殿物
（酸クロライド）をろ取し、精製することなしに次の反応に用いた。CHCl3（10ｍl）に 酸クロライドを溶かしたものをCHCl3（30ｍl）に３－amino-l-azabicyclo[2.2.2]octaneまた
は3-aminG8-methyl-8-azabicyclo【3.2.1]octane（10,mol）を溶かしたものに10.C以下で加
え、室温でlh撹枠した。反応混合液を濃縮後CHCl3（lOOml）、Na2Cq水溶液（100
ml）を加え、CHCl3層を分液後有機層を水で洗いMgSQ4で乾燥させた。溶媒の除去後 EtOHで再結晶し通常の方法で塩酸塩に変換した。
MethodC：カルボン酸２９ａ(２．３９，１０，mol),ＤＭＦ(１drop)1,2-dichlomelhane(２０ｍl)の
混合液にチオニルクロライド（1.49,12,mol）を加え６０°Ｃで２h熱した。冷却後、沈殿
物（酸クロライド）をろ取し、精製することなしに次の反応に用いた。ＴＨＦ（30ｍl）
にまean３cto2]2..[2loたccy－bizaa1-y-xはroeydanhtoc1]..2[3３oclcyiabaZ--8－ylthe-m-8yoxdryh
（10,mol）を溶かしたものに０°Ｃ以下でn-Bul-j(lOmmol)を加え、反応液を０°Ｃで３０
分撹拝した後に、ＴＨＦ（10ｍl）に酸クロライドを溶かしたものを１０．C以下で加え、室 温で１h撹祥した。反応混合液を濃縮後CHCl3（100ｍl）、NazCQ3水溶液（100ｍl）を
加え、CHCl3層を分液後有機層を水で洗いMgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、濃縮 後残査をシリカケルクロマトグラフィーで精製し、EtOH-HClで塩酸塩(4)に変換また
はフマル酸でフマル酸塩(5)に変換した。得られた塩をさらに再結晶し目的物を得た。
４．carboxylicAcid(29j）-1,4-benzoxaZine-8-,4-dihydro･3-oxo-2HMethyl-3
カルボン酸２９ａ(109,41,mol)をＮａＯＨ(3.39),水(100ｍl),ＥｔＯＨ(３０ｍl)溶解後Ｐ｡/Ｃ
(１．５９)の混合液に加え、常圧接触還元を5.5hかけて行った。反応混合液をセライトろ 過し、水洗いし、ろ液を１０％HCIで酸性とした。沈殿物をろ過し水で洗い、ＥｔＯＨで再
結晶した２軸８．３９(97.8％)を得た。収率、融点、元素分析値はTable24に示した。
４－MethyI-3,4-ｄｉｈｙｄｍ－６－ｎｉｔｍ－３－ｏｘｏ－２Ｈ-1,4-benzoxazine-8-ca市ｏｘｙｌｉｃＡｃｉｄ
（）29k
２９j(７．３９４０，mol)を０°Ｃ以下に保った濃硫酸(20ｍl)に溶かし硝酸(ｄ１．５，２．７９，４４
，mol)と濃硫酸（1.8ｍl)の混合液を５°Ｃ以下で撹祥しながら加えた後０°Ｃ－５°Ｃでｌｈ
撹祥した。反応液を氷中にそそぎ込み沈殿物を集め冷水で洗った後ＥｔＯＨで再結晶をし 淡黄色板状結晶である29ｋ７．２９(84%)を得た。収率、融点、元素分析値はnble24に示
した。
６－Amino-N-(1-azabicyclo12.2.2]oct-3-yl)-3,4-dihydm-4-methyl-3-oxo-2H-1,4‐
benzoxazine-8-carboxamideHydrochloride(47）
６位ニトロ体４６（14.29,39.4,mol)をEtOH(250ｍl)に溶解し、RaneyNi(３９)を加え
500ｍlオートクレーブに入れ水素充填後、８０°Ｃ、２h加熱撹枠した。冷却後反応混合液 をセライトろ過し、ＥｔＯＨで数回洗った。ろ液を５０ｍlに濃縮しEtOH-HClで塩酸塩とし たのちに、沈殿物をＥｔＯＨで洗いＥｔＯＨで再結晶し４７１１３９(70.3％)を得た。収率、融 点、元素分析値はTable25に示した。
Ｎ-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,4-dihydIqo-6-hydmxy-4-methyl-3-oxo-2H‐
1,4-benzoxazine-8-carb0xylateHydrochloride(48）
化合物４８は６位アミノ体４７よりCohenの方法により合成した。反応後、反応混合 液を４８％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０に調整後、CHCl3を加えた。混合液を激しく撹枠しセライ
トろ過した。有機層を水で洗いMgSQ4で乾燥させた。残査をシリカケルクロマトグラ
フイー(CHCl3:MeOH10:1)にて精製しIPAで再結晶して480.869(7.6%)を得た。収率、
融点、元素分析値はTable25に示した。
Ｅｔｈｙｌ６－Ｃｈｌｏｍ-3,4-dihydm-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine-8-caIboxyIate
( 2 8 1
）
化合物281は７ａで記載した同様の方法で合成した。Yield57％,coloIiesscrystals,mp l90-191oC,'Ｈ－ＮＭＲ(CDCl3）６:１．３９(3Ｈ,t,J三7Ｈｚ),1.62(3Ｈ,ｄ,Ｊ三7Ｈ幻,４．３７(2H,ｑ,J三７
Ｈz),４．７６(2Ｈ,ｄ,Ｊ=7Ｈｚ),７．０１（1Ｈ,ｄ,Ｊ=２Ｈｚ),７．４８(1Ｈ,ｄ,ﾉｰ2Ｈｚ),9.4品9.62(1Ｈ,brs)．
Ａ剛.CalcdfbrC12H1zClNO4:Ｃ,53.44;Ｈ,4.48;Ｎ,5.19.Found:Ｃ,53.23;Ｈ,4.46;Ｎ,5.24.
ＭＳz："1/２６９(Ｍ+)．
Ethyl６－Ｃｈｌｏｍ-3,4-ｄｉｈｙｄｍ－２,z-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxylate(28ｍ）
化合物２８ｍは７ａで記載した同様の方法で合成した。Yield51％,colorlesscrystals,mp l64-165oC，’Ｈ－ＮＭＲ(CDCl3）６：１．３８(3Ｈ,ｔＪ=7Ｈｚ)，１．５８(6H,ｓ),４．４１(2Ｈ,ｑ,Ｊ=7Ｈｚ)，
7.05(1Ｈ,ｄ,Ｊ＝2Hz),7.57(1Ｈ,ｄ,Ｊ=2Ｈｚ),939-9.61(ｌＨ,brs).Ａ剛.CalcdfbrC13H14ClNO4：
Ｃ,55.04;Ｈ,4.97;Ｎ,4.94.Fbund:Ｃ,54.99;Ｈ,4.96;Ｎ,4.91.ＭS"2/Z３２８３(Ｍ+)．
Methyl6-Chlom-3,4-dihydmp2-ethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine‐８pcaIboxylate
（8､）2
化合物２８，は７ａで記載した同様の方法で合成した。Yield41％,colorlesscrystals,mp l
8 0 -1 8 1 o C , '
Ｈ－ＮＭＲDCl3）(C６：１．０９3Ｈ(,t,Ｊ三Ｈ7ｚ5(2Ｈ),1.53-1.7,、),４．４３(3Ｈ,ｓ,４)．７５
（1Ｈ,、),７．０２（1Ｈ,ｄ,ノー2Hz),７．５４（1Ｈ,。,Ｊ=２Ｈｚ),9.40-9.63（1Ｈ,brs).Ａ剛.Calcdibr C12H12ClNQ4:Ｃ,53.45;Ｈ,4.49;Ｎ,5.19.FOund:Ｃ,53.66;Ｈ,4.50;Ｎ,5.20.ＭＳ雌：２６９
( Ｍ),
．
z-Substituted６－Ｃｈｌｏｍ-3,4-dihydm-4-methyI-3-oxo-2H-1,4-benzoXazine-8-carboxylicAcids(291-､）
化合物291-,は化合物２９ａと同様の方法にて合成した。収率、融点、元素分析値は
Table24に示した。
z-Substituted3,4-Dihydr⑪-3-ＯＸＯ-1,4-benzoxazine-8-carboxamides(49-51）
化合物４９－５１は化合物３３と同様のMethodBにて合成した。収率、融点、元素分析 値はTable25に示した。
化合物３３のＸ線結晶データ C
1 7 H 2 1 C l 2 N 3 Q 3 1 / 2 C 2 H s O H
，Ｍ１linic，32,monoc=409.Ｃ２ｂ/，←3)，14.734(ｂ，.950(2)=10