_ ＣＯ２
ＣＯ
第５章3,4-Dihydro-2HB1,4-benzoxazine-8-carboxamide誘導体の
合成と5-HT3受容体桔抗作用
Ｓ－ＨＬ受容体は、緒論で述べたように中枢にも広く分布している受容体で、Costallら によって５－H電受容体桔抗薬であるondansetron,granisetronの動物モデルにおける抗不
安活性が報告されている。２４）
本章においては、塩酸アザセトロンのサクセッサー（バックアップ化合物）の探索、
および抗不安薬としても開発可能なS-HT§受容体桔抗薬の探索を目的に合成展開を行っ
た。
第５章第１節3,4-Dihydro-2H烏1,4-benzoxazine-8-carboxamide類のドラッグデザイン2s）
塩酸アザセトロンの開発と時を同じくして、海外ではS-HT3受容体桔抗薬zacopIideの 開発が進められていた。Zacoprideは、塩酸アザセトロンより数倍強力であり母核のベン
ゼンの４位にアミノ基を持つのが構造上の特徴である。コンピューターを用いた、
zacopIide,ondansetlon,gIanisetronの重ね合わせでは、ondanse面on,gmnisetmnのインドー
ルやインダゾールの窒素原子は、むしろベンゼンの３位の近傍に位置することがわかっ た（Chartl4）。このことより、zacoprideの４位のアミノ基は３位に移動可能であると
考え、３－アミノ誘導体の合成に着手した。
Ｃｌ
z a c o p r i d e
一ルの窒素が る部分
＝ 〉
Chartl4
○ ◎ ○
２3)Hc(N０cH3CＯＯＨ ６９ａ
・ ・
ＣＯＯＥｔ爵 』 一 二 ． ' 受 : ， '
ＣＯＯＥｔｌ:１，“
Cl～グヘ〆NHcocH3Ｃｌ～ｸﾍ一NHcocl
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ＣＯＯＥｔ圭 g o c 一 三 , L ・ 藍 二 L L c ○ 皇
ＣＯＯＥｔ ＣＯＯＨｌ客‘'。
７０
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ＣＯＯＨ７２ ６９ｃ
○ ○
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ＣＯＯＨ69a-c
】『【】ロ
n Ｕ － １ － Ｕ Ⅱ ＆ Ｖ 四 Ｉ Ｄ Ｉ 坐 _ 坐 _ 坐 Ｉ Ｄ Ｃ ｎ Ｅ
○
Ｒ ＝ ' Ｎ Ｈ ２ ７ ３ ｂ
Ｒ Ｌ Ｎ 鑓 < 蕊 7
a ) C H 3 1 , K 2 C O 3 / ＤＷ;ｂ,『)NaOH，d)CH31CHCl3;aHCO3/Cl,satN)CH3CO.t;c K 2 C O 3 / a c e t o n e
; e ) N a O H , 7 0
℃lv旺/DuOKt-B1,CH3;D了【r,OH,Na;g)．
Chartl5
T a b l e １niiiYgAndiin２Borptecc3RHIs. t y o f C o m p o u n d s 7 3 a -c
Ｃｏｍｐｄ
ＮＯ．
73ａ
73ｂ
７３c
z a c o p r i d e a ) o x a l a t e
ｍｐ）｡C( ( R e c r y s L s o l v e n t
）
159-160 ( A c O E t
）
192-194
( A c O E t
） 1 8 6 -1 8 8 a
） ( E t O H -A c e t o n e
）
Yield (
%
） Formula
61.2cl7H24qN302
25.8C15H20ClN302
6 0 . O C l 8 H 2 4 C l N 3 0 3
・oxalaに
A n a l y s i s (
％） Calcdround）
Ｃ Ｈ Ｎ ６０３８７．１０１２．４３ (60.347.1012.40）
58.166.5113.56 (37.916.6213.72）
52.645.709.21 (52325.659.13）
f H ] G r a n i s e t x m
b i n d i n g
応(nＭ
0.047
3.7
2 ２
０．１８
④
蒔蒔’、‐火ＲｌＮＯ－－Ｈ
・ ・ 強 二 二 〉
。 N ｡ 間 ⑥
Ｒ２
Chartl6
一方、塩酸アザセトロンの母核の3,4-Dihydm-3-oxo-2HL1A-benzoxazine環は、３－ジメチ
ルアミノ体73ａの３位に相当する部分がアミドでありベンズオキサジン環の４位の窒素 原子は塩基性を有していない。これらのことから、母核のベンズオキサジン環の３位の カルボニルを還元して４位を塩基性窒素に変えた3,4-Dihydro-2Hと1,4-benzoxazine環への
変換は、S-HTも受容体との親和性を高めると考えた（Chartl6）。以上の仮説を検証す
るとともに、より強力で抗不安薬としても開発可能なS-HT3受容体桔抗薬の探索を目的 に3,4-Dihydro-2〃1,4-benzoxazine-8-carboxamide誘導体の合成を行った。以下、第２
節ではベンズオキサジン環の４位および６位の合成展開について、第３節ではベンズ オキサジン環のベンズオキセピン環、ベンズチアジン環、ベンズチエピン環への変換に ついて、第４節ではベンズオキサジン環の２位およびアミン部の合成展開についてそ れぞれ述べる。
合成は、第３章で述べた中間体elhyl3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzoabe(67)を原料に
Chartl5に示したスキームで行った。Tablel2に示すように、３位アミノ体７３ｂは zacopIideに比べS-HT3受容体にたいする親和性は２０倍減弱したものの、３－ジメチルア
ミノ体７３ａは４倍強力な親和性を示した。一方、３－アセトアミド体７３ｃは、３－ジメチ ルアミノ体73ａ比べ500倍親和性は減弱した。このことより、３位アミノ基の塩基性窒 素が親和性の増強に寄与していると考えられる。以上をまとめると、zacoprideの４位の
アミノ基は３位に移動可能でその塩基性窒素の存在が活性増強に関係していることがわ かった。