CQ 2-5
IBS の病態に遺伝が関与するか?ステートメント
● IBS の病態には遺伝が関与する.
図 1 IBS における遺伝性の証明
左から,全双生児の IBS 罹患率(%),二卵性双生児の片方が IBS であるときの他方の IBS 罹患率,一卵性双生児の片方 が IBS であるときの他方の IBS 罹患率.右は、全双生児の母親の IBS 罹患率(%),二卵性双生児が IBS であるときの母親 の IBS 罹患率,一卵性双生児が IBS であるときの母親の IBS 罹患率.行動の学習効果あるいはエピゲノムの効果を示す.
本文の罹患率と図中の罹患率の数字の違いは引用文献通りであり,計算式の相違による.
(文献 1 より引用)
0.0 5.0 10.0 15.0 20.0(%)
IBS in all
Respondents IBS in DZ Co-twins when Index Twin has
IBS
IBS in MZ Co-twins when Index Twin has
IBS
IBS in Mothers of all Respondents
IBS in Mothers of DZ twins
with IBS
IBS in Mothers of MZ twins
with IBS 2.6%
6.7%
13.7%
2.2%
15.2%
17.1%
— 28 —
同士と変わらない.同じ遺伝子を持つ個体同士のほうが異なる遺伝子を持つ個体同士よりも
IBS
の一致率が高いため,IBSを一致して双子に発生させる遺伝子がある,ということになる.同時 に,二卵性双生児の片方がIBS
である場合に他方がIBS
である罹患率は 6.7%である.これに対 し,二卵性双生児の片方がIBS
である場合に母親がIBS
である罹患率は 15.2%であった(図 1).ここから,母親の
IBS
の疾病行動を,子が学習し,IBSになっていくという学習効果,あるいは エピゲノムの影響2)が考えられる.IBS
に関与する候補遺伝子として,α
2A(C-1291G),α
2C(Del332-325),GNβ
3(C825T)など が報告されてきたが,決定的な遺伝子は未発見である3).しかし,セロトニントランスポーター 遺伝子多型と内臓知覚過敏3),セロトニントランスポーター遺伝子多型と内臓刺激時の前帯状回 活性化4),5-HT3A受容体遺伝子多型と内臓刺激時の扁桃体活性化の関連など5),エンドフェノタ イプとの関連が報告された.ミトコンドリアDNA
の 7028C多型はIBS
のリスクを減少させ,かつ,内臓知覚閾値も上昇させる6).コホート集団を用いて感染性腸炎後
IBS
の関連遺伝子を検 索した結果,関連 4 遺伝子が感染性腸炎後IBS
と関連することが明らかになった7).そのうち,2 遺伝子は自然免疫の自他パターン認識に関係する分子である
toll-like receptor
9(TLR9)遺伝子 であった.1 遺伝子は緊密接着蛋白をコードするE-cadherin-1(CHD1)遺伝子であった.もうひ
とつの遺伝子はサイトカインをコードするinterleukin-6(IL-6)遺伝子であった.また,IBS
では 下痢型を中心に下部消化管粘膜の膜透過性の亢進があるが,glutamine synthetase遺伝子(GLUL)の
micro RNA-29a
発現増加がglutamine synthetase
生合成抑制を介して粘膜の透過性 を亢進させる機序が示されている8).さらに,ナトリウムチャンネルNav1.5 をコードする SCN5A
遺伝子のG298S
変異がIBS
患者の 2%に認められた9).遺伝子が関与する可能性がある病態に
IBS
にみられる性差がある10).メタアナリシスにより,男性よりも女性のほうが腹痛を訴えやすく,便秘型
IBS
が多いこと,女性よりも男性のほうに 下痢型IBS
が多いことが証明された.社会的性差の関与を否定することはできないものの,こ れらは,遺伝子とIBS
病態との関連を示すものである.文献
1) Levy RL, Jones KR, Whitehead WE, et al. Irritable bowel syndrome in twins: heredity and social learning both contribute to etiology. Gastroenterology2001; 121: 799-804(横断)
2) Dinan TG, Cryan J, Shanahan F, et al. IBS: an epigenetic perspective. Nat Rev Gastroenterol Hepatol2010;
7: 465-471(メタ)
3) Camilleri M, Busciglio I, Carlson P, et al. Candidate genes and sensory functions in health and irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol2008; 295: G219-G225(ケースコントロール)
4) Fukudo S, Kanazawa M, Mizuno T, et al. Impact of serotonin transporter gene polymorphism on brain activation by colorectal distention. Neuroimage2009; 47: 946-951(ケースコントロール)
5) Kilpatrick LA, Labus JS, Coveleskie K, et al. The HTR3A polymorphism c. -42C>T is associated with amygdala responsiveness in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology2011; 140: 1943-1951(ケースコントロール)
6) Camilleri M, Carlson P, Zinsmeister AR, et al. Mitochondrial DNA and gastrointestinal motor and sensory functions in health and functional gastrointestinal disorders. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol2009;
296: G510-G516(ケースコントロール)
7) Villani AC, Lemire M, Thabane M, et al. Genetic risk factors for post-infectious irritable bowel syndrome following a waterborne outbreak of gastroenteritis. Gastroenterology2010; 138: 1502-1513(ケースコント ロール)
機能性消化管疾患診療ガイドライン2014―過敏性腸症候群(IBS),南江堂,2014
an ion channelopathy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol2009; 296: G211-G218(ケースコントロー ル)
10) Adeyemo MA, Spiegel BM, Chang L. Meta-analysis: do irritable bowel syndrome symptoms vary between men and women? Aliment Pharmacol Ther2010; 32: 738-755(メタ)