2.7.4 臨床的安全性
2.7.4.6 C 型代償性肝硬変及び C 型慢性肝炎患者（JV15725）における安全性の比較105
C
型代償性肝硬変患者を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）のPEG-IFNα-2a (180)群及
び一般臨床試験（JV19889）の併合結果（88例）とC
型慢性肝炎患者を対象とした第Ⅲ相臨床 試験（JV15725）におけるPEG-IFNα-2a 180 μg
とリバビリン併用投与群の結果（IFN未治療で ジェノタイプ1b 患者群及びIFN
既治療の患者群の2群の併合，199例）を基に，C 型代償性肝 硬変及びC
型慢性肝炎患者における有害事象発現率を比較した。2.7.4.6.1 用量調整基準
C
型代償性肝硬変患者の平均年齢は高いことが予想され，C 型慢性肝炎と同様の用量調整基準のまま
PEG-IFNα-2a
とリバビリンの併用療法を行う場合，好中球数減少，血小板数減少及びヘモグロビン減少により多くの中止・脱落例が出ることが危惧されたことから，治療完遂例 をできる限り多くなるよう用量調整基準を設定することとした。
C
型代償性肝硬変患者を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595
）及び一般臨床試験（JV19889）と
C
型慢性肝炎を対象とした第Ⅲ相臨床試験（JV15725）での治験実施計画書に 規定された治験薬の用量調整基準の違いを表 2.7.4.6.1-1に示す。①
PEG-IFNα-2a
JV19595及び JV19889では，より早期から治験薬の減量を行うことができるよう，減量
基準を慢性肝炎の基準より厳しくすることとした。また，投与初期に大きく好中球数が 減少する症例があるため，750 /mm3未満となってからの減量では中止基準まで下がって しまう可能性があることから，1,000 /mm3未満となったときから早めに減量を行うよう 設定した。
ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page
106
② リバビリン
JV15725においてヘモグロビン減少による中止が併用群において11例（5.5%）であった
ことから，ヘモグロビン減少に関しては10 g/dL未満8.5 g/dL以上になった場合はリバビ リンを半量以下に減量し，10 g/dL 以上に回復した場合は増量可とした。これはヘモグ ロビン減少による中止例を減らし，リバビリンの継続投与を可能とするため設定した。また，治療完遂例ができる限り多くなるよう，リバビリンの割付用量が800 mg 及び
1,000 mg
の患者に関しても200 mgまで減量可能とした。また，C 型代償性肝硬変では，投与初期にヘモグロビン濃度が大きく減少する患者が多 いことが推測され，投与4週時までは，ヘモグロビン濃度が11 g/dL 未満となった場合，
リバビリンの減量を開始することとした。
表 2.7.4.6.1-1 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの用量調整基準：C 型代償性肝硬変患者を対象と した第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）及び一般臨床試験（JV19889）と C 型慢性肝炎を対象とした
第Ⅲ相臨床試験（JV15725）との比較
PEG-IFNα-2a リバビリン
C型代償性肝硬変 C型慢性肝炎 C型代償性肝硬変 C型慢性肝炎 好中球数
（/mm3）
< 1,000 1/2量に減量
≥ 1,000に回復後全 量で投与再開
規定なし 変更なし 規定なし
< 750 1/4量に減量
≥ 750に回復後1/2 量で投与再開
1/2量に減量
≥ 750に回復後全 量で投与再開
変更なし 変更なし
< 500 休薬
≥ 500 に回復後1/4 量で投与再開
休薬
≥ 500 に回復後 1/2量で投与再開
休薬
≥ 500 に回復後全量 で投与再開
休薬
≥ 500に回復後全 量で投与再開
< 250 中止 中止 中止 中止 血小板数
（/mm3）
< 50,000 休薬
≥ 50,000に回復後 1/2量で投与再開
休薬
≥ 50,000に 回 復 後1/2量で投与再 開
休薬
≥ 50,000に回復後全 量で投与再開
休薬
≥ 50,000に回復後 全量で投与再開
< 35,000 休薬
≥ 50,000に回復後 1/4量で投与再開
< 25,000 中止 中止 中止 中止 ヘモグロビン
濃度
（g/dL）
1～4週
< 11
変更なし 規定なし 減量*
> 11に回復後増量可
投与時期に関わら ず< 10で減量*
（≥ 10に回復後も 増量なし）
5～48週
< 10
変更なし 減量*
> 10に回復後増量可
< 8.5 中止 中止 中止 中止
*リバビリンの減量・回復後投与量
規定投与量 C型代償性肝硬変 C型慢性肝炎
減量 回復後投与量 減量 回復後投与量
1,000 mg/日 400 mg/日
ヘモグロビン濃度の回復がみら れない場合は200 mg/日に減量可
600 mg/日に増 量可
600 mg/日 600 mg/日
（増量なし）
800 mg/日
600 mg/日 200 mg/日 400 mg/日に増 量可
400 mg/日 400 mg/日
（増量なし）
2.7.4.6.2 患者背景
C
型代償性肝硬変患者及びC
型慢性肝炎患者における人口統計学データ及び他の基準値の分 布及び主な臨床検査項目の投与前値をそれぞれ表 2.7.4.6.2-1及び表 2.7.4.6.2-2に示す。ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page
107
C
型代償性肝硬変患者では年齢が高齢者にシフトしており，特に65歳以上ではC
型慢性肝炎 で9.0%であったのに対し28.4%であった。また，肝炎罹患期間がC
型代償性肝硬変患者15.23 年で，C型慢性肝炎患者9.13年であった。治験薬の用量調整基準に用いた臨床検査値に関する投与開始前値（平均値 ± SD）は，C 型 代償性肝硬変患者及び
C
型慢性肝炎患者で，それぞれ好中球数2171 ±627 /mm3及び2784 ±1087/mm
3，ヘモグロビン濃度13.92 ± 1.24 g/dL 及び14.76 ± 1.22 g/dL，血小板数107,500 ± 31,080/mm
3及び166,300 ± 45,780 /mm3，ALT値111.3 ± 62.7 U/L及び104.9 ± 59.5 U/Lであった。ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page
108
表 2.7.4.6.2-1 人口統計学データ及び他の基準値の分布：C 型代償性肝硬変患者及び C 型慢性 肝炎患者の比較（JV19595，JV19889 vs JV15725，SAFETY）
dm11slch_saf Summary of Demographic Data (LC, CHC) Protocol(s): JV15725 JV19595 JV19889
Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS SAFETY
_________________________________________________________________
PEG-IN PEG-IFN 180 mcg 180 mcg + RBV + RBV LC CHC N = 88 N = 199 _________________________________________________________________
Sex
MALE 57 (64.8%) 136 (68.3%) FEMALE 31 (35.2%) 63 (31.7%) n 88 199
Age in years
Mean 59.4 52.0 SD 8.90 9.86 Median 59.0 53.0 Min-Max 30 - 75 20 - 72 n 88 199
Age in years
-29 - 4 ( 2.0%) 30-39 2 ( 2.3%) 21 (10.6%) 40-49 7 ( 8.0%) 49 (24.6%) 50-59 37 (42.0%) 75 (37.7%) 60-69 29 (33.0%) 49 (24.6%) 70- 13 (14.8%) 1 ( 0.5%) n 88 199
Age in years
65- 25 (28.4%) 18 ( 9.0%) <65 63 (71.6%) 181 (91.0%) n 88 199
Weight in kg
Mean 64.56 64.98 SD 12.287 11.201 Median 62.90 64.70 Min-Max 38.5 - 93.6 41.6 - 126.5 n 88 199
Weight in kg
50-<60 23 (26.1%) 53 (26.6%) 60-<70 32 (36.4%) 78 (39.2%) 70-<80 10 (11.4%) 40 (20.1%) 80- 14 (15.9%) 18 ( 9.0%) <50 9 (10.2%) 10 ( 5.0%) n 88 199
Height in cm
Mean 162.88 163.72 SD 9.150 8.620 Median 163.00 164.60 Min-Max 140.0 - 189.0 142.0 - 187.0 n 88 199
Duration of the Disorder in years
Mean 15.23 9.13 SD 11.608 7.882 Median 13.55 7.50 Min-Max 0.2 - 48.9 0.1 - 40.1 n 88 199
IFN Treatment History
Naive 45 (51.1%) 99 (49.7%) Retreat 43 (48.9%) 100 (50.3%) n 88 199
_________________________________________________________________
n represents number of patients contributing to summary statistics.
Percentages are based on n (number of valid values).
LC: JV19595 PEG-IFN 180 mcg + RBV, JV19889 PEG-IFN 180 mcg + RBV
CHC: JV15725 PEG-IFN 180 mcg + RBV (naive), PEG-IFN 180 mcg + RBV (retreat) Output : $MARSOUT/ca10303a/j_lc_chc/dm11slch_saf.dat
DM11 16JUL2010:16:02:49 (1 of 3)
ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page
109
dm11slch_saf Summary of Demographic Data (LC, CHC) Protocol(s): JV15725 JV19595 JV19889
Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS SAFETY
_________________________________________________________________
PEG-IN PEG-IFN 180 mcg 180 mcg + RBV + RBV LC CHC N = 88 N = 199 _________________________________________________________________
IFN Treatment Effect
Non responder 16 (37.2%) 40 (40.0%) Relapser 24 (55.8%) 60 (60.0%) Unknown 3 ( 7.0%) - n 43 100
Previous/Concomitant Cardiovascular Disease
NO 86 (97.7%) 191 (96.0%) YES 2 ( 2.3%) 8 ( 4.0%) n 88 199
Genotype
1a - 1 ( 0.5%) 1b 73 (83.0%) 183 (92.0%) 2a 11 (12.5%) 9 ( 4.5%) 2b 4 ( 4.5%) 6 ( 3.0%) n 88 199
HCV-RNA(AMPLICOR) at BL in KIU/mL
Mean 1942.23 658.15 SD 1523.583 239.233 Median 1600.00 800.00 Min-Max 0.5 - 5100.0 9.2 - 850.0 n 88 199
HCV-RNA(AMPLICOR) at BL in KIU/mL
100-<500 10 (11.4%) 47 (23.6%) 1000-<5000 54 (61.4%) - 500-<1000 11 (12.5%) 147 (73.9%) 5000- 5 ( 5.7%) - <100 8 ( 9.1%) 5 ( 2.5%) n 88 199
Genotype/HCV-RNA(AMPLICOR) at BL
1a Low - 1 ( 0.5%) 1b High 70 (79.5%) 177 (88.9%) 1b Low 3 ( 3.4%) 6 ( 3.0%) 2a High 6 ( 6.8%) 7 ( 3.5%) 2a Low 5 ( 5.7%) 2 ( 1.0%) 2b High 4 ( 4.5%) 6 ( 3.0%) n 88 199
Genotype/HCV-RNA(AMPLICOR) at BL
1 High 70 (79.5%) 177 (88.9%) Others 18 (20.5%) 22 (11.1%) n 88 199
Liver Biopsy Staging
F1 - 33 (16.6%) F2 - 128 (64.3%) F3 2 ( 2.3%) 36 (18.1%) F4 86 (97.7%) 1 ( 0.5%) Not Available - 1 ( 0.5%) n 88 199
_________________________________________________________________
n represents number of patients contributing to summary statistics.
Percentages are based on n (number of valid values).
LC: JV19595 PEG-IFN 180 mcg + RBV, JV19889 PEG-IFN 180 mcg + RBV
CHC: JV15725 PEG-IFN 180 mcg + RBV (naive), PEG-IFN 180 mcg + RBV (retreat) Output : $MARSOUT/ca10303a/j_lc_chc/dm11slch_saf.dat
DM11 16JUL2010:16:02:49 (2 of 3)
ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page
110
dm11slch_saf Summary of Demographic Data (LC, CHC) Protocol(s): JV15725 JV19595 JV19889
Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS SAFETY
_________________________________________________________________
PEG-IN PEG-IFN 180 mcg 180 mcg + RBV + RBV LC CHC N = 88 N = 199 _________________________________________________________________
Liver Biopsy Grading
A1 17 (19.3%) - A2 67 (76.1%) - A3 4 ( 4.5%) - G1 - 43 (21.6%) G2 - 139 (69.8%) G3 - 17 ( 8.5%) n 88 199
RBV Dose
1000mg 13 (14.8%) 16 ( 8.0%) 600mg 34 (38.6%) 65 (32.7%) 800mg 41 (46.6%) 118 (59.3%) n 88 199
_________________________________________________________________
n represents number of patients contributing to summary statistics.
Percentages are based on n (number of valid values).
LC: JV19595 PEG-IFN 180 mcg + RBV, JV19889 PEG-IFN 180 mcg + RBV
CHC: JV15725 PEG-IFN 180 mcg + RBV (naive), PEG-IFN 180 mcg + RBV (retreat) Output : $MARSOUT/ca10303a/j_lc_chc/dm11slch_saf.dat
DM11 16JUL2010:16:02:49 (3 of 3)
［5.3.5.3-1 表 3.1-5を再掲］
ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page
111
表 2.7.4.6.2-2 主な臨床検査項目の投与前値：C 型代償性肝硬変患者及び C 型慢性肝炎患者の 比較（JV19595，JV19889 vs JV15725，SAFETY）
dm11lblch_saf Summary of Baseline Status by Trial Treatment (LC, CHC) Protocol(s): JV15725 JV19595 JV19889
Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS SAFETY
_________________________________________________________________
PEG-IN PEG-IFN 180 mcg 180 mcg + RBV + RBV LC CHC N = 88 N = 199 _________________________________________________________________
Neutrophils at BL in /uL
Mean 2170.910 2784.000 SD 627.3347 1086.803 Median 2030.650 2530.000 Min-Max 1054.00 - 4004.00 1121.00 - 8016.00 n 88 199
Hemoglobin at BL in g/dL
Mean 13.92 14.76 SD 1.243 1.216 Median 13.90 14.80 Min-Max 11.1 - 16.8 11.6 - 17.6 n 88 199
Hematocrit at BL in %
Mean 41.02 43.22 SD 3.585 3.348 Median 40.95 43.20 Min-Max 33.1 - 49.7 35.5 - 50.5 n 88 199
ALT(SGPT) at BL in U/L
Mean 111.3 104.9 SD 62.68 59.52 Median 96.5 92.0 Min-Max 15 - 298 22 - 343 n 88 199
Platelets at BL in X10^4/uL
Mean 10.75 16.63 SD 3.108 4.578 Median 9.70 16.00 Min-Max 6.4 - 18.6 8.5 - 36.7 n 88 199
Hyaluronic acid at BL in ng/mL
Mean 268.17 83.14 SD 184.484 75.328 Median 219.00 56.50 Min-Max 30.0 - 974.0 10.0 - 440.0 n 88 199
_________________________________________________________________
n represents number of patients contributing to summary statistics.
LC: JV19595 PEG-IFN 180 mcg + RBV, JV19889 PEG-IFN 180 mcg + RBV
CHC: JV15725 PEG-IFN 180 mcg + RBV (naive), PEG-IFN 180 mcg + RBV (retreat) Output : $MARSOUT/ca10303a/j_lc_chc/dm11lblch_saf.dat
DM11 16JUL2010:16:02:45 (1 of 1)
［5.3.5.3-1 表 3.1-6を再掲］
2.7.4.6.3 有害事象
PEG-IFNα-2a 180 μg
及びリバビリンの併用投与における有害事象発現率をC
型代償性肝硬変患者を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）及び一般臨床試験（JV19889）における
PEG-IFNα-2a 180 μg
投与群の併合結果とC
型慢性肝炎患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験（JV15725）における
PEG-IFNα-2a 180 μg
及びリバビリン併用投与群の結果を比較した（表 2.7.4.9-23）。有害事象は，C型代償性肝硬変患者及び
C
型慢性肝炎患者ともに全例に発現した。C
型代償性肝硬変患者で10%以上発現したが，C 型慢性肝炎では認められなかった有害事象 は，血中非抱合ビリルビン増加（13.6%）及び抱合ビリルビン増加（12.5%）の2事象が認めら れたが，JV15725では間接（非抱合）ビリルビン及び直接（抱合）ビリルビンを測定していなペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page
112
かったためであり，血中ビリルビン増加は
C
型代償性肝硬変で6.8%及びC
型慢性肝炎で14.6%の発現が認められている。したがって，C 型代償性肝硬変患者で10%以上発現した有害事象は すべて
C
型慢性肝炎でも認められたものである。C
型慢性肝炎患者に比しC
型代償性肝硬変患者で発現率が10%以上高い有害事象は，アスパ ラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（C型代償性肝硬変患者 vs C型慢性肝炎患者：40.9%vs 17.6%），γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加（39.8% vs 17.1%），アラニン・アミノトラ
ンスフェラーゼ増加（38.6% vs 16.1%），発熱（97.7% vs 73.4%），熱感（23.9% vs 13.1%），そう痒症（50.0% vs 35.7%），鼻咽頭炎（40.9% vs 29.6%），網膜出血（18.2% vs 4.5%），網 膜症（12.5% vs 1.0%）及び肝の悪性新生物（11.4% vs 1.0%）であった。一方，C型代償性肝硬 変患者で発現率が10%以上低い有害事象は，ヘマトクリット減少（62.5% vs 81.9%），血中ト リグリセリド増加（15.9% vs 28.6%），血中甲状腺刺激ホルモン増加（4.5% vs 15.1%），疲労
（4.5% vs 18.6%），脱毛症（26.1% vs 44.2%），湿疹（10.2% vs 25.6%），頭痛（47.7% vs
63.3%），回転性めまい（2.3% vs 13.6%）であった。
また，治験薬の用量調整基準に用いた血球成分に関する有害事象は，好中球数減少（97.7%
vs 89.4%），ヘモグロビン減少（80.7% vs 85.4%），血小板数減少（80.7% vs 73.4%）であり，
C
型代償性肝硬変患者及びC
型慢性肝炎患者で同程度であった。この結果より，C型代償性肝 硬変患者の臨床試験で設定した用量調整基準を申請時の用量調整基準とすることは適切である と考える。重篤な有害事象を表 2.7.4.6.3-1に示す。重篤な有害事象の発現率は2群合わせて199例中20例 に31件認められた。回転性眩暈，嘔吐，倦怠感及び肝の悪性新生物が各2例であった。死亡例 は認められなかった。