市販後データ

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表 2.7.4.9-26に示すが，主な器官別大分類（>10%）は，「臨床検査（36.7%）」，「血液およ びリンパ系障害（16.6%）」，「呼吸器，胸郭および縦隔障害（12.9%）」であった。

また，死亡に関連した副作用は，15例19件であり，その内訳は，間質性肺疾患4件，心不全2 件，肺炎，敗血症，敗血症性塞栓，リンパ腫，播種性血管内凝固，自殺既遂，小脳出血，脳出 血，くも膜下出血，急性肺水腫，急性呼吸窮迫症候群，肺高血圧症の各1件であった（表

2.7.4.8.1-2）。

表 2.7.4.8.1-1 重篤な副作用の器官別大分類別一覧

器官別大分類 PEG-IFNα-2a リバビリン

感染症および寄生虫症 1702 1265

良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 285 255

血液およびリンパ系障害 3137 2955

免疫系障害 233 212

内分泌障害 673 523

代謝および栄養障害 637 606

精神障害 2579 2047

神経系障害 1603 1200

眼障害 720 465

耳および迷路障害 201 169

心臓障害 558 449

血管障害 387 311

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1110 795

胃腸障害 1465 1262

肝胆道系障害 657 494

皮膚および皮下組織障害 791 625

筋骨格系および結合組織障害 489 340

腎および尿路障害 274 229

妊娠、産褥および周産期の状態 80 76

生殖系および乳房障害 125 94

先天性、家族性および遺伝性障害 46 44

全身障害および投与局所様態 1450 1178

臨床検査 3699 2708

傷害、中毒および処置合併症 248 208

外科および内科処置 93 86

社会環境 19 18

合計 23261 18614

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表 2.7.4.8.1-2 医薬品医療機器総合機構へ報告を行った死亡に関連した副作用症例一覧

No. 性別 年齢 器官別大分類 基本語

1 男性 60歳代 呼吸器，胸郭および縦隔障害 間質性肺疾患 2 男性 40歳代 精神障害 自殺既遂

3 女性 50歳代 心臓障害 心不全

呼吸器，胸郭および縦隔障害 肺高血圧症

4 男性 70歳代 神経系障害 脳出血

5 男性 70歳代 呼吸器，胸郭および縦隔障害 間質性肺疾患 6 女性 50歳代 呼吸器，胸郭および縦隔障害 急性呼吸窮迫症候群

全身障害および投与局所様態 多臓器不全

7 男性 50歳代

感染症および寄生虫症 敗血症

感染症および寄生虫症 敗血症性塞栓

血液およびリンパ系障害 播種性血管内凝固

8 男性 60歳代 心臓障害 心不全 9 男性 60歳代 感染症および寄生虫症 肺炎 10 男性 60歳代 良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およ

びポリープを含む） リンパ腫

11 女性 60歳代 神経系障害 小脳出血

12 女性 60歳代 神経系障害 くも膜下出血

13 男性 60歳代 呼吸器，胸郭および縦隔障害 急性肺水腫 14 女性 70歳代 呼吸器，胸郭および縦隔障害 間質性肺疾患 15 男性 60歳代 呼吸器，胸郭および縦隔障害 間質性肺疾患

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2.7.4.8.2 定期的安全性最新報告（PSUR）の要約

2.7.4.8.2.1 ペガシス（ペグインターフェロン アルファ-2a）に関する定期的安 全性最新報告（PSUR）の概要（本報告期間：2008年7月5日から 2009年7月4日）

ペガシスはスイスにおける最初の販売承認（2001年7月5日）から本

PSUR

の報告期間終了

（2009年7月4日）までに，欧州連合（EU）を含む122ヵ国において使用が承認されている。本 報告期間中に，市販薬及び臨床試験を通じてペガシスに曝露された推定患者数は263,527名で ある。

ペガシス単独療法又はリバビリンとの併用療法は，代償性肝硬変患者を含む

C

型慢性肝炎の 治療に用いられる。また，ペガシスとリバビリンとの併用療法は，インターフェロン アルフ ァ又はペグインターフェロン アルファの単独療法又はリバビリンとの併用療法で非著効患者 の治療に用いられる。

更に，ペガシスは，ウイルスの複製及び肝臓の炎症を認める代償性肝硬変患者を含む

B

型肝 炎

e

抗原（HBeAg）陽性及び

HBeAg

陰性の

B

型慢性肝炎の治療にも用いられる。

2.7.4.8.2.1.1 本報告期間中に報告された有害事象

推定263,527例の曝露患者から，本報告期間中に医学的に確認された有害事象5,743件（うち 重篤な有害事象（SAE）3,598件）の計2,570例を入手した。（この総数からは非重篤な有害事 象1,129件の自発報告743例を除外している。）

これらの有害事象のうち，報告が多かった有害事象の

MedDRA

器官別大分類は，血液およ びリンパ系障害（全有害事象の15.2%）， 臨床検査（全有害事象の13.9%）， 全身障害およ び投与局所様態（全有害事象の10.4%）であった。主な

SAE

は，血液およびリンパ系障害（全

SAE

の20.6%）および臨床検査（全

SAE

の11.8%）に分類された。

また，本報告期間中に100例の致死的症例報告を入手した。報告が多かった致死的事象の

MedDRA

器官別大分類は，全身障害および投与局所様態（30件），感染症および寄生虫症

（15件），心臓障害（12件），精神障害（8件），神経系障害（7件），血液およびリンパ系障 害（6件）であった。その内，主な

MedDRA

基本語（3件以上）は，死亡（23件；死因不明），

自殺既遂（8件），敗血症（6件），肺炎（3件），心筋梗塞（3件），心停止（3件）であった。

これらの致死的な転帰を伴う事象は，患者集団の背景，交絡因子の可能性，及びペガシスの 既知の安全性プロファイルに照らして予測不能なものではなかった。

2.7.4.8.2.1.2 本報告期間中に報告された母体曝露及び父性曝露の妊娠症例

本報告期間中に，母体曝露の妊娠症例について医学的に確認された報告が58例，医学的に確 認されていない報告が8例，父性曝露の妊娠症例について医学的に確認された報告が62例（症 例報告65例），医学的に確認されていない報告が17例であった。

母体曝露の妊娠症例において，先天性欠損5例（症例1 先天性母斑，症例2 心室中隔欠損症 及び21トリソミー，症例3 単一臍動脈及び胎児発育遅延，症例4 頭蓋奇形，症例5 13トリソミ ー），並びに母体血清中

α

フェトプロテイン増加1例が報告された。

2.7.4.8.2.1.3 本報告期間中に行った安全性に関する検討

本報告期間中に 社は，European Medicines Agency（EMA）からの要請を受け，「赤芽 球癆」，「移植拒絶反応」，「レイノー現象」，「肺高血圧症」，「クリオグロブリン血症」，

「ワーファリンとの薬物相互作用」に関する累積レビューを行った。また，間質性肺炎の既往 歴を持つ患者でペガシスを禁忌とする厚生労働省の決定を受け，「間質性肺疾患」の累積レビ ューを行った。更に，Pharmacovigilance procedures の一環で，「殺人念慮／殺人」，「リバビ

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リンとアザチオプリンとの相互作用」に関する累積レビューを行った。

社は，「レイノー現象」，「間質性肺疾患」，「肺高血圧症」，「クリオグロブリン 血症」，「ワーファリンとの相互作用」については，Core Data Sheet（CDS）に追加する根拠 がないと判断した。（「間質性肺疾患」に関するレビュー結果については以下の（1）に示 す。）

また，「リバビリンとアザチオプリンとの相互作用」，「赤芽球癆」，「殺人念慮」につい ては，CDS に追加した。「移植拒絶反応」については

CDS

の「Undesirable Effects

Post-marketing」の項目に，肝移植拒絶反応及び腎移植拒絶反応の事象が追加される予定である。

（第 版 20 年 月 日付で追加記載済）

(1) Drug Safety Report No.

：間質性肺疾患及び関連基本語

間質性肺炎の既往歴がある患者へのペガシス投与を禁忌とした厚生労働省の決定を受け，

社は，各国のペガシス投与患者における間質性肺疾患の全報告例を対象とする，世界規 模の累積的レビューを行った。

社はこのレビューを通じ，ペガシスについて報告された間質性肺疾患症例の包括的な 調査分析を行ったが，その結果，世界的な間質性肺疾患事象の報告の割合は変化していないこ とが示された。

しかし日本においては，「間質性肺炎」（“interstitial pneumonia”，間質性肺疾患 “interstitial

lung disease”と同義ではない）の報告の割合が米国，EU

等のその他の地域と比較して高い。そ

の理由としては，日本では高齢の

HCV

患者にペガシス単剤療法が優先的に処方される等のい くつかの要因が考えられる。更に，日本の症例のレビューで注目された点として，日本でペガ シスの処方医に配布している診断アルゴリズムにもみられるように，曖昧な基準が間質性肺炎 の診断に使用されていた。高齢者の曖昧な胸部

X

線所見を観察する機会は少なくないことか ら，間質性肺炎が実際より多く診断される可能性は十分に考えられる。よって，日本のペガシ ス単剤療法症例における間質性肺炎の報告の割合が他のインターフェロン製剤（ペグインター フェロン アルファ-2bなど）に比べて高いのは，こうした状況に起因すると思われる。

また，利用可能な各種のデータからは，間質性肺炎の明白な既往歴が，致死的な薬剤誘発性 間質性肺炎発症の重要な危険因子であるとは示唆していない。

社はこの包括的調査と評価に基づき，間質性肺疾患の既往歴がある患者への禁忌に関 して，CDS の変更は不要であるという見解に達した。ペガシスの投与禁忌以上に大切なのは，

治療医が，現行のペガシスのラベル表示に肺疾患の警告記載が含まれていることを認識し，ペ グインターフェロン療法を用いることのリスク／ベネフィットを個々の症例ごとに評価するこ との必要性である。EMAは 社の評価結果を検討し，ここに述べた 社の結論を承 認した。

(2)

ペガシス

Core Data Sheet（CDS）改訂の経緯

本

PSUR

の安全性情報に関する基準文書は，最新のペガシス

CDS

第 版（20 年 月 日 付）である。報告期間開始時及びレビュー期間中に

CDS

第 版（20 年 月 日付）が発行さ れており，その後3回更新された（第 版 20 年 月 日付，第 版 20 年 月 日付，第 版 20 年 月 日付）。更新事項は，①テルブビジン（B 型肝炎ウイルスの治療に使用）

との薬物相互作用（重篤な末梢性ニューロパチー）に関する情報の追加，②リバビリン及びア ザチオプリンとの相互作用（汎血球減少症及び骨髄抑制）に関する情報の追加，③市販後デー タの項目に非常にまれな事象として赤芽球癆及び殺人念慮の追加の3事項である。

2.7.4.8.2.1.4 継続的モニタリングを要する事象

社は，下記の事象について，今後注意深くモニタリングを継続することとしている。

敗血症性ショック，壊死性筋膜炎，結核，進行性多巣性白質脳症，リンパ腫，無顆粒球症，

ドキュメント内 2.7.4 臨床的安全性 (ページ 119-132)