臨床検査値の評価

2.7.4 臨床的安全性

2.7.4.3 臨床検査値の評価

本項では，治験責任（分担）医師の判断による臨床検査値異常とは別に，「Roche 社臨床検査値ガイドライン

COG3007」に準じた基準による判定に基づき臨床検査値異常を集計した。

2.7.4.3.1 臨床検査値異常変動

(1)

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験における臨床検査値異常変動例数を表 2.7.4.3.1-1に示す。

いずれかの投与群で異常変動発現率が10%以上であった臨床検査値は，多い順に好中球数減少（PEG-IFNα-2a (180)群，PEG-IFNα-2a (90)群，観察群：96.8%，96.7%，30.3%，以下同様），

白血球数減少（95.2%，93.4%，6.1%），赤血球数減少（84.1，78.7，0.0%），ヘモグロビン減少（82.5%，77.0%，3.0%），血小板数減少（79.4%，78.7%，0.0%），ヘマトクリット減少

（68.3%，60.7%，0.0%），リンパ球数減少（63.5%，50.8%，6.1%），AST 上昇（41.3%，

21.3%

，

3.0%）， ALT

上昇（

41.3%

，

19.7%

，12.1%），血中リン減少（

27.0%， 36.1%

，

12.1%），γ-GTP

上昇（33.3%，31.1%，3.0%），間接ビリルビン上昇（14.3%，21.3%，0.0%），

直接ビリルビン上昇（12.7%，18.0%，0.0%），トリグリセライド増加（17.5%，8.2%，9.1%），

血中

Ca

減少（12.7%，13.1%，0.0%），グルコース増加（3.2%，11.5%，9.1%）及び

FT3減少

（11.1%，1.6%，3.0%）であった。

これらの内，トリグリセライド増加，グルコース増加及び

FT3減少以外は，発現率が観察群

に比し

PEG-IFNα-2a (180)群又は PEG-IFNα-2a (90)群で10%以上高かった。また，PEG-IFNα-2a

(90)群に比し PEG-IFNα-2a (180)群で10%以上高かった臨床検査値異常は，リンパ球数減少

（63.5%，50.8%），AST上昇（41.3%，21.3%）及び

ALT

上昇（41.3%，19.7%）であった。なお，PEG-IFNα-2a (180)群に比し

PEG-IFNα-2a (90)群で10%以上高かった臨床検査値異常は認め

られなかった。

(2)

一般臨床試験（JV19889）

一般臨床試験における臨床検査値異常変動例数を表 2.7.4.3.1-2に示す。

異常変動発現率が10%以上であった臨床検査値は，多い順に好中球数減少（100.0%），赤血球数減少（92.0%），白血球数減少（92.0%），血小板数減少（88.0%），ヘモグロビン減少

（

76.0%

），リンパ球数減少（

68.0%

），

γ-GTP

上昇（

56.0%

），ヘマトクリット減少

（52.0%），AST 上昇（44.0%），ALT 上昇（32.0%），血中リン減少（32.0%），トリグリセリド増加（28.0%），直接ビリルビン上昇（28.0%），間接ビリルビン上昇（24.0%），血漿アルブミン減少（12.0%）及びグルコース増加（12.0%）であった。

ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page

73 表 2.7.4.3.1-1 臨床検査値異常変動例数（COG3007）（JV19595，SAFETY）

Summary of Marked Abnormalities by Trial Treatment Analysis: SAFETY

______________________________________________________________________________________________________

PEG-IFN PEG-IFN Parameter Abnormality 180 mcg 90 mcg Observation + RBV + RBV Group N=63 N=61 N=33 ______________________________________________________________________________________________________

Red Blood Cells - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Red Blood Cells - LOW n 63 61 33 53( 84.1%) 48( 78.7%) 0( 0.0%) Hemoglobin - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Hemoglobin - LOW n 63 61 33 52( 82.5%) 47( 77.0%) 1( 3.0%) Hematocrit - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Hematocrit - LOW n 63 61 33 43( 68.3%) 37( 60.7%) 0( 0.0%) WBC - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) WBC - LOW n 63 61 33 60( 95.2%) 57( 93.4%) 2( 6.1%) Neutrophils total - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Neutrophils total - LOW n 63 61 33 61( 96.8%) 59( 96.7%) 10( 30.3%) Eosinophils - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Basophils - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Lymphocytes - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Lymphocytes - LOW n 63 61 33 40( 63.5%) 31( 50.8%) 2( 6.1%) Monocytes - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Platelets - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Platelets - LOW n 63 61 33 50( 79.4%) 48( 78.7%) 0( 0.0%) Prothrombin time(sec) - HIGH n 22 26 14 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Activated partial thromboplastin time(sec) - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) SGOT (AST) - HIGH n 63 61 33 26( 41.3%) 13( 21.3%) 1( 3.0%) SGPT (ALT) - HIGH n 63 61 33 26( 41.3%) 12( 19.7%) 4( 12.1%) Gamma-glutamyltransferase - HIGH n 63 61 33 21( 33.3%) 19( 31.1%) 1( 3.0%) Lactic dehydrogenase - HIGH n 63 61 33 2( 3.2%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Bilirubin total - HIGH n 63 61 33 3( 4.8%) 5( 8.2%) 0( 0.0%) Bilirubin direct - HIGH n 63 61 33 8( 12.7%) 11( 18.0%) 0( 0.0%) Bilirubin indirect - HIGH n 63 61 33 9( 14.3%) 13( 21.3%) 0( 0.0%) Alkaline phosphatase - HIGH n 63 61 33 3( 4.8%) 2( 3.3%) 1( 3.0%) Protein total - HIGH n 63 61 33 6( 9.5%) 2( 3.3%) 1( 3.0%) Protein total - LOW n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Serum albumin - LOW n 63 61 33 0( 0.0%) 1( 1.6%) 1( 3.0%) BUN - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Serum creatinine - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Uric acid - HIGH n 63 61 33 1( 1.6%) 2( 3.3%) 0( 0.0%)

______________________________________________________________________________________________________

Program : $PROD/cdp10303/jv19595/slbtsumab.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/slbtsumab_sppa.out 24MAR2010 9:49 Page 1 of 2

ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page

74

Summary of Marked Abnormalities by Trial Treatment Analysis: SAFETY

______________________________________________________________________________________________________

Calcium - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Calcium - LOW n 63 61 33 8( 12.7%) 8( 13.1%) 0( 0.0%) Phosphorus - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 1( 1.6%) 0( 0.0%) Phosphorus - LOW n 63 61 33 17( 27.0%) 22( 36.1%) 4( 12.1%) Cholesterol - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Triglyceride - HIGH n 63 61 33 11( 17.5%) 5( 8.2%) 3( 9.1%) Glucose - HIGH n 63 61 33 2( 3.2%) 7( 11.5%) 3( 9.1%) Glucose - LOW n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Thyroid-Stimulating Hormone - HIGH n 63 61 33 4( 6.3%) 2( 3.3%) 1( 3.0%) Free T3 (triiodothyronine) - HIGH n 63 61 33 1( 1.6%) 0( 0.0%) 1( 3.0%) Free T3 (triiodothyronine) - LOW n 63 61 33 7( 11.1%) 1( 1.6%) 1( 3.0%) Free T4 (thyroxine) - HIGH n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Free T4 (thyroxine) - LOW n 63 61 33 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Urine blood (qualitative) - HIGH n 63 61 33 1( 1.6%) 4( 6.6%) 1( 3.0%) Urine protein (qualitative) - HIGH n 63 61 33 3( 4.8%) 2( 3.3%) 2( 6.1%) Urine glucose (qualitative) - HIGH n 63 61 33 2( 3.2%) 2( 3.3%) 4( 12.1%)

______________________________________________________________________________________________________

Program : $PROD/cdp10303/jv19595/slbtsumab.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/slbtsumab_sppa.out 24MAR2010 9:49 Page 2 of 2

［5.3.5.1-1 表 12.4.2.1-1を再掲］

ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page

75 表 2.7.4.3.1-2 臨床検査値異常変動例数（COG3007）（JV19889，SAFETY）

Summary of Marked Abnormalities Analysis: SAFETY

______________________________________________________________________

PEG-IFN Parameter Abnormality 180 mcg + RBV N=25 ______________________________________________________________________

Red Blood Cells - HIGH n 25 0( 0.0%) Red Blood Cells - LOW n 25 23( 92.0%) Hemoglobin - HIGH n 25 0( 0.0%) Hemoglobin - LOW n 25 19( 76.0%) Hematocrit - HIGH n 25 0( 0.0%) Hematocrit - LOW n 25 13( 52.0%) WBC - HIGH n 25 1( 4.0%) WBC - LOW n 25 23( 92.0%) Neutrophils total - HIGH n 25 1( 4.0%) Neutrophils total - LOW n 25 25(100.0%) Eosinophils - HIGH n 25 0( 0.0%) Basophils - HIGH n 25 0( 0.0%) Lymphocytes - HIGH n 25 0( 0.0%) Lymphocytes - LOW n 25 17( 68.0%) Monocytes - HIGH n 25 0( 0.0%) Platelets - HIGH n 25 0( 0.0%) Platelets - LOW n 25 22( 88.0%) Prothrombin time(sec) - HIGH n 10 0( 0.0%) Activated partial thromboplastin time(sec) - HIGH n 25 1( 4.0%) SGOT (AST) - HIGH n 25 11( 44.0%) SGPT (ALT) - HIGH n 25 8( 32.0%) Gamma-glutamyltransferase - HIGH n 25 14( 56.0%) Lactic dehydrogenase - HIGH n 25 1( 4.0%) Bilirubin total - HIGH n 25 2( 8.0%) Bilirubin direct - HIGH n 25 7( 28.0%) Bilirubin indirect - HIGH n 25 6( 24.0%) Alkaline phosphatase - HIGH n 25 1( 4.0%) Protein total - HIGH n 25 1( 4.0%) Protein total - LOW n 25 0( 0.0%) Serum albumin - LOW n 25 3( 12.0%) BUN - HIGH n 25 0( 0.0%) Serum creatinine - HIGH n 25 0( 0.0%) Uric acid - HIGH n 25 0( 0.0%)

______________________________________________________________________

Program : $PROD/cdp10303/jv19889/slbtsumab.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19889/reports/slbtsumab_sppa.out 14JUN2010 17:29 Page 1 of 2

ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page

76

Summary of Marked Abnormalities Analysis: SAFETY

______________________________________________________________________

PEG-IFN Parameter Abnormality 180 mcg + RBV N=25 ______________________________________________________________________

Calcium - HIGH n 25 0( 0.0%) Calcium - LOW n 25 2( 8.0%) Phosphorus - HIGH n 25 0( 0.0%) Phosphorus - LOW n 25 8( 32.0%) Cholesterol - HIGH n 25 0( 0.0%) Triglyceride - HIGH n 25 7( 28.0%) Glucose - HIGH n 25 3( 12.0%) Glucose - LOW n 25 0( 0.0%) Thyroid-Stimulating Hormone - HIGH n 25 1( 4.0%) Free T3 (triiodothyronine) - HIGH n 25 1( 4.0%) Free T3 (triiodothyronine) - LOW n 25 2( 8.0%) Free T4 (thyroxine) - HIGH n 25 0( 0.0%) Free T4 (thyroxine) - LOW n 25 1( 4.0%) Urine blood (qualitative) - HIGH n 25 2( 8.0%) Urine protein (qualitative) - HIGH n 25 1( 4.0%) Urine glucose (qualitative) - HIGH n 25 0( 0.0%)

______________________________________________________________________

Program : $PROD/cdp10303/jv19889/slbtsumab.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19889/reports/slbtsumab_sppa.out 14JUN2010 17:29 Page 2 of 2

［5.3.5.2-1 表 12.4.2.1-1を再掲］

2.7.4.3.2 個々の臨床的に重要な異常 2.7.4.3.2.1 ヘモグロビン減少

(1)

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験におけるヘモグロビン濃度の中央値の推移を図 2.7.4.3.2.1-1に示す。ヘモグロビン濃度の中央値は，PEG-IFNα-2a (180)群及び

PEG-IFNα-2a (90)群において投与開始時に

それぞれ13.9 g/dL及び13.3 g/dLであり，いずれの投与群においても投与開始2週から減少し，

6週～投与終了時までそれぞれ10.6～11.2 g/dL

及び10.75～11.3 g/dLの範囲で推移した。また，

投与終了後は12週でほぼ投与前値まで回復した。一方，観察群では観察期間中ほぼ投与前のレベル（14.4 g/dL）で推移した。

ヘモグロビン濃度の投与後最小値を表 2.7.4.3.2.1-1に示す。PEG-IFNα-2a (180)群及び

PEG-IFNα-2a (90)群において，ヘモグロビン濃度が12 g/dL

以上の患者の割合はそれぞれ11.1%及び

4.9%であり，10 g/dL

以上12 g/dL 未満に減少した患者の割合は，それぞれ25.4%及び39.3%，

8.5 g/dL

以上10 g/dL未満はそれぞれ57.1%及び50.8%，8.5 g/dL未満はそれぞれ6.3%及び4.9%であり，各カテゴリーでの患者の割合は両群間で大きな違いはなかった。一方，観察群においては，10 g/dL以上12 g/dL未満が9.1%で，90.9%は12 g/dL以上であった。

(2)

一般臨床試験（JV19889）

一般臨床試験におけるヘモグロビン濃度の中央値の推移を図 2.7.4.3.2.1-2に示す。

ヘモグロビン濃度の中央値は，投与開始時に14.0 g/dL であり，投与開始2週から減少し，16

ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page

77

週に11.4 g/dLに減少，以降48週まで10.75～11.5 g/dLの一定の範囲で推移した。また，投与終了12週後はほぼ投与前値まで回復した。

ヘモグロビン濃度の投与後最小値を表 2.7.4.3.2.1-2に示す。ヘモグロビン濃度が12 g/dL以上の患者は1例（4.0%）であり，10 g/dL 以上～12 g/dL 未満に減少した患者は13例（52.0%），

8.5 g/dL

以上10 g/dL未満は9例（36.0%），8.5 g/dL未満は2例（8.0%）であった。

(3)

ヘモグロビン減少に伴う有害事象

ヘモグロビン減少により心血管障害に関連した有害事象発現のリスクが高くなることが予想されるため，心機能障害関連有害事象について検討した。第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）及び一般臨床試験（JV19889）における心機能障害関連有害事象を表 2.7.4.3.2.1-3に示す。

心機能障害関連有害事象は

PEG-IFNα-2a (180)群に9例11件，PEG-IFNα-2a (90)群に6例12件，

観察群2例2件であった。1群2例以上発現した事象は心拍数増加（PEG-IFNα-2a (180)群5例，

PEG-IFNα-2a (90)群3例）及び動悸（PEG-IFNα-2a (180)群5例，PEG-IFNα-2a (90)群2例）であっ

た。

PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群で，各2例に複数の心機能障害関連有害事象が

認められた。PEG-IFNα-2a (180)群では，症例番号5123において洞性頻脈（発現日：15日目）及び動悸（21日目）が重複して発現，症例番号5141において，心拍数増加（23日目）及び動悸

（30日目）が重複して発現，また，PEG-IFNα-2a (90)群では症例番号5030において，右脚ブロック（15日目），三尖弁閉鎖不全症（22日目），心雑音（22日目），動悸（18日目）がほぼ同時期に発現，症例番号5137において徐脈（83日目），心電図

QT

補正間隔延長（85日目），心室性期外収縮（85日目），心電図

T

波振幅減少（86日目）がほぼ同時期に発現した。

治験薬投与群に発現した心機能障害関連有害事象のうち，PEG-IFNα-2a (90)群の動悸及び心室性期外収縮各1例が中等度であった以外は軽度であり，転帰は

PEG-IFNα-2a (90)群の心拍数

増加1例及び同一患者に認められた右脚ブロック，三尖弁閉鎖不全症，心雑音が未回復であった以外は回復/軽快が確認された。治験薬との因果関係が否定された有害事象は心拍数増加3例

（PEG-IFNα-2a (180)群2例，PEG-IFNα-2a (90)群1例）のみであった。

これらの有害事象とヘモグロビン濃度との関連を検討したところ，発現時期にヘモグロビン濃度が10.0 g/dL 以下であった有害事象は，PEG-IFNα-2a (180)群で動悸（症例番号5110，ヘモグロビン濃度9.7 g/dL），心拍数増加（症例番号5114，9.8 g/dL），動悸及び心拍数増加（症例番号5141，8.3 g/dL）の3例4件で，PEG-IFNα-2a (90)群で，右脚ブロック（15日目），三尖弁閉鎖不全症（22日目），心雑音（22日目），動悸（18日目）の1例4件（症例番号5030）であった。

症例番号5030のヘモグロビン濃度は，投与開始時12.1 g/dL，8日目12.6 g/dL，15日目9.5 g/dL，

22日目8.1 g/dL

で，リバビリン800 mgで投与を開始し，15日目に400 mgに減量，22日目には

投与中止となった患者であった。ヘモグロビン濃度は，50日目（中止後29日目）11.8 g/dL，71 日目（中止後50日目）12.3 g/dL と治験薬投与中止後に投与開始時のレベルに回復した。動悸

（18日目）右脚ブロック（15日目），三尖弁閉鎖不全症（22日目），心雑音（22日目）はすべてヘモグロビン濃度が減少した直後に発現した。これらの症状はすべて軽度で，特に治療が必要とは判断されなかった。

一般臨床試験では，心機能障害関連有害事象として軽度の動悸が4例及び心拍数増加が1例に認められたのみであった。これらのうち，発現時期にヘモグロビン濃度が10.0 g/dL 以下であった有害事象は，動悸1例（症例番号7011）で9.5 g/dL であったが，本事象は無治療で1日以内に回復した。

ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page

78 図 2.7.4.3.2.1-1 ヘモグロビン濃度の推移（中央値）（JV19595，SAFETY）

［5.3.5.1-1 図 12.4.2.3-1を再掲］

図 2.7.4.3.2.1-2 ヘモグロビン濃度の推移（中央値）（JV19889，SAFETY）

［5.3.5.2-1 図 12.4.2.3-1を再掲］

Trial Treatment PEG-IFN 180 mcg + RBV (N = 63) PEG-IFN 90 mcg + RBV (N = 61) Observation Group (N = 33)

Hemoglobin (g/dL)

Median

10 11 12 13 14 15 16

VISIT

0W 2

W 4

W 6

W 8

W 1

0W 12 W

14 W

16 W

18 W

20 W

22 W

24 W

26 W

28 W

30 W

32 W

34 W

36 W

38 W

40 W

42 W

44 W

46 W

48 W

+0 W +4 W +8 W +1 2W +1 6W +2 0W +2 4W +T ER M

Median Plot of Laboratory Data Analysis: SAFETY

Date : 24MAR2010 9:46 Page 2 of 40

Program : $PROD/cdp10303/jv19595/slbgmednplot.sas / Output : slbgmednplot.sas7bcat +TERM:+24W/TERMINATION

Trial Treatment PEG-IFN 180 mcg + RBV (N = 25)

Hemoglobin (g/dL)

Median

10 11 12 13 14 15 16

VISIT

0W 2

W 4

W 6

W 8

W 1

0W 12 W

14 W

16 W

18 W

20 W

22 W

24 W

26 W

28 W

30 W

32 W

34 W

36 W

38 W

40 W

42 W

44 W

46 W

48 W

+0 W

+4 W

+8 W

+1 2W

+1 6W

+2 0W

+2 4W

+T ER M

Median Plot of Laboratory Data Analysis: SAFETY

Date : 14JUN2010 17:16 Page 2 of 40

Program : $PROD/cdp10303/jv19889/slbgmednplot.sas / Output : slbgmednplot.sas7bcat +TERM:+24W/TERMINATION

ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page

79 表 2.7.4.3.2.1-1 ヘモグロビン濃度投与後最小値（JV19595，SAFETY）

Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (Hemoglobin) Analysis: SAFETY

__________________________________________________________________________________________________________

(g/dL) 12- 10-<12 8.5-<10 <8.5 __________________________________________________________________________________________________________

PEG-IFN 180 mcg + RBV 7( 11.1%) 16( 25.4%) 36( 57.1%) 4( 6.3%) N=63 PEG-IFN 90 mcg + RBV 3( 4.9%) 24( 39.3%) 31( 50.8%) 3( 4.9%) N=61 Observation Group 30( 90.9%) 3( 9.1%) - - N=33 __________________________________________________________________________________________________________

Program : $PROD/cdp10303/jv19595/slbtminhgb.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/slbtminhgb_sppa.out 24MAR2010 9:50 Page 1 of 1

［5.3.5.1-1 表 12.4.2.3-1を再掲］

表 2.7.4.3.2.1-2 ヘモグロビン濃度投与後最小値（JV19889，SAFETY）

Summary of the Lowest Value (Hemoglobin) Analysis: SAFETY

__________________________________________________________________________________________________________

(g/dL) 12- 10-<12 8.5-<10 <8.5 __________________________________________________________________________________________________________

PEG-IFN 180 mcg + RBV 1( 4.0%) 13( 52.0%) 9( 36.0%) 2( 8.0%) N=25 __________________________________________________________________________________________________________

Program : $PROD/cdp10303/jv19889/slbtminhgb.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19889/reports/slbtminhgb_sppa.out 14JUN2010 17:30 Page 1 of 1

［5.3.5.2-1 表 12.4.2.3-1を再掲］

表 2.7.4.3.2.1-3 心機能障害関連有害事象（JV19595，SAFETY）

___________________________________________________________________________________

Body System/ PEG-IFN PEG-IFN Observation Adverse Event 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV

N = 63 N = 61 N = 33 No. (%) No. (%) No. (%) ___________________________________________________________________________________

心拍数増加 5 ( 7.9) 3 ( 4.9) - 動悸 5 ( 7.9) 2 ( 3.3) - 洞性頻脈 1 ( 1.6) - - 徐脈 - 1 ( 1.6) - 心電図ＱＴ補正間隔延長 - 1 ( 1.6) - 心室性期外収縮 - 1 ( 1.6) - 心電図Ｔ波振幅減少 - 1 ( 1.6) - 右脚ブロック - 1 ( 1.6) - 三尖弁閉鎖不全症 - 1 ( 1.6) - 心雑音 - 1 ( 1.6) - 心拍数減少 - - 1 ( 3.0) 上室性期外収縮 - - 1 ( 3.0) ___________________________________________________________________________________

［表 2.7.4.9-1を改変］

2.7.4.3.2.2 好中球数減少

(1)

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）

好中球数の中央値の推移を図 2.7.4.3.2.2-1に示す。好中球数の中央値は，PEG-IFNα-2a (180) 群及び

PEG-IFNα-2a (90)群で，投与開始時にそれぞれ2,040 /mm

³及び1,932 /mm³であり，いずれの投与群においても投与開始1週から減少し，4週以降投与終了時までそれぞれ950～1,200

/mm

³及び1,121～1,317.6 /mm³で推移した。また，投与終了4週後にはほぼ投与前値まで回復した。一方，観察群では観察期間中ほぼ投与前のレベル（2,266.1 /mm³）で推移した。

好中球数の投与後最小値を表 2.7.4.3.2.2-1に示す。PEG-IFNα-2a (180)群及び

PEG-IFNα-2a

(90)群において，好中球数が1,500 /mm

³以上の患者の割合はそれぞれ3.2%及び3.3%であり，両

ペガシス／コペガス 2.7.4 臨床的安全性 Page

80

群で同程度であった。また好中球数が1,000 /mm³以上1,500 /mm³未満に減少した患者の割合はそれぞれ11.1%及び27.9%，750 /mm³以上1,000 /mm³未満はそれぞれ33.3%及び29.5%，500 /mm³ 以上750 /mm³未満はそれぞれ34.9%及び32.8%，250 /mm³以上500 /mm³未満はそれぞれ17.5%及び6.6%，250 /mm³未満に低下した患者はいずれの投与群でも認められなかった。好中球数の投与後最低値は

PEG-IFNα-2a (180)群で PEG-IFNα-2a (90)群に比し，1,000 /mm

³以上1,500 /mm³未満で低く，250 /mm³以上500 /mm³未満で高かった。一方，観察群においては，1,000 /mm³以上

1,500 /mm

³未満が33.3%，500 /mm³以上750 /mm³未満が3.0%で，63.6%は1,500 /mm³以上であった。

(2)

一般臨床試験（JV19889）

好中球数の中央値の推移を図 2.7.4.3.2.2-2に示す。好中球数の中央値は，投与開始時に

2021.3 /mm

³であり，いずれの投与群においても投与開始1週から減少し，以降投与終了時まで

970.305～1285.365 /mm

³で推移した。また，投与終了4週後にはほぼ投与前値まで回復した。

好中球数の投与後最小値を表 2.7.4.3.2.2-2に示す。好中球数が1,500 /mm³以上の患者認められず， 1,000 /mm³以上1,500 /mm³未満に減少した患者の割合は4例（16.0%），750 /mm³以上

1,000 /mm

³未満は7例（28.0%），500 /mm³以上750 /mm³未満は9例（36.0%），250 /mm³以上

500 /mm

³未満は5例（20.0%）で，250 /mm³未満に低下した患者は認められなかった。

(3)

好中球数減少に伴う有害事象

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）において

SOC

の「感染症および寄生虫症」に分類された有害事象を表 2.7.4.3.2.2-3に示す。

「感染症および寄生虫症」の発現率は，PEG-IFNα-2a (180)群及び

PEG-IFNα-2a (90)群におい

てそれぞれ65.1%及び50.8%と

PEG-IFNα-2a (180)群で高かった。一方，観察群では42.4%であっ

たが，観察期間が投与群の2/3であることを考慮すると，投与群の「感染症および寄生虫症」

の発現率は観察群と大きく違わないと考えられた。また，観察群に対し，投与群で10%以上発現率が高い事象は認められなかった。重症度が高度の事象は

PEG-IFNα-2a (180)群に認められ

た腰筋膿瘍1例のみであった。中等度の発現は，PEG-IFNα-2a (180)群5例5件（鼻咽頭炎3例，蜂巣炎1例，口腔カンジダ症1例），PEG-IFNα-2a (90)群2例2件（急性気管支炎2例）及び観察群4 例4件（鼻咽頭炎2例，単純ヘルペス1例，肺炎1例）であり，投与群と観察群で大きく異ならなかった。

重症度が高度の腰筋膿瘍（症例番号5114）において，白血球数及び好中球数は，発現5日前はそれぞれ7400 /mm³及び5550 /mm³と基準値範囲内であったが，発現翌日の測定値はそれぞれ

2600 /mm

³及び1599 /mm³と減少していた。起因菌は

MSSA

でありセファゾリンナトリウム（セ

ファメジン）投与により回復した。「MSSA 感染によるもので，PEG-IFNα-2a により易感染性状態になっていたことと関連があると考え，因果関係は否定できない」と判断された。また，

リバビリンに関しては，「本事象発現後に治験薬投与を中止し再投与を行っておらず，因果関係を否定する根拠がないため，因果性は否定できない」と担当医師により判断された。

一般臨床試験（JV19889）にいて

SOC

の「感染症および寄生虫症」に分類された有害事象を表 2.7.4.3.2.2-4に示す。「感染症および寄生虫症」の発現率は，52.0%であった。鼻咽頭炎が

44.0%と発現率は最も高かった。重症度は高度のものはなく，中等度は鼻咽頭炎及び咽頭炎が

各1例であった。

ドキュメント内 2.7.4 臨床的安全性 (ページ 72-97)

2.7.4 臨床的安全性

2.7.4.3 臨床検査値の評価

COG3007」に準じた基準による判定に基づき臨床検査値異常を集計した。

2.7.4.3.1 臨床検査値異常変動

(1)

21.3%

3.0%） ， ALT

41.3%

19.7%

27.0%， 36.1%

12.1%），γ-GTP

Ca

FT3減少

FT3減少以外は，発現率が観察群

PEG-IFNα-2a (180)群又は PEG-IFNα-2a (90)群で10%以上高かった。また，PEG-IFNα-2a

(90)群に比し PEG-IFNα-2a (180)群で10%以上高かった臨床検査値異常は，リンパ球数減少

ALT

PEG-IFNα-2a (90)群で10%以上高かった臨床検査値異常は認め

(2)

76.0%

68.0%

γ-GTP

56.0%

73

表 2.7.4.3.1-1 臨床検査値異常変動例数（COG3007）（JV19595，SAFETY）

74

75

表 2.7.4.3.1-2 臨床検査値異常変動例数（COG3007）（JV19889，SAFETY）

76

2.7.4.3.2 個々の臨床的に重要な異常 2.7.4.3.2.1 ヘモグロビン減少

(1)

PEG-IFNα-2a (90)群において投与開始時に

6週～投与終了時までそれぞれ10.6～11.2 g/dL

PEG-IFNα-2a (90)群において，ヘモグロビン濃度が12 g/dL

4.9%であり，10 g/dL

8.5 g/dL

(2)

77

8.5 g/dL

(3)

PEG-IFNα-2a (180)群に9例11件，PEG-IFNα-2a (90)群に6例12件，

PEG-IFNα-2a (90)群3例）及び動悸（PEG-IFNα-2a (180)群5例，PEG-IFNα-2a (90)群2例）であっ

PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群で，各2例に複数の心機能障害関連有害事象が

QT

T

PEG-IFNα-2a (90)群の心拍数

22日目8.1 g/dL

78

図 2.7.4.3.2.1-1 ヘモグロビン濃度の推移（中央値）（JV19595，SAFETY）

図 2.7.4.3.2.1-2 ヘモグロビン濃度の推移（中央値）（JV19889，SAFETY）

79

表 2.7.4.3.2.1-1 ヘモグロビン濃度投与後最小値（JV19595，SAFETY）

表 2.7.4.3.2.1-2 ヘモグロビン濃度投与後最小値（JV19889，SAFETY）

表 2.7.4.3.2.1-3 心機能障害関連有害事象（JV19595，SAFETY）

2.7.4.3.2.2 好中球数減少

(1)

PEG-IFNα-2a (90)群で，投与開始時にそれぞれ2,040 /mm

/mm

PEG-IFNα-2a

(90)群において，好中球数が1,500 /mm

80

PEG-IFNα-2a (180)群で PEG-IFNα-2a (90)群に比し，1,000 /mm

1,500 /mm

(2)

2021.3 /mm

970.305～1285.365 /mm

1,000 /mm

500 /mm

(3)

SOC

PEG-IFNα-2a (90)群におい

PEG-IFNα-2a (180)群で高かった。一方，観察群では42.4%であっ

PEG-IFNα-2a (180)群に認められ

2600 /mm

MSSA

SOC

44.0%と発現率は最も高かった。重症度は高度のものはなく，中等度は鼻咽頭炎及び咽頭炎が

3.0%）， ALT