第 2 章 自由エネルギー変化の線形表現解析: Linear Expression by Representative
3.3 結果および考察
3.3.1 Set I 化合物の解析
3.3.1.4 阻害剤の各部分構造の全自由エネルギー変化に対する寄与
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も, EcorrとΣΣIFIEcorrとの間に良好な線形関係 (r = 0.999, slope = 1.14, 式 (3.18))が存在す ることから, 各フラグメントの寄与についての定量的な議論が可能となる.
Ecorr= 1.06 ΣIFIEcorr+19.3 (3.17)
n = 8, r = 0.999, s = 0.265, F = 4905
Ecorr= 1.14 ΣΣIFIEcorr+22.3 (3.18)
n = 8, r = 0.999, s = 0.403, F = 2117
図3.18は, ΔGobsとEcorr (≈ ΣIFIEcorr ≈ ΣΣIFIEcorr)との間の相関 (決定係数)およびEcorrの変 動に対する寄与 (割合)を各フラグメントについて示しているが, 相関および変動がともに最 大であるのはfragment Aであることを確認できる. 分散相互作用エネルギーは近距離力に 基づくため, fragment Aとその近傍のpocket Aのアミノ酸残基との間の分散相互作用などの 局所的な相互作用が, 一連のSet I化合物とN1-NAとの複合体形成に伴う全自由エネルギ ー変化の変動に対して最も支配的な役割を果たしていることが示唆される.
図3.18 阻害剤とN1-NAの相互作用における各部分構造の寄与
Xは阻害剤を3つのフラグメントに分割した場合の部分構造A, BおよびCに対応する.
Fragment X
A B C
Correlation(r2 ) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Contribution to the total variance of Ecorr(%)
Correlation (r2) Contribution to the total variance of Ecorr(%)
Comp るアミノ Arg292 3.19 (b IFIEcorrf
の 90%
に伴うΔ の間の分 Aが担う 結合 (塩 結合に重 motif は 水的環境 つのアミ は生じて のアミノ N-置換 典的疎水
以上 動は, 両 散相互作
図 (a) Com Fragmen
(a)
pound 4 (os 酸残基 (po )と相互作用
b)にそれぞ
fragment Aの和
%以上を占め ΔGobsの変動
分散相互作 う相互作用 塩橋)により 重要である は真核性プ 境の形成と ミノ酸残基間 ているが, こ ノ酸残基の極
glycine est 水性相互作 より, 一連の 両分子間に
作用などの
図3.19 阻 mpound 4 (o
nt Aとの間の
seltamivir)の ocket A: Il 用している様
れ示す. F 和は, fragm
めており, こ 動の大半を担 作用エネルギ のなかで最 形成される るとする報告 プロテインキナ
とタンパク質 間の緻密な これらアミノ酸 極性基との間 terなどの加 作用”に対応 のSet I化合 において特に の局所的な相
阻害活性値の oseltamivir)の のIFIEcorrfragm
のfragment le222, Arg2 様子および両
Fragment A ent Aが果 この局所的な
担うと考えら ギーの安定 最大である.
疎水的環境 告 [220, 22
ナーゼにお の安定に寄 相互作用ネ 酸残基のほ 間における分 加水分解反応
応するとも考 合物とN1-N にfragment 相互作用に
の変動を支配 の fragment
ment Aとその化
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A (R1= OC 224, Ser24 両分子間の A を取り囲
たす全分散 な相互作用 られる. 特に 定化の程度お
このことは, 境とcompou
1]を裏付け おいても保存
寄与している ネットワークに ほとんどは極
分散相互作 応に対する 考えられる.
NAの複合体
Aとその近 により支配され
配する相互
t A とその近
化合物間の変 (b)
CH(CH2CH 46, Glu276, のIFIEcorrfrag むこれら 7 散相互作用エ 用に基づくエ に, compoun
およびその , Arg224と und 4のfra けるものであ 存されており る [222]. こ により, 図3 極性のアミノ酸
作用は, Han
QSAR解析
体形成に伴 近傍のpocke れていると結
互作用様式 近傍のアミノ 変動.
H3)2)部位が Glu277, A
gment Aを, 図
7 つのアミ
エネルギー エネルギー変
d 4のfragm 化合物間の Glu276との agment Aと
る. また, こ , 上記と同 の Arg224 .19で示す局 酸残基であ nsch ら [22 析において
う全自由エ et Aのアミノ 結論づけられ
(N1-NA−c ノ酸残基との
がその近傍に Asn294, po 図3.19 (a)お ミノ酸残基と ー (ΣIFIEcorr
変化が複合 ment AとA の変動は, f の間の強固な
の間の相互 このような A 同様にその塩 4−Glu276 を 局所的な相 ある. このよう 23]が papai
見出してい
エネルギー変 ノ酸残基との
れる.
compound 4 の間の相互作
に位置す ocket B: および図 との間の
rfragment A) 合体形成 Arg224と fragment
なイオン 互作用が Arg−Glu 塩橋が疎
を含む 7 相互作用 うな極性 n による いる“非古
変化の変 の間の分
4)
作用, (b)
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